Commissione del Farmaco dell Area Vasta Emilia Nord

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1 Alla c.a. Componenti della Commissione del farmaco dell Area Vasta Emilia Nord Loro Sedi Modena, 18 marzo 2013 OGGETTO: Verbale riunione 26/02/2013 della Commissione del Farmaco dell Area Vasta Emilia Nord Presenti: Claudio Andreoli, Maria Barbagallo, Lina Bianconi, Giovanni Bologna, Carlo Cagnoni, Fabio Caliumi, Marilena Castellana, Giovanni Maria Centenaro, Silvia Chiesa, Carlo Coscelli, Anna Maria Gazzola, Mauro Miselli, Carlo Missorini, Enrico Montanari, Alessandro Navazio, Italo Portioli, Daniela Riccò, Daria Sacchini, Nilla Viani. Assenti: Diego Ardissino, Angelo Benedetti, Corrado Busani, Luigi Cavanna, Giorgio Cioni, Federica Gradellini, Giuseppe Grandi, Giuseppe Longo, Sergio Maccari, Nicola Magrini, Anna Maria Marata, Giovanni Pedretti, Giovanni Pinelli, Saverio Santachiara. Sono presenti Antonia Del Bue, Silvia Borghesi, Lisa Daya, Roberta Giroldini, Maria Cristina Pastorelli e Anna Zuccheri, in qualità di componenti della Segreteria Scientifica della CF AVEN. La riunione si è tenuta il 26 febbraio 2013 alle ore presso la Sala della Biblioteca della Direzione Sanitaria dell Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma con il seguente ordine del giorno: I. Approvazione del verbale della riunione del 29 gennaio 2013 II. Presentazione dei risultati del questionario di valutazione sulle attività della CF AVEN: il parere dei Componenti della Commissione del Farmaco AVEN sul lavoro portato avanti nel triennio III. Apixaban (e gli altri NAO) nella profilassi del TEV nella artroprotesi di anca o ginocchio in elezione: un esempio di sviluppo della valutazione di un farmaco secondo la nuova organizzazione delle attività delle CF AV e della CRF IV. Gemcitabina: problematiche emerse in corso di valutazione delle formulazioni disponibili ai fini della gara farmaci V. Principi attivi in valutazione: - Capsaicina cerotti [trattamento del dolore neuropatico periferico negli adulti non diabetici da solo o in associazione ad altri medicinali per il trattamento del dolore] - Lacosamide [terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi ad esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria in pazienti adulti e adolescenti (16-18 anni) con epilessia] - Plerixafor [in combinazione con G-CSF, per incrementare la mobilizzazione delle cellule staminali ematopoietiche al sangue periferico per la raccolta e il conseguente trapianto autologo in pazienti con linfoma e mieloma multiplo con una scarsa mobilizzazione cellulare] VI. Presentazione dei documenti della CRF: in primo piano e schede sui farmaci VII. Varie ed eventuali I. Approvazione del verbale della riunione del 29 gennaio 2013 Il verbale della riunione della CF AVEN del 29 gennaio 2013 viene approvato all unanimità dai presenti. La CF AVEN propone, inoltre, per la prossima riunione di convocare rappresentanti dei medici oculisti che lavorano presso le Aziende Sanitarie AVEN ai fini di approfondire le criticità legate all uso dei corticosteroidi per somministrazione intravitreale. 1

2 II. Presentazione dei risultati del questionario di valutazione sulle attività della CF AVEN: il parere dei Componenti della Commissione del Farmaco AVEN sul lavoro portato avanti nel triennio La Segreteria Scientifica presenta i risultati relativi ai questionari di valutazione sulle attività della CF AVEN pervenuti (il modello di questionario era stato presentato alla Commissione nella riunione del 27 novembre us ed inviato ai componenti subito dopo; vedi verbale). Il questionario, predisposto dalla Segreteria Scientifica su mandato del Presidente, aveva l obiettivo di raccogliere il parere dei Componenti della CF AVEN su alcuni elementi chiave del suo funzionamento per organizzare al meglio le attività future. I quesiti proposti hanno riguardato in particolare: - l organizzazione delle riunioni (frequenza, sede, ordine del giorno, discussione degli argomenti, durata) - l interazione con la Segreteria Scientifica (predisposizione del materiale, collaborazione tra clinici e farmacisti ai fini della preparazione degli argomenti oggetto delle riunioni) - l attività complessiva svolta (percezione del ruolo della Commissione e delle decisioni assunte anche i rapporto agli altri organismi decisionali presenti in AVEN, disponibilità ad un rinnovo del mandato) Ha risposto circa la metà dei componenti della Commissione ed un componente della Segreteria Scientifica. Dall analisi dei questionari compilati pervenuti è emersa una posizione molto netta su alcuni quesiti importanti. In sostanza da parte di chi ha risposto si è proposto un maggior sforzo di sintesi per quanto riguarda la presentazione degli argomenti all ordine del giorno(il/i punti cruciali che dovranno essere discussi devono essere evidenziati, lasciando spazio ai particolari solo nella discussione) e di considerare maggiormente rispetto a quanto fatto finora le potenziali criticità delle decisioni assunte relativamente all inserimento di un farmaco in Prontuario. Si è inoltre sottolineata l importanza di definire in modo più chiaro l ambito di attività della CF AVEN rispetto alla CRF. Infine, è giunto il richiamo ad un maggior rispetto dei tempi di inizio e termine delle riunioni in modo da evitare il protrarsi fino a tardo pomeriggio. Poiché, tuttavia, metà dei componenti della Commissione non ha inviato la propria risposta, si è proposto di re-inviare il questionario a tutti, sollecitando un ritorno da parte di chi non lo avesse ancora compilato in modo da avere un quadro più completo delle opinioni dei componenti. Nella riunione di marzo si farà nuovamente il punto in base alle ulteriori risposte pervenute. I componenti della CF AVEN hanno convenuto che occorre individuare strategie atte a garantire una maggiore diffusione delle decisioni assunte e delle ragioni che le hanno determinate presso i clinici che operano nelle Aziende Sanitarie AVEN. Sarebbe a questo proposito utile prevedere che il materiale prodotto dalla Commissione e dalla sua Segreteria Scientifica (es. verbali, presentazioni prodotte ai fini della valutazione degli argomenti all ordine del giorno) venga sfruttato per realizzare eventi formativi ad hoc. 2

3 III. Apixaban (e gli altri NAO) nella profilassi del TEV nella artroprotesi di anca o ginocchio in elezione: un esempio di sviluppo della valutazione di un farmaco secondo la nuova organizzazione delle attività delle CF AV e della CRF - Dabigatran Pradaxa 10 o 30 capsule da 75 mg o 110 mg, Classe A, RNRL (ematologo, ortopedico), PHT, B01AE07 - Rivaroxaban Xarelto 5, 10 o 30 compresse da 10 mg, Classe A, RNRL (ematologo, ortopedico, anestesista, internista), PHT, B01AF01 - Apixaban Eliquis 10, 20 o 60 compresse da 2,5 mg Classe A, RNRL (ematologo, ortopedico, anestesista, internista), PHT, B01AF02 FORMULATA UNA PROPOSTA RELATIVA ALL INSERIMENTO IN PTR DA PORTARE ALL ATTENZIONE DELLA CRF Si tratta del primo argomento affrontato dalla CF AVEN secondo la metodologia di lavoro che prevede un maggior coinvolgimento delle CF AV nelle decisioni che riguardano l inserimento di nuovi farmaci in PTR. Compito della CF AVEN, così come delle altre 2 CF AV della RER, è quella di formulare un parere che verrà poi portato all attenzione della CRF nella prima seduta utile in modo da assumere una decisione condivisa relativamente alla classe dei NAO per quanto riguarda l indicazione nella profilassi del TEV in seguito a chirurgia ortopedica sostitutiva di anca o ginocchio eseguita in elezione. Note della Segreteria Scientifica: Obiettivo della presente valutazione è quella di prendere in esame i tre nuovi anticoagulanti orali per l indicazione nella profilassi del tromboembolismo venoso (TEV) in artroprotesi di anca e ginocchio eseguita in elezione. Per tale indicazione attualmente sia dabigatran che rivaroxaban sono inseriti in PTR. Le rispettive schede di valutazione (Documento PTR n e 90 2 ) sottolineano che i 2 farmaci non sostituiscono le eparine a basso peso molecolare (EBPM) nella profilassi degli eventi trombotici (ET) in chirurgia ortopedica e che le EBPM rappresentano il trattamento di scelta per la prevenzione degli ET nei pazienti in terapia anticoagulante orale (con fibrillazione atriale, protesi valvolari meccaniche) candidati ad interventi di chirurgia ortopedica. 1,2 Le CF AV hanno, invece, deciso di sospendere il parere relativo all inserimento nel proprio PT AV. Va, tuttavia, sottolineato che per quanto riguarda: - AVEC: al momento della valutazione dei 2 farmaci non si era ancora costituita come associazione. Sia dabigatran che rivaroxaban erano presenti nel PTP di Ferrara dove perciò vengono ancora distribuiti, pur non essendo stati formalmente inclusi nel PT AVEC - AVR: al momento della valutazione dei 2 farmaci non si era ancora costituita come associazione. Rivaroxaban era stato inserito nel PTP di Ravenna dove è ancora utilizzato, pur non essendo stato incluso nel PT AVR Per quanto riguarda apixaban, commercializzato più recentemente rispetto agli altri 2 NAO, esso non è ancora stato preso in esame dalla CRF. 3

4 Le tabelle che seguono riassumono le principali caratteristiche dei 3 NAO: Dabigatran etexilato 3 Rivaroxaban 3 Apixaban 5 Nome comm. Pradaxa Xarelto Eliquis Indicazioni registrate oggetto di valutazione (non letterale) Prevenzione 1 di episodi TEV in pz adulti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale di anca o ginocchio. Tempo di inizio della terapia (dal termine dell intervento) entro 1 4 h se è stata ottenuta l emostasi. entro 6-10 h a condizione che sia stata ottenuta l emostasi. entro h a condizione che sia stata ottenuta l emostasi. Classe SSN A /PHT RNRL (ematologo, ortopedico) A/ PHT RNRL (ematologo, ortopedico, anestesista, internista) A/PHT RNRL (ematologo, ortopedico, anestesista, internista) Dabigatran etexilato Rivaroxaban Apixaban PTR In PTR per l indicazione registrata Conclusioni della scheda regionale (docptr n. 89 e 90) dabigatran e rivaroxaban non sostituiscono le EBPM nella profilassi degli eventi trombotici (ET) in chirurgia ortopedica; le EBPM rappresentano il trattamento di scelta per la prevenzione degli ET nei pz in terapia anticoagulante orale (con fibrillazione atriale, protesi valvolari meccaniche) candidati ad interventi di chirurgia ortopedica. In valutazione Posologia Costo/ciclo di tratt.* Alternative terap. in PTR 110mg il 1 gg; poi 220mg QD - AP anca (28-35 gg.): 115,74-145,20 - AP ginocchio (10 gg.): 39,98 10mg QD - AP anca (35 gg.): 154,95 - AP ginocchio (14 gg.): 61,98 EBPM: Dalteparina, Enoxaparina, Nadroparina, Parnaparina, Reviparina Altri antitrombotici: Fondaparinux 2,5mg BID - AP anca (32-38 gg.): 105,70-125,51 - AP ginocchio (10-14 gg): 33,03-46,24 * Calcolato sul prezzo ex-factory, non sono noti gli accordi negoziali che potrebbero determinare un allineamento dei prezzi Analisi delle evidenze disponibili: L efficacia dei 3 NAO nella profilassi del TEV in artroprotesi elettiva d anca o ginocchio è stata valutata nell ambito di studi di non inferiorità verso enoxaparina. Non sono disponibili studi di confronto diretto tra i 3 farmaci orali. Principali studi Dabigatran e rivaroxaban La seguente tabella riassume i principali studi che hanno valutato l efficacia di dabigatran e rivaroxaban nella indicazione oggetto della presente valutazione: Dabigatran Registrativi: Artroprotesi ginocchio: 1. RE-MODEL (2.076 pz) 6 Artroprotesi anca: 2. RE-NOVATE (3.494 pz) 7 Di supporto Artroprotesi ginocchio: 3. RE-MOBILIZE (2.615 pz) 8 Rivaroxaban Registrativi: Artroprotesi ginocchio: 1. RECORD 3 (2.531 pz) 10 Artroprotesi anca: 2. RECORD 1 (4.541 pz) 11 Di supporto Artroprotesi anca: 3. RECORD 2 (2.509 pz) 12 4

5 Non registrativi: Artroprotesi anca RE-NOVATE II 9 (2.055 pz) NON incluso nel dossier registrativo perché in corso al momento della registrazione (PUBBLICATO NEL 2011) Non registrativi: Di supporto Artroprotesi ginocchio RECORD 4 13 (3.148 pz) NON incluso nel dossier registrativo perché in corso al momento della registrazione (PUBBLICATO NEL 2009) Si tratta in tutti i casi di RCT di non inferiorità verso enoxaparina. Gli esiti valutati erano pressoché sovrapponbili per tutti gli studi e sono riassunti nella tabella seguente: Esito primario Esiti secondari Dabigatra n RE-MODEL 6 RE-MOBILIZE 8 RE-NOVATE 7 e RE-NOVATE II 9 TEV complessivi [sintomatici / segni di TVP alla venografia e/o PE] + mortalità per tutte le cause. - TEV maggiori (TVP prossimale e PE) + mortalità VTE-correlata - TVP prossimale - Frequenza VTE complessivi e mortalità per tutte le cause durante il follow-up - Singoli componenti dell esito primario Rivaroxa ban RECORD 1 10 RECORD 2 11 RECORD 3 12 TEV complessivi [TVP distale e prossimale, PE] + mortalità per tutte le cause. - TEV maggiori (TVP prossimale e PE non fatale) + mortalità TEV-correlata - TVP (prossimali, distali e qualunque sede) - frequenza VTE sintomatici RECORD 4 13 TEV=Trombo Embolismo Venoso PE = Embolia Polmonare TVP = Trombosi Venosa Profonda Per quanto riguarda i pazienti arruolati negli studi, avevano un età compresa tra 61 e 68 anni. In oltre la metà degli interventi il tipo di anestesia praticato era di tipo locoregionale o comunque comprendeva tale tipo di tecnica anestesiologica. Gli RCT che hanno valutato l efficacia dei 2 farmaci sono stati presi in esame dalla CF AVEN in occasione della prima valutazione di dabigatran e rivaroxaban, fatta eccezione per lo studio RENOVATE II, che non era ancora stato pubblicato. Si rimanda, pertanto, al verbale per la loro descrizione (vedi verbale riunione del..). Di seguito vengono, invece, sintetizzate le principali evidenze pubblicate successivamente. Studio RENOVATE II. 9 Ha arruolato e randomizzato pazienti sottoposti ad artropritesi di anca in elezione. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere 220 mg di dabigatran o 40 mg di enoxaparina s.c. al giorno per una durata mediana di 32 giorni. Lo studio, considerato anche il periodo di follow up è durato una mediana di 92 giorni. L obiettivo era quello di dimostrare la non inferiorità di dabigatran verso enoxaparina. Il margine di non inferiorità era di 7,7%; in caso fosse stata dimostrata la non inferiorità, lo studio si prefiggeva inoltre di verificare la superiorità del NAO vs enoxaparina. L esito primario di efficacia era rappresentato, analogamente agli altri studi, dall esito composito di VTE complessivi + mortalità per tutte le cause durante il trattamento. L esito composito costituito da VTE maggiori + mortalità VTEcorrelata durante il trattamento rappresentava il principale esito secondario di efficacia. Ai fini della valutazione dell esito primario sono stati presi in considerazione i risultati relativi al 76% circa dei pazienti arruolati e randomizzati, ovvero di quei pazienti che erano stati effettivamente sottoposti ad intervento ed in cui era stato possibile eseguire la venografia con risultato leggibile. Dabigatran è risultato non inferiore ad enoxaparina: la frequenza dell esito primario è stata pari a 7,7% vs 8,8%, rispettivamente, RA: -1,1% (95% CI da -3,8% a +1,6%). 5

6 Per quanto riguarda il principale esito secondario di efficacia, si è verificato in una percentuale significativamente inferiore di pazienti con dabigatran vs enoxaparina: 2,2% vs 4,2% dei pazienti, rispettivamente; RA: -1,9% (95% CI da -3,6% a -0,2%). La frequenza di sanguinamenti maggiori durante il trattamento non è risultata significativamente diversa tra i 2 bracci (1,4% e 0,9% dei pazienti, rispettivamente con il NAO e con enoxaparina). Apixaban La tabella seguente riassume le principali caratteristiche dei 3 studi principali che hanno valutato apixaban per l indicazione oggetto della presente valutazione e che sono ricompresi nel dossier registrativo: P ARTROPROTESI ELETTIVA GINOCCHIO ADVANCE 1 (RCT di supporto) 14 RCT non inferiorità n=3.195 ADVANCE 2 15 RCT non inferiorità n=3.057 Margine non inferiorità per RR: 1,25 (se raggiunta, valutata superiorità) ARTROPROTESI ELETTIVA ANCA ADVANCE 3 16 RCT non inferiorità n=5.407 Età media: 65 aa. Età media: 67 aa. (19% >75 aa.) Età media: 60 aa. (12% > 75 aa.) I C n=1.599 (analisi di efficacia: 69%) Apixaban 2,5 mg x 2 die 1 dose: h dopo l intervento n=1596 (analisi di efficacia: 66,5%) Enoxaparina 30 mg x 2 die, 1 dose: 12 h dopo l intervento n=1.528 (analisi di efficacia: 59%) Apixaban 2,5 mg x 2 die 1 dose: h dopo l intervento n=1529 (analisi di efficacia: 60%) Enoxaparina 40 mg x 1 die 1 dose: 12 h prima dell intervento n=2.708 (analisi di efficacia: 68,3%) Apixaban 2,5 mg x 2 die 1 dose: h dopo l intervento n=2699 (analisi di efficacia: 67,8%) Enoxaparina 40 mg x 1 die 1 dose: 12 h prima dell intervento O Primario di efficacia: % TVP sint. e asint. + EP non fatale + mortalità per tutte le cause durante il tratt. Primari di sicurezza: % sanguinamenti totali e maggiori + non maggiori clinic. rilevanti, fino a 2 gg. dopo la fine tratt. Secondari di efficacia rilevanti: TVP prossimale sint. e asint. + EP non fatale + morte correlata a TEV durante il tratt.; morte per qualsiasi causa, TEV sint. o TEV correlata a morte. Anche nel follow-up: EP, EP fatale, TVP sint., morte Secondari di sicurezza rilevanti: sanguinamenti maggiori fino a 2 gg. dopo la fine tratt. T Trattamento: gg. Follow-up: 60 gg. dall ultima dose Trattamento: gg. Follow-up: 60 gg. dall ultima dose Trattamento: 35 gg. (intervallo 32-38) Follow-up: 60 gg. dall ultima dose Apixaban è risultato superiore ad enoxaparina in termini di percentuale di pazienti in cui è occorso l esito primario composito di efficacia nei due studi registrativi (ADVANCE 2 e ADVANCE 3). 15,16 Nello studio ADVANCE 1, ritenuto dall EMA di supporto, in quanto è stata utilizzata la posologia di enoxaparina (30 mg due volte die) in uso negli USA, la non inferiorità non è, invece, stata dimostrata. Tale risultato sembra essere imputabile principalmente ad una differenza statisticamente significativa, anche se piccola in termini assoluti, a sfavore di apixaban negli eventi di embolia polmonare. Gli autori hanno attribuito il mancano raggiungimento dell endpoint primario a una minore incidenza di eventi tromboembolici ( 8%) rispetto all atteso ( 16%). 14 Per quanto riguarda il rischio emorragico, non si sono osservate differenze statisticamente significative tra apixaban ed enoxaparina in ADVANCE 2 e ADVANCE 3, mentre nello studio ADVANCE 1 il rischio relativo di sanguinamenti maggiori + non maggiori ma clinicamente significativi e di sanguinamenti maggiori è risultato significativamente inferiore con apixaban Revisioni sistematiche principali Due revisioni sistematiche hanno valutato l efficacia dei NAO nella profilassi del TEV dopo un intervento elettivo di artroprotesi di anca / ginocchio (Loke et al. 2011; 17 Gomez-Outes et al ). Di seguito ne vengono sintetizzati i risultati: 6

7 Revisione di Loke (2011). 17 Ha valutato dabigatran e rivaroxaban rispetto ad enoxaparina. Sono stati inclusi 3 dei 4 studi principali pubblicati su dabigatran (manca il RE-NOVATE II perché non ancora pubblicato al momento di stesura della revisione) e 3 dei 4 studi principali che hanno valutato rivaroxaban (RECORD 2 non è stato incluso per la diversa durata del trattamento nei 2 bracci) + altri 3 RCT di piccole dimensioni ( pazienti) e breve durata (5-9 giorni; inferiore a quella registrata). In 2 di questi studi di piccole dimensioni, la posologia di rivaroxaban (5mg BID) era, inoltre, diversa da quella registrata. L esito primario di efficacia era rappresentato dalla frequenza di TEV complessivi. Per la sicurezza è stata valutata la frequenza dei sanguinamenti maggiori/clinicamente rilevanti. In base ai risultati della revisione, non vi sono differenze statisticamente significative tra dabigatran ed enoxaparina in termini di esito primario; mentre per rivaroxaban la differenza verso enoxaparina è risultata statisticamente significativa (RR rivaroxaban vs enoxaparina 0,56; 95% CI 0,43-0,73). La frequenza di sanguinamenti maggiori/clinicamente rilevanti con i due NAO non è risultata significativamente diversa rispetto ad enoxaparina. Revisione di Gomez-Outes (2012). 18 Ha preso in considerazione tutti e 3 i NAO. Sono stati inclusi tutti e 4 gli studi principali pubblicati che hanno valutato dabigatran; tutti e 4 gli studi principali pubblicati che hanno valutato rivaroxaban + altri 4 studi di fase II; i 3 studi principali che hanno valutato apixaban + un quarto studio di fase II. Anche in questo caso l esito primario di efficacia era composito: TVP sintomatiche + EP sintomatiche. La revisione sistematica ha valutato efficacia e sicurezza dei 3 NAO vs enoxaparina e tra loro sia in termini di frequenza di eventi relativa che assoluta. Confronto con enoxaparina Il rischio relativo di TEV sintomatico è risultato significativamente inferiore con i NAO vs enoxaparina. Il peso maggiore nel risultato è dato dal rivaroxaban, che è l unico fra i 3 NAO per cui si è ridotto in modo statisticamente significativo rispetto alla enoxaparina (RR 0,48, 95% CI 0,31-0,75; in termini assoluti, la riduzione della frequenza dell esito primario è stata dello 0,5%, 95% CI 0,1-0,9, con un NNT calcolato: 200). Il rischio relativo di sanguinamenti maggiori + sanguinamenti non maggiori clinicamente rilevanti (esito primario di sicurezza) è risultato non significativamente diverso per i NAO rispetto ad enoxaparina. Considerando le singole molecole la frequenza dell esito primario di sicurezza vs enoxaparina è risultato: - significativamente inferiore per apixaban. La differenza in termini assoluti di eventi tra i 2 farmaci è, tuttavia, piccola (-0,8% a favore di apixaban) - significativamente maggiore per rivaroxaban. La differenza assoluta di eventi tra i 2 farmaci è, però, anche in questo caso piccola (0,9% in più con rivaroxaban) - non significativamente diverso con dabigatran. Nel complesso i NAO non hanno comportato un rischio significativamente diverso dall enoxaparina dell esito composito formato da TEV sintomatico + sanguinamenti maggiori + mortalità totale (net clinical endpoint; principale esito secondario valutato nella revisione). Tale risultato vale anche per i singoli confronti. Confronto indiretto tra NAO Per quanto riguarda gli esiti principali i risultati dei confronti indiretti tra i singoli NAO hanno evidenziato: TEV sintomatico: nessuna differenza statisticamente significativa tra rivaroxaban vs dabigatran o apixaban e dabigatran vs apixaban. Sanguinamenti clinicamente rilevanti: la differenza assoluta nella frequenza di sanguinamenti clinicamente rilevanti non è risultata statisticamente significativa per rivaroxaban vs dabigatran, mentre il rischio assoluto è risultato significativamente maggiore per rivaroxaban vs apixaban e significativamente inferiore per apixaban vs dabigatran. Sanguinamenti maggiori e net clinical endpoint (VTE sintomatica + sanguinamenti maggiori + mortalità tot.): la differenza assoluta nella frequenza di sanguinamenti maggiori non è risultata statisticamente significativa fra i 3 NAO. Lo stesso vale per il net clinical endpoint. Discussione In sintesi vengono riportate le considerazioni emerse durante la discussione: - le recenti Linee guida della American College of Chest Physicians sulla profilassi del TEV in chirurgia ortopedica raccomandano di preferire le EBPM nella profilassi del TEV in artroprotesi elettiva di anca / ginocchio. I NAO vengono collocati tra i farmaci di seconda scelta nei pazienti che rifiutano l iniezione o i mezzi di compressione intermittente. 19 7

8 - l efficacia dei NAO è stata valutata nell ambito di RCT di non inferiorità verso enoxaparina che presentano alcuni importanti limiti metodologici che possono essere così riassunti: o mancata scelta come esito primario dell endpoint raccomandato come ottimale (eventi clinici di TEV) dalle LG EMA sulla tipologia di trial da condurre per valutare i farmaci per la profilassi del rischio tromboembolico durante e dopo la chirurgia, secondo cui in almeno uno studio l endpoint primario ottimale è rappresentato dalla frequenza di eventi di TEV (endpoint valutato invece come secondario di efficacia). 20 o l endpoint primario di efficacia è in tutti gli studi un endpoint composito costituito da esiti sia rilevanti che non dal punto di vista clinico (es. TVP accertata tramite venografia) o un terzo circa dei pazienti arruolati è stato escluso dall analisi di efficacia (ragioni principali: venografia non eseguita/risultato non interpretabile/tempistica non rispettata; chirurgia non eseguita; valutazione TE non adeguata) o non è sempre chiaro se l analisi di superiorità, in caso di non inferiorità dimostrata, è stata condotta sulla popolazione Intention to Treat oppure Per Protocol - l uso dei nuovi anticoagulanti orali impone di tenere in debito conto il tipo di analgesia che verrà utilizzato nel postoperatorio. Attualmente, infatti, è diffuso il ricorso all analgesia mediante catetere perineurale, tecnica efficace come l analgesia peridurale e/o l infusione di morfina mediante PCA e con meno effetti collaterali. Tale tecnica richiede l impianto di un catetere a permanenza durante l intervento chirurgico che dovrà poi essere rimosso nel periodo postchirurgico quando è in corso la profilassi con anticoagulanti. A tale proposito occorre considerare da un lato quanto riportato nelle Avvertenze presenti nelle schede tecniche dei NAO relativamente all uso con cateteri a permanenza che è sintetizzato nella tabella seguente: Dabigatran 3 Rivaroxaban 4 Apixaban 5 Anestesia spinale/ epidurale iniezione lombare Dopo la rimozione di un catetere, deve trascorrere un intervallo di almeno 2 h prima della somm. della prima dose di dabigatran etexilato... Il catetere epidurale non deve essere rimosso prima di 18 h dopo l'ultima somm. di rivaroxaban. La dose successiva di rivaroxaban deve essere somministrata non prima di 6 h dopo la rimozione del catetere. In caso di puntura traumatica, la somm. di rivaroxaban deve essere rimandata di 24 ore. I cateteri epidurali o intratecali a permanenza devono essere rimossi almeno 5 h prima della 1 dose. Non c è esperienza clinica con l uso di apixaban con cateteri intratecali o epidurali a permanenza. Nel caso ci sia questa necessità, in base ai dati di farmacocinetica, devono trascorrere h (cioè 2 volte l emivita) tra l ultima dose di apixaban e la rimo-zione del catetere. La dose successiva di apixaban deve essere somm. almeno 5 h dopo la rimozione del catetere. Come con tutti i NAO, l esperienza in caso di blocco neuroassiale è limitata, e si raccomanda quindi estrema cautela nell uso di apixaban in presenza di blocco neuroassiale. e dall altro le raccomandazioni delle principali Linee Giuda delle Società anestesiologiche. In particolare, secondo le raccomandazioni della Società Europea di Anestesiologia 21 e l American College of Chest Physicians 22 al momento della rimozione del catetere, specie in caso di analgesia perineurale profonda, andrebbero osservate le stesse precauzioni utilizzate in caso di anestesia neurassiale. Solo il gruppo di lavoro linee guida della Società Italiana di Ortopedia e Traumatologia (SIOT) afferma che è fondamentale il rispetto del timing in caso di anestesia peridurale e subaracnoidea mentre non evidenzia problemi in caso di blocchi perineurali Sulla base di queste premesse si puntualizza quanto segue: 8

9 o per dabigatran etexilato, l uso con cateteri a permanenza non è, di fatto consentito, secondo quanto riportato nelle avvertenze contenute in scheda tecnica o per quanto riguarda gli altri 2 anticoagulanti orali, le schede tecniche riportano nelle avvertenze indicazioni sui tempi che devono intercorrere tra la somministrazione di una dose del farmaco e la rimozione del catetere a permanenza e tra la rimozione del catetere e la somministrazione della dose successiva del farmaco. In entrambi i casi i tempi sono calcolati sulla base dell emivita del farmaco in modo da minimizzare il rischio di sanguinamenti con effetti potenzialmente gravi per il paziente. Secondo le LG 22 per minimizzare il rischio di sanguinamento occorre attendere che siano trascorse almeno 2 emivite prima di rimuovere il catetere. Ciò comporta, però, che in alcuni casi (es. pazienti anziani nei quali l emivita di rivaroxaban si allunga; in tutti i casi con apixaban) in pratica si renda necessario saltare una o più dosi dell anticoagulante, con effetti non noti in termini di efficacia. - occorre inoltre considerare che: o per fondaparinux, relativamente alla possibilità di impiego con cateteri a permanenza per l analgesia, le problematiche sono sostanzialmente simili, mentre per le EBPM il problema non sussiste, vista la posologia che ne prevede la somministrazione ogni 24 ore - per quanto riguarda la durata della profilassi in artroprotesi di ginocchio, attualmente le principali LG 19 raccomandano che questa venga prolungata fino a quando il paziente non comincia a caricare sull arto operato, un periodo che è sostanzialmente sovrapponibile a quello previsto per l artroprotesi di anca (5 settimane) e che supera la durata prevista in scheda tecnica per i 3 NAO per questa indicazione, configurando quindi un utilizzo off-label. Si propone, pertanto, di discutere con la CRF l opportunità di prendere una posizione condivisa su questo tema - viene osservato da alcuni componenti della Commissione che dal punto di vista gestionale potrebbe non essere opportuno, così come per le eparine a basso peso molecolare, rendere disponibili tutti e 3 i farmaci in ciascuna realtà onde evitare errori terapeutici legati, ad esempio, alla diversa posologia d uso che essi presentano. Tenendo conto degli elementi sopra esposti, la CF AVEN è giunta alle seguenti conclusioni: a. sulla base di un attento bilancio fra i benefici e i rischi si può affermare che le eparine a basso peso molecolare (EBPM) rappresentano ad oggi il farmaco di scelta per la profilassi del TEV in seguito ad artroprotesi di anca/ginocchio eseguite in elezione; b. il fondaparinux ed i NAO possono rappresentare una opzione terapeutica di seconda scelta. La decisione di utilizzare uno dei farmaci del punto b in luogo di una EBPM dovrà tenere conto dei seguenti fattori: - un anamnesi per trombocitopenia - la presenza di insufficienza renale - il peso del paziente - la presenza di protesi valvolari meccaniche - il tipo di analgesia postoperatoria che verrà utilizzata. Nell ottica di una scelta del/dei principi attivi da inserire nei PT AV pare opportuno che questa venga orientata tra i principi attivi che consentono impieghi nelle casistiche specifiche sopra individuate. Tale proposta verrà portata all attenzione della CRF nella prima riunione utile. Bibliografia 1. Dabigatran. Scheda di valutazione. Documento PTR n. 89. Ottobre Rivaroxaban. Scheda di valutazione. Documento PTR n. 90. Ottobre Pradaxa. Scheda tecnica. Fonte: FarmaDati [accesso: febbraio 2013] 4. Xarelto. Scheda tecnica. Fonte: FarmaDati [accesso: febbraio 2013] 5. Eliquis. Scheda tecnica. Fonte: FarmaDati [accesso: febbraio 2013] 6. Eriksson BI et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial.journal of Thrombosis and Haemostasis, 5:

10 7. Eriksson BI et al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2007;370: The RE-MOBILIZE Writing Committee. Oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate vs North American enoxaparin regimen for prevention of venous thromboembolism after knee arthroplasty surgery. J Arthroplasty 2009;24: Eriksson BI et al. Oral dabigatran versus enoxaparin for thromboprophylaxis after primary total hip arthroplasty (RE-NOVATE II). A randomised, double-blind, non-inferiority trial. Thromb Haemost 2011;105: Eriksson BI et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med 2008;358: Kakkar AK et al. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2008;372: Lassen MR et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med 2008;358: Turpie AG et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (RECORD4): a randomised trial. Lancet 2009;373: Lassen MR et al. Apixaban or enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement. N Engl J Med 2009;361: Lassen MR et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement (ADVANCE-2): a randomised double-blind trial. Lancet 2010;375: Lassen MR et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement. N Engl J Med 2010;363: Loke YK et Kwok CS. Dabigatran and rivaroxaban for prevention of venous thromboembolism systematic review and adjusted indirect comparison. J Clin Pharm Ther 2011; 36: Gómez-Outes A et al. Dabigatran, rivaroxaban, or apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total hip or knee replacement: systematic review, meta-analysis, and indirect treatment comparisons. BMJ 2012;344:e3675 doi: /bmj.e Falck-Ytter Y et al. Prevention of VTE in Orthopedic Surgery Patients Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141(2)(Suppl):e278S e325s. 20. Guideline on clinical investigation of medicinal products for prophylaxis of high intra- and post-operative venous thromboembolic risk. CPMP/EWP/707/98 Rev.1 corr. 31 maggio Gogarten W et al. Regional anaesthesia and antithrombotic agents: recommendations of the European Society of Anaesthesiology. Eur J Anaesthesiol Dec;27(12): Geerts WH et al. Prevention of Venous Thromboembolism. American College of Chest Physicians Evidence- Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133:381S 453S. 23. La prevenzione del tromboembolismo venoso in chirurgia ortopedica sostitutiva dell'anca e del ginocchio: banca dati comparativa tra Linee Guida e raccomandazioni per la pratica clinica. GIOT agosto IV. Gemcitabina: problematiche emerse in corso di valutazione delle formulazioni disponibili ai fini della gara farmaci Sono disponibili in commercio soluzioni pronte di gemcitabina che possiedono concentrazioni del principio attivo ed eccipienti differenti. I diversi prodotti sono stati valutati ai fini della predisposizione del lotto relativo a gemcitabina per la gara farmaci AVEN-INTERECENT-ER 2012/

11 La tabella sotto riportata riassume le caratteristiche dei prodotti disponibili in commercio e valutati: DITTA NOME COMM.LE Concentraz. Conf. disp. Eccipienti Avvertenze ACCORD GEMCITABINA 100mg/ml 200 mg/2 ml, 1g/10 ml, 1,5g/15 ml, 2g/20 ml ACTAVIS GEMBIN 40mg/ml 200 mg/5 ml, 1g/25 ml, 2g/50 ml HOSPIRA GEMCITABINA 38mg/ml 200 mg/5,3 ml, 1g/26,3 ml, 2g/52,6 ml SANDOZ GEMCITABINA 10mg/ml 200 mg/20 ml, 500 mg/50 ml, 1g/100 ml SANDOZ GEMSOL 40mg/ml 200 mg/5 ml, 1g/25 ml, 2g/50 ml Sodio 9,192 mg/ml (0,4 mmol/ml), Etanolo anidro 440 mg/ml (44% w/v) - nel dettaglio: Macrogol 300, Glicole propilenico, Etanolo anidro, Sodio idrossido (per l aggiustamento del ph), Acido cloridrico concentrato (per l aggiustamento del ph) sodio 3,95 mg/ml e etanolo anidro 395 mg/ml.- nel dettaglio: Disodio fosfato anidro, Sodio idrossido, Acido cloridrico, Etanolo anidro, Acqua ppi 1 ml del concentrato contiene una quantità massima di sodio di 0,46 mg nel dettaglio: Acqua ppi, Acido cloridrico (E507) (per correggere il ph), Sodio idrossido (E524) (per correggere il ph) Sodio acetato triidrato, Sodio idrossido, Acqua per iniezioni. In dettaglio: flacone 200 mg contiene 21,49 mg (0,93 mmol), flacone 500 mg contiene 53,74 mg (2,34 mmol) e flacone 1000 mg contiene 107,47 mg (4,67 mmol) di sodio. Acqua ppi, Acido cloridrico diluito (per l aggiustamento del ph). ph: 2,0-2,8 Osmolarità: mosmol/kg Si deve prestare attenzione alla concentrazione (100 mg/ml) altrimenti potrebbe verificarsi un sovradosaggio pericoloso per la vita. Gemcitabina 100 mg/ml conc. per infusione contiene 440 mg di etanolo anidro per ogni ml di conc. Può essere dannoso per gli alcolisti. Da tenere in considerazione nei gruppi ad alto rischio come le persone affette da patologie epatiche o epilessia. Da tenere in considerazione per i possibili effetti sul SNC e per altri effetti. Contiene 395 mg di etanolo per ml di concentrato. Questo può essere dannoso in pazienti che soffrono di alcolismo e deve essere tenuto in considerazione nelle popolazioni ad alto rischio, come nei pazienti affetti da epatopatia o da epilessia. Devono essere tenuti in considerazione possibili effetti sul sistema nervoso centrale e altri effetti. Gemcitabina 200 mg contiene non più di 2,4 mg di sodio (<1 mmol) per flac. Gemcitabina 1 g contiene non più di 12,1 mg di sodio (<1 mmol) per flac. Gemcitabina 2 g contiene non più di 24,2 mg di sodio (<1 mmol) per flaconcino. Ciò deve essere tenuto in considerazione da pazienti che seguono una dieta sodio controllata. flac. 200 mg contiene 21,49 mg (0,93 mmol), 500 mg contiene 53,74 mg (2,34 mmol) e 1000 mg contiene 107,47 mg (4,67 mmol) di sodio per ogni flaconcino. È necessario che questo sia tenuto in considerazione da parte dei pazienti che seguono una dieta a contenuto di sodio controllato. Non sono riportate avvertenze particolari 11

12 Le principali differenze riguardano: - gli eccipienti: la presenza o meno di etanolo anidro e le relative quantità; - le concentrazioni delle soluzioni disponibili (10mg/ml, 38mg/ml, 40mg/ml e 100mg/ml) Per quanto riguarda gli eccipienti: Due dei prodotti disponibili (Gemcitabina Accord e Gembin) presentano nelle formulazioni etanolo anidro come eccipiente pertanto in scheda tecnica sono previste particolari precauzioni d uso in particolari categorie di pazienti (alcolisti, persone affette da patologie epatiche o epilessia), per i possibili effetti sul SNC e per altri effetti. Gemcitabina viene impiegata alla dose di mg/m 2 oppure di mg/m 2 a seconda delle indicazioni di utilizzo. Nella tabella sotto riportata è indicato il contenuto in etanolo anidro per i dosaggi normalmente più utilizzati delle due formulazioni di gemcitabina che lo contengono (1.400 mg, mg, mg e mg). Quantità di etanolo presente Gemcitabina Accord 100 mg/ml (etanolo 440 mg/ml) mg di gemcitabina (=14 ml) contengono mg di etanolo mg di gemcitabina (=16 ml) contengono mg di etanolo mg di gemcitabina (=18 ml) contengono mg di etanolo mg di gemcitabina (=20 ml) contengono mg di etanolo Gembin 40 mg/ml (etanolo 395 mg/ml) mg di gemcitabina (=35 ml) contengono mg di etanolo mg di gemcitabina (=40 ml) contengono mg di etanolo mg di gemcitabina (=45 ml) contengono mg di etanolo mg di gemcitabina (=50 ml) Contengono mg di etanolo Per quanto riguarda le concentrazioni: in generale durante l allestimento degli antiblastici, è preferibile impiegare soluzioni più concentrate in quanto consentono di aspirare una minore quantità di soluzione e quindi effettuare un minor numero di operazioni nel corso dell allestimento della chemioterapia. La CF AVEN propone di sottoporre le considerazioni sopra riportate a tutti i farmacisti referenti delle Unità di Manipolazione antiblastici affinché, nell ambito delle rispettive Aziende, si confrontino con gli oncologi relativamente alla rilevanza clinica della presenza di etanolo a concentrazioni non trascurabili in alcune formulazioni di gemcitabina, con l obiettivo di giungere ad una posizione condivisa che dovrà orientare le decisioni che il gruppo gare farmaci prenderà relativamente alla formulazione del lotto di gara per gemcitabina. La Segreteria Scientifica viene incaricata di effettuare gli approfondimenti sopra riportati. V. Principi attivi in valutazione: - Capsaicina cerotti [trattamento del dolore neuropatico periferico negli adulti non diabetici da solo o in associazione ad altri medicinali per il trattamento del dolore] NON APPROVATO Qutenza 1 cerotto cutaneo da 179 mg + gel detergente, classe H OSP, N01BX04 Sono pervenute 3 richieste di inserimento da: - Dr. Luca Marziani U.O. Anestesia, rianimazione, OTI e terapia antalgica P.O. di Vaio AUSL di Parma (marzo 2012) - Dr. Giovanni Musetti U.O. Anestesia e Rianimazione e terapia antalgica. Azienda Ospedaliero- Universitaria di Parma - Dr.ssa Angela Bisi U.O. Anestesia e Rianimazione Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico di Modena Entrambe le richieste ne propongono l inserimento in PT AVEN per l indicazione registrata, ovvero: Trattamento del dolore neuropatico periferico negli adulti non diabetici da solo o in associazione ad altri medicinali per il trattamento del dolore. 1 Le motivazioni alla base delle richieste possono essere così riassunte: Prime 2 richieste: nel dolore neuropatico il cerotto di capsaicina può integrare o sostituire i trattamenti ad oggi esistenti, apportando una riduzione significativa del dolore senza effetti indesiderati di tipo sistemico. 12

13 Terza richiesta: nel dolore posterpetico o pericicatriziale il cerotto di capsaicina rappresenta una alternativa nei pazienti non responsivi alla terapia orale. Per quanto riguarda il numero di pazienti all anno che i clinici prevedono di trattare con il cerotto, risulta molto diverso tra le 3 richieste: nella prima richiesta non viene riportata alcuna previsione; sono 60 nella seconda e 5-6 nella terza, caratterizzati come pazienti con nevralgia posterpetica o dolore pericicatriziale. Note della Segreteria Scientifica Capsaicina è un alcaloide contenuto nel peperoncino rosso. E un agonista selettivo del recettore vanilloide 1 TRPV1 (Transient Receptor Potential Vanilloid 1) che è presente sui nocicettori cutanei. L effetto iniziale è l attivazione dei nocicettori cutanei che esprimono il TRVP1, che causa sensazione di puntura ed eritema, dovuti al rilascio di neuropeptidi vasoattivi. In seguito all esposizione alla capsaicina, i nocicettori cutanei diventano meno sensibili ad una molteplicità di stimoli. 1 Il cerotto di capsaicina deve essere applicato alle zone cutanee più dolenti (si possono usare fino ad un massimo di 4 cerotti), sulla cute intatta, non irritata e asciutta e lasciato in sede per 30 minuti per i piedi (ad es. neuropatia associata all'infezione da HIV) e per 60 minuti per le altre sedi (ad es. nevralgia posterpetica). I trattamenti possono essere ripetuti ogni 90 giorni, in caso di persistenza o di ricomparsa del dolore. 1 L applicazione richiede particolari cautele: deve essere applicato da un medico o da un operatore sanitario sotto il controllo di un medico. L operatore deve indossare sempre i guanti in nitrile sia per maneggiare il cerotto che per pulire le zone da trattare. L'area da trattare deve essere pretrattata con un anestetico topico prima di applicare il cerotto per ridurre i fastidi associati all'applicazione. L'anestetico topico deve essere applicato in modo da coprire tutta l'area da trattare e oltrepassandola di 1-2 cm. I cerotti devono essere staccati con delicatezza e lentamente arrotolandoli verso l'interno per ridurre al minimo il rischio di aerosolizzazione della capsaicina. Dopo la rimozione del cerotto, la zona di applicazione va detersa accuratamente con il detergente in dotazione con il cerotto. Il dolore acuto durante e dopo la procedura deve essere trattato con raffreddamento locale (ad es. una compressa fredda) e analgesici orali (ad es. oppioidi a breve durata d'azione). 1 Il cerotto di capsaicina è stato valutato dalla CRF a dicembre 2011 ed è stato inserito in PTR limitatamente all impiego nei pazienti con nevralgia post erpetica non adeguatamente controllati con le opzioni di prima e seconda linea e dolore persistente da almeno 6 mesi, limitando la prescrizione alle strutture aziendali dotate di funzione per la terapia antalgica e in grado di garantire la presenza di un anestesista. La decisione è motivata dal fatto che: - le evidenze documentano un effetto favorevole clinicamente rilevante e statisticamente significativo della capsaicina solo per quanto riguarda il trattamento della nevralgia post erpetica (PHN) negli adulti non diabetici che non hanno raggiunto un adeguato controllo del dolore con i convenzionali trattamenti di prima e seconda linea perché di efficacia non adeguata o per lo sfavorevole profilo di tollerabilità alle dosi richieste per essere efficaci. - le opzioni terapeutiche per la gestione della PHN sono limitate e molto spesso i pazienti non rispondono efficacemente alle terapie di prima e seconda linea o ottengono un controllo del dolore solo a dosaggi che sono associati ad effetti collaterali sistemici. 2 Il prezzo ex-factory è di 261,01 per 1 cerotto. Tenuto conto del parere espresso dalla CRF, la CF AVEN ha deciso di limitare la valutazione alle indicazioni per cui il cerotto di capsaicina è inserito in PTR. Analisi delle evidenze disponibili: E stata recentemente pubblicata una revisione sistematica che ha valutato efficacia e sicurezza del cerotto di capsaicina, da solo o associato ad altri farmaci sistemici per il trattamento della nevralgia posterpetica. 3 La revisione ha incluso i 4 RCT principali che hanno valutato il farmaco per questa indicazione. Complessivamente, gli RCT hanno arruolato pazienti di età compresa tra 18 e 90 anni con PHN in media da 3,5 anni ed un punteggio NPRS medio di 5,7. Circa il 50% dei pazienti era in trattamento con farmaci sistemici per il dolore neuropatico (eg. oppioidi, NSSRI e/o antiepilettici). 13

14 I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con il cerotto di capsaicina da 640 mcg/cm 2 all 8% o da 3,2 mcg/cm 2 allo 0,04%. L esito primario era rappresentato dalla variazione del punteggio NPRS a alle settimane 2-8 rispetto al basale. Tra gli esiti secondari sono stati valutati: la variazione alle settimane 2-12 del punteggio NPRS rispetto al basale; la percentuale di pazienti responders (ovvero con una riduzione media percentuale del NPRS score 30%); la percentuale di pazienti con una riduzione del punteggio NPRS dal basale alle settimane 2-8 e % o 2 punti; il punteggio PGIC b alle settimane 8 e 12. In tutti gli studi inclusi, il 9% dei pazienti ha interrotto prematuramente il trattamento, ma gli eventi avversi sono stati la causa dell interruzione in meno dell 1% dei casi. La capsaicina cerotto all 8% ha ridotto in modo significativo il punteggio NPRS vs controllo alle settimane 2-8: la riduzione percentuale media è stata del 31,2% vs il 22,3% con il cerotto allo 0,04%, con una differenza dell 8,3% tra i due bracci. In entrambi i bracci, la riduzione è stata maggiore nei pazienti che non assumevano altri farmaci per il dolore neuropatico (-36,5% con il cerotto all 8% e -26,2% con il cerotto allo 0,04%); la differenza tra i 2 bracci è risultata statisticamente significativa anche in questo sottogruppo. Per quanto riguarda la percentuale di pazienti responder (ovvero quelli in cui la riduzione del dolore è stata clinicamente significativa): - percentuale di pazienti con una riduzione del punteggio relativo al dolore di almeno il 30% alle settimane 2-8: la differenza tra i due bracci è risultata statisticamente significativa a favore del cerotto all 8% (44% dei pazienti con capsaicina all 8% vs 34% con lo 0,04%; = 10%) - percentuale di pazienti con una riduzione del punteggio relativo al dolore di almeno il 50% alle settimane 2-8: la differenza tra i due bracci è risultata statisticamente significativa a favore del cerotto all 8% (28% vs 20% rispettivamente; = 8%) I risultati sono stati sovrapponibili anche considerando il periodo dalla settimana 2 alla settimana 12. La frequenza degli eventi avversi è stata più elevata nel gruppo trattato con Capsaicina 8% rispetto ai controlli (90% dei pazienti ha segnalato almeno un evento avverso con il cerotto all 8% vs 80% con il cerotto allo 0,04%). Il 77% dei pazienti in trattamento con Capsaicina all 8% ha segnalato reazioni avverse al sito di applicazione vs 63% dei pazienti con il cerotto allo 0,04%. Discussione: Di seguito si riportano in sintesi le considerazioni emerse durante la discussione seguita alla presentazione delle evidenze: - le evidenze a supporto dell uso del cerotto di capsaicina all 8% nella nevralgia posterpetica derivano principalmente da 4 RCT in cui il cerotto è stato confrontato con la formulazione a concentrazione inferiore (cerotto allo 0,04%) - in tali studi, l esito primario era rappresentato dalla variazione del punteggio medio sulla scala NPRS, mentre la percentuale di responder, ovvero di pazienti con una risposta significativa dal punto di vista clinico, rappresentava solamente un esito secondario - in base ai risultati della revisione sistematica, la percentuale di responder è stata elevata in entrambi i gruppi: 44% dei pazienti con il dosaggio più alto e 34% con il dosaggio più basso, con una differenza tra le 2 concentrazioni inferiore al 10% dei pazienti - l applicazione del cerotto richiede particolari accorgimenti e deve pertanto essere confinata all ambito ambulatoriale, a scapito della praticità e maneggevolezza Sulla base delle considerazioni sopra riportate la decisione della CF AVEN è stata la seguente: La CF AVEN ha espresso PARERE NON FAVOREVOLE ad inserire il cerotto di capsaicina in PT AVEN. Bibliografia 1. Qutenza. Scheda tecnica. Fonte: FarmaDati [accesso: febbraio 2013] 2. Capsaicina. Documento PTR n. 150 (dicembre 2011) Irving GA et al. NGX-4010, a Capsaicin 8% Dermal Patch, Administered Alone or in Combination With Systemic Neuropathic Pain Medications, Reduces Pain in Patients With Postherpetic Neuralgia. Clin J Pain 2012; 28: a NPRS: Numeric Pain Rating Scale. E' una scala validata per misurare il dolore dove viene chiesto al paziente di attribuire un valore numerico all'intensità percepita del dolore. Il punteggio può andare da 0 a 10, dove 0 corrisponde ad assenza di dolore e 10 al dolore massimo. b PGIC (Patients Global Impression of Change): è una scala di valutazione dello stato di salute percepito dal paziente dall inizio della terapia (-3 molto peggio, +3 molto meglio, 0 nessun cambiamento). 14

15 - Lacosamide [terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi ad esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria in pazienti adulti e adolescenti (16-18 anni) con epilessia] NON APPROVATO L INVIO ALLA CRF DELLA RICHIESTA DI INSERIMENTO IN PTR Vimpat 14 compresse rivestite da 50 mg, 100 mg e 150 mg; 56 compresse rivestite da 100 mg, 150 mg e 200 mg, classe A, RR; 1 flacone di soluzione per infusione e.v. da 20 ml 10 mg/ml, classe C RR, N03AX18 Sono pervenute 2 richieste di inserimento da: - Dr. Gabriele Greco U.O. Neurologia Ospedale Ramazzini di Carpi AUSL di Modena (ottobre 2010 e giugno 2011) - Dr. Meletti Stefano U.O. Neurologia N.O.C.S.A.E. AUSL di Modena e Prof. Enrico Sasso U.O. Neurologia Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma (20 febbraio 2013) Le motivazioni alla base della richiesta sono legate essenzialmente al bisogno di avere a disposizione un ulteriore farmaco da utilizzare come add-on nei pazienti epilettici che non hanno una risposta soddisfacente alla monoterapia. La prima richiesta individua nei pazienti affetti da epilessia focale farmaco resistente la tipologia di pazienti da trattare; sulla base di quanto riportato nella seconda richiesta vengono individuati in pazienti anno i possibili candidati al trattamento per Centro. Note della Segreteria Scientifica La lacosamide è un aminoacido chimicamente correlato alla serina il cui meccanismo d'azione non è stato ancora completamente chiarito. Due sono le modalità ipotizzate attraverso le quali il farmaco esercita il suo effetto antiepilettico: - l'inattivazione lenta dei canali del sodio voltaggio-dipendenti con conseguente stabilizzazione delle membrane neuronali ipereccitabili. (modalità diversa dai tradizionali farmaci antiepilettici che agiscono sull inattivazione rapida dei canali del Na+) - il legame con la proteina CRMP-2 (Collapsin Response Mediator Protein-2) espressa prevalentemente nel sistema nervoso centrale che risulta coinvolta nella differenziazione neuronale e nella crescita degli assoni. Vimpat è stato registrato mediante procedura centralizzata EMA del 29 agosto 2008 ed è in commercio in Italia da aprile E indicata come terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi ad esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria in pazienti adulti e adolescenti (16-18 anni) con epilessia. 1 La dose iniziale raccomandata è di 50 mg BID, aumentabile dopo una settimana a 100 mg 2 volte al giorno. La dose di mantenimento può essere aumentata di 50 mg 2 volte al giorno ogni settimana sino ad un massimo di 400 mg/die. La somministrazione mediante infusione e.v. (15-60 minuti) è da riservare alle circostanze in cui la via orale non è praticabile, per un massimo di 5 giorni. Il passaggio dalla somministrazione endovenosa alla terapia orale o viceversa può essere effettuato direttamente, senza aggiustamenti posologici. Nel caso in cui si renda necessaria, la sospensione del farmaco deve avvenire in modo graduale (es. scalare la dose giornaliera di 200 mg ogni settimana). 1 15

16 Il farmaco non è presente in PTR; la tabella seguente riporta le alternative della classe ATC N03AX presenti in PTR ed in PT AVEN: N03AX P.a. Via di sommistr. Formulaz. presenti in PT AVEN N03AX09 Lamotrigina os Si cpr disp/mast N03AX10 Felbamato os Si cpr e sospensione Limitatamente a paz affetti da sindrome Lennox-Gastaut resistente agli altri antiepilettici sotto stretto controllo specialistico e laboratoristico N03AX11 Topitramato os Si cps e cpr N03AX12 Gabapentin os Si cps N03AX14 Levetiracetam os / e.v. Si cpr,soluzione os, f.le Ev :limitatamente a paz già in trattamento all ingresso in osp. con levetiracetam orale e che per motivi assistenziali risultino transitoriamente impossibilitati ad assumere il farmaco per via orale La tabella seguente riporta un confronto dei costi della terapia con lacosamide e con gli altri farmaci della classe N03AX utilizzati come antiepilettici add-on, per i quali è ormai da tempo scaduta la copertura brevettuale e sono disponibili medicinali equivalenti: Farmaco Dose die Costo annuo Lamotrigina (generico) 200 mg 400 mg (Terapia in associazione SENZA valproato e CON induttori della glucuronazione) 390, Gabapentina (generico) Topiramato (generico) Levetiracetam (generico) 2,4 g mg 2.379,8 3 g 1.319,84 Lacosamide 400 mg 2.647,42 Dalla analisi dei consumi effettuata sui flussi AFO e AFT disponibili per il 2012, risulta che il farmaco è stato prescritto pur non essendo presente in PTR. Va sottolineato, tuttavia, che le prescrizioni hanno riguardato pochi pazienti. I consumi ospedalieri sono legati a prosecuzioni di terapia in pazienti ospedalizzati. Analisi delle evidenze disponibili: La ricerca bibliografica condotta nelle banche dati PubMed e Cochrane Library c ha reperito 11 RCT che hanno valutato l efficacia di lacosamide nel trattamento dell epilessia parziale; non è stata reperita alcuna revisione sistematica. E stato reperito un articolo dalla ricerca condotta sui principali bollettini indipendenti. 2 c Stringhe utilizzate per la ricerca in PubMed: keyword: lacosamide, Limiti: Randomized Controlled Trial, Humans Nella Cochrane Library: lacosamide 16

17 Di seguito sono descritti in sintesi i principali RCT che hanno valutato lacosamide come terapia add-on in pazienti epilettici con crisi parziali, con o senza generalizzazione secondaria: Ben-Menachem E et al. Halasz P et al. Chung S et al P 418 pz (età media: 39,9 aa.) con crisi parziali da almeno 2 aa. nonostante il trattamento con almeno 2 antiepilettici 485 pz (età media: 37,8 aa.) con crisi parziali da almeno 2 aa. nonostante il trattamento con almeno 2 antiepilettici 405 pz (età media: 38,3 aa.) con crisi parziali da almeno 2 aa. nonostante il trattamento con almeno 2 antiepilettici I lacosamide (L): 200 mg/die, 400 mg/die o 600 mg/die Placebo (P) L: 200 mg/die, 400 mg/die L: 400 mg/die, 600 mg/die C O 1rio: Variazione della frequenza delle crisi convulsive in termini di: riduzione della frequenza in 28 gg. dal baseline al mantenimento; percentuale di responder (pz con una riduzione di almeno il 50% della frequenza delle crisi dal baseline al mantenimento) 2ri: variazione percentuale della frequenza delle crisi; % gg. liberi da crisi; raggiungimento della assenza di crisi T 8 sett. monitoraggio + 6 sett. titolazione in cieco + 12 sett. mantenimento 8 sett. monitoraggio + 4 sett. titolazione in cieco + 12 sett. mantenimento 8 sett. monitoraggio + 6 sett. titolazione in cieco + 12 sett. mantenimento La tabella seguente riassume i risultati degli studi in relazione all esito primario. In rosso sono riportati i risultati per cui la differenza rispetto al placebo era statisticamente significativa: Studio Dosaggio Riduzione mediana delle crisi (%) Responders (%) Ben-Menachem E et al Placebo L 200 mg/die L 400 mg/die L 600mg/die Halasz P et al. Placebo mg/die 400 mg/die Chung S et al. Placebo mg/die 600mg/die La differenza rispetto a placebo è risultata statisticamente significativa solo per i dosaggi di lacosamide di 400 mg/die e 600 mg/die. Nel complesso, la percentuale di pazienti con una riduzione della frequenza delle crisi di almeno il 50% è variata, negli studi, tra il 38% e il 41% vs 18%-26% con placebo. Le dosi più alte di farmaco si sono dimostrate superiori al placebo anche nella riduzione mediana delle crisi, uno degli end point secondari valutati (38%-40% contro 10-21% per il placebo). La dose di 600 mg è risulta efficace quanto quella da 400 mg, ma peggio tollerata (maggior frequenza di eventi avversi a carico del SNC e del tratto gastro-intestinale), tanto che poi non è stata registrata. Discussione: Di seguito sono sintetizzate le considerazioni emerse durante la discussione seguita alla presentazione delle evidenze: - l epilessia rappresenta una condizione altamente invalidante per i pazienti affetti. L obiettivo del trattamento è quello di ridurre la frequenza delle crisi convulsive ed idealmente di raggiungere 17

18 una condizione in cui queste non si verificano più, in modo da migliorare la qualità di vita e ritardare la progressione del danno neurologico. Circa un 50% dei pazienti è ben controllato dall utilizzo di un singolo antiepilettico mentre la restante parte necessita del ricorso a 1 o più farmaci aggiuntivi. - nei pazienti che non rispondono ad un singolo antiepilettico, la strategia terapeutica consiste nel sostituire il farmaco con un antiepilettico diverso ed, in caso di mancata risposta, di aggiungere uno o più farmaci. Anche così, esiste una quota di pazienti che comunque mantiene una risposta insoddisfacente - la lacosamide al dosaggio di 200 mg BID si è dimostrata più efficace del placebo nel ridurre la frequenza delle crisi epilettiche in pazienti con crisi parziali non controllati dal trattamento con uno o più antiepilettici - negli studi, oltre l 80% dei pazienti assumeva almeno 2 antiepilettici, a cui si è aggiunta nel braccio di trattamento attivo la lacosamide - non sono disponibili studi di confronto diretto con gli altri antiepilettici disponibili per l uso in add-on nel trattamenti di pazienti con crisi parziali - considerate le criticità sopra esposte, nei pazienti che non rispondono in modo soddisfacente alla terapia aggiuntiva con gli altri antiepilettici disponibili per la terapia add-on, la lacosamide può rappresentare una ulteriore opzione Sulla base delle considerazioni sopra esposte la decisione della CF AVEN è la seguente: La CF AVEN ha espresso PARERE NON FAVOREVOLE ad inoltrare alla CRF la richiesta di valutazione ai fini dell inserimento in PTR. Il possibile impiego di questo farmaco è limitato a singoli pazienti che non hanno risposto a tutti gli altri antiepilettici add-on disponibili in PT AVEN (es. topiramato, lamotrigina, levetiracetam). Pertanto l eventuale impiego si configura quale ultima opzione terapeutica in mancanza di alternative, da richiedere tramite specifica relazione sul caso. Le richieste verranno erogate tramite i punti di Distribuzione Diretta per consentirne il monitoraggio. Bibliografia 1. Vimpat. Scheda tecnica. Fonte: FarmaDati [accesso: febbraio 2013] 2. Lacosamide. In: La Bussola. IsF n. 4, Ben-Menachem E et al. Efficacy and Safety of Oral Lacosamide as Adjunctive Therapy in Adults with Partial- Onset Seizures. Epilepsia 2007; 48: Halász P et al. Adjunctive lacosamide for partial-onset seizures: Efficacy and safety results from a randomized controlled trial. Epilepsia 2009; 50: Chung S et al. Lacosamide as adjunctive therapy for partial-onset seizures: A randomized controlled trial. Epilepsia 2010; 51: Plerixafor [in combinazione con G-CSF, per incrementare la mobilizzazione delle cellule staminali ematopoietiche al sangue periferico per la raccolta e il conseguente trapianto autologo in pazienti con linfoma e mieloma multiplo con una scarsa mobilizzazione cellulare] Data l ora tarda, si decide di rimandare alla prossima riunione la valutazione di plerixafor. VI. Presentazione dei documenti della CRF: in primo piano e schede sui farmaci Non sono stati pubblicati nuovi documenti da parte della CRF. La riunione è terminata alle ore