PROCESSO AI GRANDI TRIAL. Lo studio WOEST. Andrea Rubboli 1, Ugo Limbruno 2

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1 PROCESSO AI GRANDI TRIAL Lo studio WOEST Andrea Rubboli 1, Ugo Limbruno 2 1 U.O. di Cardiologia, Laboratorio di Cardiologia Interventistica, Ospedale Maggiore, Bologna 2 U.O. di Cardiologia, Ospedale della Misericordia, ASL 9, Grosseto Background. Nei pazienti in trattamento con anticoagulanti orali che devono essere sottoposti ad angioplastica coronarica (PCI) è indicata la terapia antiaggregante piastrinica con aspirina e clopidogrel, ma tale triplice terapia aumenta il rischio di eventi emorragici gravi. Scopo dello studio è stato analizzare il profilo di sicurezza ed efficacia del solo clopidogrel rispetto all associazione clopidogrel più aspirina. Metodi. È stato condotto uno studio in aperto, multicentrico, randomizzato e controllato in 15 centri in Belgio e Olanda. Da novembre 2008 a novembre 2011, i pazienti adulti in trattamento con anticoagulanti orali sottoposti a PCI sono stati randomizzati a solo clopidogrel (duplice terapia) o all associazione clopidogrel più aspirina (triplice terapia). L outcome primario era rappresentato dallo sviluppo di qualsiasi episodio emorragico ad 1 anno dalla PCI, valutato mediante analisi intention-to-treat. Risultati. Sono stati arruolati 573 pazienti, di cui sono disponibili i dati di follow-up a 1 anno per 279 pazienti (98.2%) sottoposti a duplice terapia e per 284 pazienti (98.3%) sottoposti a triplice terapia. L età media dei due gruppi era rispettivamente di 70.3 ± 7.0 e 69.5 ±8.0 anni. Episodi emorragici sono stati osservati in 54 pazienti (19.4%) del gruppo in duplice terapia e in 126 pazienti (44.4%) del gruppo in triplice terapia (hazard ratio 0.36, IC 95% , p<0.0001). Nel gruppo in duplice terapia, 6 pazienti (2.2%) hanno sviluppato più episodi emorragici contro 34 pazienti (12.0%) del gruppo in triplice terapia. Undici pazienti (3.9%) del gruppo in duplice terapia hanno necessitato di almeno un emotrasfusione contro 27 pazienti (9.5%) del gruppo in triplice terapia (odds ratio sulla base della curva di Kaplan-Meier 0.39, IC 95% , p=0.011). Conclusioni. L uso del clopidogrel senza aspirina è risultato associato ad una significativa riduzione delle complicanze emorragiche senza comportare un aumento dell incidenza di eventi trombotici. [Lancet 2013;381: ] G Ital Cardiol 2013;14(9): Il Pensiero Scientifico Editore Gli autori dichiarano nessun conflitto di interessi. Per la corrispondenza: Dr. Andrea Rubboli U.O. di Cardiologia, Laboratorio di Cardiologia Interventistica, Ospedale Maggiore, Largo Nigrisoli 2, Bologna andrearubboli@libero.it Dr. Ugo Limbruno U.O. di Cardiologia, Ospedale della Misericordia, ASL 9, Grosseto ulimbru@tin.it IL PUNTO DI VISTA DI ANDREA RUBBOLI La triplice terapia (TT) con warfarin, aspirina e clopidogrel viene attualmente raccomandata nei pazienti con indicazione alla terapia anticoagulante orale (TAO) (per fibrillazione atriale, protesi valvolare, tromboembolia venosa) che vengono sottoposti ad angioplastica coronarica con impianto di stent (PCI) 1-3. Sebbene derivata da evidenze generalmente di qualità subottimale (cioè studi monocentrici, retrospettivi e di piccole dimensioni), tale raccomandazione si basa sull osservazione di una generale superiore efficacia della TT sull incidenza combinata degli eventi avversi ictus, morte, infarto miocardico, nuova rivascolarizzazione e trombosi di stent 1-3. Tale superiore efficacia, però, si accompagna ad una minore sicurezza, e cioè ad un aumentata incidenza di emorragie 1-3. In considerazione dell accertato impatto prognostico negativo delle emorragie nei pazienti con sindrome coronarica acuta e/o sottoposti a PCI 4, l identificazione di un regime antitrombotico dotato di un migliore rapporto rischio/beneficio era da tempo auspicato. Lo studio WOEST (What is the Optimal antiplatelet and anticoagulant therapy in patients with oral anticoagulation and coronary StenTing) 5, nel quale 573 pazienti con indicazione alla TAO e sottoposti a PCI sono stati randomizzati (in aperto) a TT o duplice terapia con warfarin e clopidogrel (DT), sembra aver raggiunto questo obiettivo. A 12 mesi di follow-up, infatti, la sicurezza della DT è risultata significativamente superiore a quella della TT (riduzione del 64% dell incidenza di emorragie totali), in assenza di qualsivoglia riduzione di efficacia, che al contrario è risultata anch essa significativamente superiore nel gruppo DT rispetto al gruppo TT (riduzione del 40% dell incidenza combinata di ictus, morte, infarto miocardico, nuova rivascolarizzazione e trombosi di stent) 5. Dai risultati dello studio WOEST 5 scaturisce un pressante interrogativo: è oggi possibile, e indicato, raccomandare la DT, anziché la TT, quale regime antitrombotico nei pazienti con indicazione alla TAO che vengono sottoposti a PCI? Considerazioni sulla sicurezza (endpoint primario) Se da un lato non si può disconoscere l evidente maggiore sicurezza della DT rispetto alla TT, dall altro non si può non rimarcare come la differenza nell incidenza di emorragie nei due gruppi sia essenzialmente trascinata dalla riduzione delle emorragie di minore entità (cioè TIMI minime e minori, GUSTO lievi 564

2 LO STUDIO WOEST Considerazioni sull efficacia (endpoint secondario) La significativa maggior efficacia della DT rispetto alla TT sull incidenza combinata di ictus, morte, infarto miocardico, nuova rivascolarizzazione e trombosi di stent risulta difficilmente decifrabile. Anche se è evidente una tendenziale riduzione, statisticamente non significativa, della maggior parte dei singoli componenti l endpoint di efficacia, l effetto globale è essenzialmente trascinato dalla significativa riduzione (del 61%) della mortalità totale 5. La riduzione di mortalità totale a sua volta è largamente trascinata dalla riduzione, peraltro solo ai limiti della significatività statistica (p=0.069), della mortalità non care moderate, BARC 1, 2 e 3a), in assenza di significative differenze a carico delle emorragie clinicamente maggiori (cioè TIMI maggiori, GUSTO severe, BARC 3b e 3c) (Tabella 1). E anche se le prime sono in grado di esercitare un effetto prognostico sfavorevole (generalmente indiretto e mediato da un incremento degli eventi ischemici secondario alla sospensione delle terapie antitrombotiche in risposta all evento emorragico), sono le seconde ad impattare maggiormente e direttamente sulla prognosi dei pazienti a causa della sede in cui si verificano (intracranica, intraoculare, intrapericardica) e/o delle ripercussioni emodinamiche che determinano (shock, ipotensione con ischemia miocardica secondaria) 4. La minore incidenza delle emorragie GUSTO moderate (statisticamente significativa) e BARC 3a (ai limiti della significatività statistica) osservata nel gruppo DT potrebbe peraltro dipendere in larga parte dalla significativa minore frequenza di emotrasfusioni (riduzione del 61%) 5, che costituiscono un criterio classificativo di questi tipi di emorragia (Tabella 1). Nonostante esistano delle raccomandazioni volte a standardizzarne l impiego 6, l ampia variabilità e complessità dei singoli contesti clinici (presenza di comorbilità, ripercussioni emodinamiche) rendono estremamente disomogeneo il ricorso all emotrasfusione 7, al punto da renderne discutibile la piena attendibilità quale endpoint negli studi clinici. Per quanto riguarda l andamento delle curve di Kaplan-Meier relative all incidenza di emorragie, si nota come queste si separino immediatamente, continuino a separarsi per i primi 30 giorni e proseguano in seguito pressoché parallele fino al termine del follow-up 5. Tale andamento suggerisce che la minore sicurezza della TT non sia tanto in relazione alla prolungata esposizione a questo regime antitrombotico, quanto piuttosto a variabili che operano precocemente (ad esempio, peri-pci). In effetti, il limitato impiego dell approccio radiale (circa 25%) e della prosecuzione periprocedurale della TAO (circa 40%), ancorché non differente fra i due gruppi di trattamento 5, potrebbe avere contribuito alla maggiore incidenza di emorragie nel gruppo sottoposto ad un regime antitrombotico più aggressivo, quale la TT. Nei pazienti in TAO sottoposti a PCI, infatti, l approccio femorale e l interruzione periprocedurale della TAO sono risultati associati ad un incremento delle emorragie maggio- ri e delle complicanze a livello dell accesso vascolare 8. Nel gruppo TT dello studio WOEST 5 una proporzione assai consistente (7%) dei sanguinamenti di maggiore entità si è effettivamente verificata in corrispondenza dell accesso vascolare. Da notare infine come l incidenza di emorragie totali (end - point primario di sicurezza) sia risultata 3-4 volte superiore a quanto riportato in letteratura 9,10 e preventivato per dimensionare lo studio (44.4 vs 12% nel gruppo TT e 19.4 vs 5% nel gruppo DT) 5. Se da un lato tale dato contrasta con l esclusione dall arruolamento dei pazienti a più elevato rischio emorragico, quali quelli con pregressa emorragia intracranica o con emorragia TIMI maggiore nei 12 mesi precedenti 5, dall altro appare scarsamente giustificato dalle motivazioni addotte dagli autori, e cioè il monitoraggio di tutti gli eventi emorragici (e non solo di quelli maggiori), ed il prolungato uso di clopidogrel secondario al preponderante utilizzo (in circa due terzi dei casi) di stent medicati. In uno studio prospettico, osservazionale in cui sono stati arruolati 622 pazienti con fibrillazione atriale sottoposti sistematicamente ad impianto di stent medicato, l incidenza a 12 mesi di emorragie totali nei gruppi TT e DT (comprendente tuttavia l associazione di warfarin sia con clopidogrel che con aspirina) è risultata pari a circa 12% e 7%, rispettivamente 9. Anche se non è possibile determinare se l eccessiva incidenza di emorragie nello studio WOEST, soprattutto nel gruppo TT 5, abbia potuto condizionare i risultati, rimane incerto se i medesimi esiti siano da attendersi anche nelle popolazioni non selezionate della pratica clinica quotidiana. Tabella 1. Differenze nell incidenza di emorragia nei gruppi sottoposti a duplice e triplice terapia (endpoint primario). Non significative TIMI maggiore Intracranica; con riduzione di emoglobina 5 g/dl o di ematocrito 15% GUSTO severa Intracranica; causante compromissione emodinamica BARC 3c Intracranica; intraoculare con compromissione visus BARC 3b Con riduzione di emoglobina 5 g/dl; tamponamento cardiaco; richiedente intervento chirurgico o supporto inotropo BARC 3a* Con riduzione di emoglobina 3-5 g/dl; determinante emotrasfusione Significative TIMI minima Con riduzione di emoglobina <3 g/dl o di ematocrito <9% TIMI minore Con riduzione di emoglobina 3 g/dl o di ematocrito 10%; riduzione di emoglobina 4 g/dl o di ematocrito 12% in assenza di sanguinamento GUSTO moderata Determinante emotrasfusione in assenza di compromissione emodinamica GUSTO lieve Non soddisfacente i criteri di moderate o severe BARC 2 Richiedente intervento medico; causante ospedalizzazione o aumentato livello di cura; determinante valutazione urgente BARC 1 Non determinante interventi, accertamenti non programmati, o trattamenti BARC, Bleeding Academic Research Consortium; GUSTO, Global Utilization of Streptokinase and Tissue plasminogen activator for Occluded coronary arteries; TIMI, Thrombolysis in Myocardial Infarction. *p=

3 A RUBBOLI, U LIMBRUNO diaca, in assenza di significative differenze di quella cardiaca 5. Mancando un plausibile meccanismo fisiopatologico in grado di spiegare un effetto sulla mortalità non cardiaca di farmaci antitrombotici, la cui azione è quella di prevenire gli eventi avversi vascolari, non si può escludere che il risultato di mortalità nello studio WOEST 5 sia semplicemente frutto del caso. Non va peraltro dimenticato come lo studio non fosse dimensionato per poter identificare delle differenze di efficacia tra TT e DT. E se è lecito, e doveroso, fare questa considerazione quando si tenti di interpretare i risultati relativi all endpoint secondario di efficacia ed alla mortalità, ancor più lo è quando si analizzi l incidenza di trombosi di stent. Nonostante infatti l omissione dell aspirina nel gruppo DT non sia risultata associata ad un incremento della trombosi di stent (per la prevenzione della quale, invece, lo standard farmacologico è incontrovertibilmente rappresentato dalla combinazione di aspirina e clopidogrel, o altro inibitore del recettore piastrinico P2Y 12 ), lo studio WOEST 5 non permette in realtà di trarre alcuna conclusione in merito. L incidenza annuale comunemente osservata di trombosi di stent (circa 1-2%) 11, infatti, avrebbe richiesto una dimensione del campione di gran lunga maggiore. Questo è ancor più vero quando si consideri che la popolazione del WOEST 5 era sostanzialmente a basso rischio di trombosi di stent, dal momento che solo una piccola quota (25-30%) era stata sottoposta a PCI nel contesto di una sindrome coronarica acuta, la quale costituisce un predittore accertato di aumentato rischio di trombosi di stent 11. Conclusioni Sulla base delle considerazioni esposte precedentemente si può concludere che lo studio WOEST 5 altro non fa che confermare precedenti osservazioni di una generale maggiore sicurezza della DT rispetto alla TT 12. Sempre in accordo con precedenti osservazioni 9,10, la maggiore sicurezza va in larga parte ascritta alla ridotta incidenza di complicanze emorragiche minori piuttosto che maggiori. Lo studio WOEST 5 non fornisce invece informazioni utili circa l efficacia della DT sull incidenza di eventi cardiaci avversi, quali morte, infarto miocardico, nuova rivascolarizzazione, e soprattutto trombosi di stent. A questo proposito non va inoltre dimenticato che, a causa del fenomeno della resistenza al clopidogrel (che coinvolge fino al 30% della popolazione e si associa ad un aumentato rischio di eventi cardiaci avversi) 13, una quota rilevante di pazienti trattati con DT potrebbe in realtà essere esposta soltanto all azione del warfarin. E l insufficiente efficacia della monoterapia con warfarin nella prevenzione degli eventi cardiaci avversi post-pci è ampiamente dimostrata 14. Complessivamente, quindi, i risultati dello studio WOEST 5 non giustificano l impiego generalizzato della DT in luogo della TT quale trattamento antitrombotico nei pazienti con indicazione alla TAO sottoposti a PCI. L incertezza relativa alla reale efficacia della DT nella prevenzione degli eventi cardiaci avversi, ed in particolare della trombosi di stent, ne preclude peraltro anche un impiego selezionato, quale ad esempio nei pazienti a più elevato rischio emorragico. BIBLIOGRAFIA 1. Rubboli A, Halperin JL, Airaksinen KE, et al. Antithrombotic therapy in patients treated with oral anticoagulation undergoing coronary artery stenting. An expert consensus document with focus on atrial fibrillation. Ann Med 2008;40: Lip GY, Huber K, Andreotti F, et al.; European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis. Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary intervention/stenting. Thromb Haemost 2010;103: Faxon DP, Eikelboom JW, Berger PB, et al. Consensus document: antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation undergoing coronary stenting. A North-American perspective. Thromb Haemost 2011;106: Steg PG, Huber K, Andreotti F, et al. Bleeding in acute coronary syndromes and percutaneous coronary interventions: position paper by the Working Group on Thrombosis of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2011;32: Dewilde WJ, Oirbans T, Verheugt FW, et al.; WOEST Study Investigators. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet 2013;381: Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, et al. 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Cardiology 2005;104: IL PUNTO DI VISTA DI UGO LIMBRUNO Lo studio WOEST (What is the Optimal antiplatelet and anticoagulant therapy in patients with oral anticoagulation and coronary StenTing) 1 è un interessante trial spontaneo multicentrico che cerca di dare una risposta alla ad oggi inevasa domanda se, a seguito di impianto di stent coronarico in soggetto con indicazione a scoagulazione cronica, il trattamento con solo clopidogrel più anticoagulante orale sia più sicuro in termini di eventi emorragici ma altrettanto efficace in termini di prevenzione degli eventi trombotici rispetto alla triplice terapia antitrombotica. I risultati dello studio hanno suscitato un certo clamore perché non solo l endpoint primario di sicurezza dello studio (sanguinamenti maggiori e minori) è risultato significa- 566

4 LO STUDIO WOEST tivamente ridotto dalla duplice terapia ma, sorprendentemente, anche l endpoint secondario di efficacia (morte, infarto, ictus, rivascolarizzazione o trombosi di stent) e la mortalità sono risultati significativamente ridotti. Ulteriore elemento di interesse è poi rappresentato dal contributo di WOEST alle attuali evidenze in tema di impatto prognostico degli eventi emorragici in pazienti coronaropatici 2 ; due gli aspetti in particolare: a) non sono soltanto i sanguinamenti maggiori ad impattare sulla prognosi ma anche quelli minori: infatti, se esiste un associazione tra eventi emorragici e mortalità nello studio WOEST (questa ipotesi verrà sicuramente vagliata in una successiva analisi post-hoc dello studio), questa è verosimile che sia sostenuta dagli eventi emorragici minori poiché quelli classificabili come maggiori secondo i criteri TIMI o GUSTO non sono risultati significativamente aumentati nei pazienti randomizzati a triplice terapia. L associazione sanguinamenti minori-prognosi è stata evidenziata anche da Aronson et al. 3 in un ampia popolazione di pazienti ricoverati per infarto, nei quali è stato osservato un incremento del 36% della mortalità a 24 mesi per ogni g/dl di emoglobina perso durante il ricovero; b) il nesso causale tra sanguinamenti minori e mortalità si manifesterebbe in un significativo arco temporale: nel gruppo trattato con triplice terapia l eccesso di eventi emorragici, come detto prevalentemente minori, era confinato quasi esclusivamente entro i primi 90 giorni dalla randomizzazione mentre l eccesso di mortalità si evidenziava solo dopo i primi 180 giorni. In effetti la dimensione temporale attraverso cui si esplica la relazione tra sanguinamento e prognosi sembra essere più breve, in genere entro i 30 giorni, per gli eventi maggiori 4,5 e più distanziata nel tempo, mesi, per quelli minori 2,3. Tuttavia numerosi aspetti della struttura e del protocollo farmacologico del WOEST inducono ad attendere ulteriori conferme prima di traslare i suoi risultati nella pratica clinica. I principali limiti dello studio, a mio parere, sono: 1. l endpoint primario dello studio è costituito da qualsiasi evento emorragico aggiudicato secondo una qualsiasi delle tre classificazioni TIMI, GUSTO o BARC (quest ultima classificazione inclusa solo nella pubblicazione definitiva ma non inclusa nel disegno originale dello studio pubblicato nel ). Il risultato è che l incidenza di eventi emorragici è risultata altissima (19.4 vs 44.4% nei due gruppi) se comparata ad altre casistiche 7 ma prevalentemente costituita da sanguinamenti minimi o minori mentre i sanguinamenti maggiori erano una netta minoranza (3.2 vs 5.6% per criteri TIMI e 1.4 vs 3.5% per criteri GUSTO), risultata non significativamente diversa nei due gruppi. Inoltre la sede più frequentemente interessata dal sanguinamento e maggiormente favorita dalla triplice terapia rispetto alla duplice era quella cutanea (10.6 vs 2.5%), ovvero quella con conseguenze cliniche meno rilevanti. Al contrario l incidenza di emorragia intracranica è risultata identica (1.1%) nei due gruppi; 2. come riconosciuto dagli stessi autori, lo studio era in aperto per medici sperimentatori e pazienti e solo il comitato per l aggiudicazione degli eventi non era a conoscenza del trattamento. Tuttavia una significativa quota degli eventi emorragici, principalmente quelli minimi o minori che poi hanno fatto la differenza tra i due gruppi, è stata riporta- ta soggettivamente dai pazienti senza verifica da parte del medico sperimentatore. Quindi la successiva aggiudicazione in cieco dell evento è stata effettuata sulla base di un report del paziente che era a conoscenza del trattamento; 3. la popolazione del WOEST è stata dimensionata per dimostrare la superiorità della duplice sulla triplice terapia in termini di sicurezza ipotizzando una prevalenza dell endpoint primario del 5% e del 12% nei due gruppi. Lo studio non è stato dimensionato per dimostrare una non inferiorità in termini di efficacia sugli eventi trombotici. Pertanto la differenza di mortalità osservata nei due gruppi (6.3 vs 2.5%) deve essere valutata con cautela e dovrà essere confermata da ulteriori studi adeguatamente dimensionati. Stesso discorso vale per l incidenza di trombosi di stent, possibile tallone d Achille della duplice terapia; 4. il 66% dei pazienti randomizzati a triplice terapia assumeva ancora aspirina ad 1 anno dalla randomizzazione. Tale prolungato trattamento non trova giustificazione nelle attuali raccomandazioni della Società Europea di Cardiologia le quali consigliano, in caso di triplice terapia, di sospendere l aspirina al massimo dopo 6 mesi nei pazienti a basso rischio emorragico con sindrome coronarica acuta o sottoposti ad impianto di stent medicato 8 ; 5. la prevenzione degli eventi emorragici nella popolazione WOEST è stata largamente subottimale: come ammesso dagli stessi autori il rischio emorragico del paziente non è stato valutato oggettivamente, farmaci inibitori della pompa protonica sono stati somministrati in meno del 40% dei casi, l accesso radiale utilizzato solo in un quarto dei pazienti, e gli stent metallici utilizzati solo in un terzo dei pazienti (35%). Il mancato utilizzo sistematico delle principali strategie di prevenzione degli eventi emorragici in questi pazienti 8,9 potrebbe aver amplificato le differenze osservate tra i due gruppi. In conclusione, lo studio WOEST suggerisce che in pazienti sottoposti ad impianto di stent con indicazione a scoagulazione cronica il bilanciamento ottimale tra prevenzione degli eventi trombotici ed induzione di eventi iatrogeni emorragici si ottiene con l aggiunta del solo clopidogrel ai dicumarolici. In considerazione dei numerosi limiti metodologici insiti nel WO- EST, questi risultati andranno però confermati da ulteriori evidenze prima che la triplice terapia antitrombotica venga definitivamente abolita dal nostro armamentario terapeutico. A quel punto però dicumarolici e clopidogrel saranno già stati ampiamente sostituiti nella pratica clinica da nuovi farmaci anticoagulanti ed antiaggreganti, sì da rendere obsoleti i risultati del WOEST e necessario implementare nuovi studi di confronto. BIBLIOGRAFIA 1. Dewilde WJ, Oirbans T, Verheugt FW, et al.; WOEST Study Investigators. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet 2013;381: Steg PG, Huber K, Andreotti F, et al. Bleeding in acute coronary syndromes and percutaneous coronary interventions: position paper by the Working Group on Thrombosis of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2011;32: Aronson D, Suleiman M, Agmon Y, et al. Changes in haemo- 567

5 A RUBBOLI, U LIMBRUNO globin levels during hospital course and long-term outcome after acute myocardial infarction. Eur Heart J 2007;28: Cohen M. Predictors of bleeding risk and long-term mortality in patients with acute coronary syndromes. Curr Med Res Opin 2005;21: Eikelboom JW, Mehta SR, Anand SS, Xie C, Fox KA, Yusuf S. Adverse impact of bleeding on prognosis in patients with acute coronary syndromes. Circulation 2006;114: Dewilde W, Berg JT. Design and rationale of the WOEST trial: What is the Optimal antiplatelet and anticoagulant therapy in patients with oral anticoagulation and coronary StenTing (WOEST). Am Heart J 2009;158: Hansen ML, Sorensen R, Clausen MT, et al. Risk of bleeding with single, dual, or triple therapy with warfarin, aspirin, and clopidogrel in patients with atrial fibrillation. Arch Intern Med 2010;170: Lip GY, Huber K, Andreotti F, et al. Antithrombotic management of atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing coronary stenting: executive summary - a Consensus Document of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis, endorsed by the European Heart Rhythm Association (EHRA) and the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eur Heart J 2010; 31: Faxon DP, Eikelboom JW, Berger PB, et al. Consensus document: antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation undergoing coronary stenting. A North-American perspective. Thromb Haemost 2011;106: