Farmacologia degli oppioidi
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1 Farmacologia degli oppioidi Pietro Giusti Università degli Studi di Padova Dipartimento di Farmacologia ed Anestesiologia
2 Dei rimedi che l Onnipotente piacque dare all uomo per lenire le sofferenze, nessuno è tanto universale ed efficace quanto l oppio Thomas Sydenham, medico, 1680
3 I farmaci oppioidi Il termine oppioide si applica a qualsiasi sostanza che produce effetti simili a quelli della morfina, che vengono bloccati da antagonisti specifici (ad es. naloxone) Gli oppioidi comprendono Alcaloidi naturali Derivati di semisintesi e sintesi chimica Neuropeptidi oppioidi endogeni (nessuno usato come farmaco)
4 I neuropeptidi oppioidi endogeni I neuropeptidi oppioidi endogeni sono provvisti di alcune delle proprietà farmacologiche della morfina e di elevata affinità per i recettori degli oppioidi I neuropeptidi oppioidi endogeni, sulla base di analogie strutturali e funzionali, sono classificati in quattro famiglie: Encefaline Endorfine Dinorfine Endomorfine Le encefaline e le dinorfine sono largamente distribuite nel SNC ed in periferia; le endorfine hanno una distribuzione più limitata
5 L oppio Oppio (dal greco opos, succo) - Succo lattiginoso, ottenuto per incisione delle capsule immature dei semi del Papaver somniferum, che, essiccato, dà origine ad una sostanza bruna gommosa ppiati - Sostanze derivate dall oppio Papaver Somniferum Poppy Plant La coltivazione del Papaver somniferum è limitata da accordi internazionali L oppio contiene circa 20 alcaloidi tra cui: Morfina 4-21% dell oppio Analgesica e tossicomanigena (potenziale elevato) Codeina 1-25% dell oppio Analgesica e tossicomanigena (potenziale medio) Tebaina 0,2-2% dell oppio Né analgesica, né tossicomanigena Papaverina 0,5-2,5% dell oppio Miorilassante della muscolatura liscia; né analgesica, né tossicomanigena
6 Classificazione dei farmaci oppioidi Oppioidi naturali fenantrenici morfina; codeina (metil-morfina) Oppioidi semisintetici dalla codeina: destrometorfano; tramadolo dalla tebaina: buprenorfina; ossicodone Oppioidi di sintesi (strutturalmente non correlati alla morfina) derivati delle fenilpiperidine: petidina (meperidina negli USA) e congeneri (difenossilato, loperamide); fentanil e congeneri (sufentanil, ecc.) derivati delle difenilpropilamine: metadone, destropropossifene derivati dei benzomorfani: pentazocina
7 Meccanismo d azione I farmaci oppioidi devono i loro effetti all interazione con i recettori oppioidi dei neuropeptidi endogeni oppioidi, localizzati in: SN centrale e periferico Plessi nervosi intramurali del tratto gastrointestinale I recettori oppioidi sono recettori metabotropici accoppiati a proteine G i /G o e comprendono 3 tipi, denominati µ, δ e κ, per ognuno dei quali esistono molteplici sottotipi (µ 1-3 ; δ 1-2 ; κ 1-3 ), diversamente distribuiti nel SN
8 Trasduzione del segnale dei recettori oppioidi Ca 2+ Membrana O PIP 2 AC PLC-β Gα i/o Gβγ AMPc/PKA K + IP 3 /Ca 2+ DAG/PKC inibizione MAPK stimolazione Metabolismo cellulare Proliferazione e differenziamento cellulari Espressione genica
9 I recettori oppioidi I recettori oppioidi sono recettori metabotropici accoppiati a proteine G i/o e comprendono tre tipi denominati µ, δ e κ, per ognuno dei quali esistono molteplici sottotipi β γ α i G i/o Tutti e tre i tipi di recettori oppioidi mediano l effetto analgesico - Analgesia spinale: µ 2, δ 2, κ 1 Lamine I e II del midollo spinale - Analgesia sopraspinale: κ 3, δ 1, δ 2 Sostanza grigia periacqueduttale; nuclei talamici mediali e intralaminari; nuclei del rafe
10 Selettività recettoriali dei farmaci oppioidi di comune impiego clinico Farmaco Agonisti totali maggiori Recettori oppioidi µ δ κ morfina fentanil meperidina metadone ossicodone Agonisti totali minori codeina + + d-propossifene ++ tramadolo + + Agonisti/antagonisti buprenorfina (+++) - - pentazocina (+) o , agonista; -, antagonista; (+) agonista parziale
11 Effetti prodotti dall attivazione dei recettori oppioidi nel SNC Inibizione della tosse µ Ipotensione ortostatica Inibizione della secrezione gastrica Nucleo del tratto solitario, nucleo commissurale, nucleo ambiguo, locus coeruleus, nuclei ipotalamici Depressione respiratoria µ 2 Sostanza reticolare pontobulbare, nucleo del tratto solitario, nucleo motore dorsale del vago Nausea e vomito µ, δ Area postrema (CTZ) Miosi µ, δ Nucleo di Edinger-Westphal, area pretettale, collicolo superiore Inibizione secrezione µ Ipotalamo, ipofisi posteriore di vasopressina
12 Localizzazione dei recettori oppioidi nel SNC ed effetti prodotti dalla loro attivazione (2) Altri effetti endocrini µ, δ Infundibolo ipotalamico, eminenza mediana, amigdala, sistema ottico accessorio Comportamento, µ, κ, δ Amigdala, sistema setto-ippocampale, affettività, memoria corteccia, talamo mediale, VTA, nucleo accumbens Attività motoria δ Catalessia, acinesia µ 2 Nucleo accumbens Rigidità muscolare µ Nucleo caudato
13 Diversificazione delle vie di trasduzione del segnale oppioide I recettori oppioidi hanno la capacità di accoppiarsi contemporaneamente a più di un tipo di proteina G e, quindi, a più di un sistema effettore cellulare Enorme varietà di risposte cellulari, sia immediate (metaboliche) che ritardate e durevoli (proliferazione e differenziamento cellulari; espressione genica), spesso contrarie l una all altra
14 Recettori oppioidi (µ, κ, δ) PTX- insensibili α 14 α 16 PLCβ 1 JNK STAT-3 α z AC (1, 5, 6, 8) Canali K + Canali Ca 2+ (N) AC (1-8) Canali Ca 2+ (L) Canali Na + Proteina βγ G α i1-3 α s AC (2, 4, 7) PLC MAPK PI3K GRK Btk RGS Fosfoducina Trk-Src Canali K + Pompa Na + Canali Ca 2+ RGS 1-25 PTX-sensibili AC (1, 5, 6, 8) Canali K + Canali Ca 2+ (N) α 0A/B AC1 STAT-3 Canali Ca 2+ (N)
15 L accoppiamento specifico degli oppioidi ad una proteina G piuttosto che ad un altra è governato da: Tipo di tessuto/cellula Diversità dei siti di legame per gli agonisti sui recettori oppioidi Tipo di agonista (totale o parziale)
16 Recettore µ DAMGO Antagonisti (Naloxone) DAMGO, [D-Ala2,N-Me-Phe4, Gly5-ol]-encefalina Morfina
17 Proteine G coinvolte nell analgesia sopraspinale mediata dall attivazione del recettore µ Endomorfina-1 Endomorfina -2 DAMGO Gi1 Gi3 Gz Gi1 Gi2 Gi3 Gz Gi2 Gz G14 Morfina Gi2 Gz Eroina Metadone Buprenorfina Gi1 Gi2 Gi3 Go1 Go2 Gz G14 G16 Gi1 Gi2 Gi3 Go1 Gz G16 Gi2 Gi3 Go2 Gz G14 Sanchez-Blazquez et al., 1999
18 Classificazione farmacodinamica degli oppioidi Agonisti puri o totali (attività intrinseca massima) - Maggiori: morfina; ossicodone; metadone; petidina; fentanil e congeneri - Minori: codeina; tramadolo; destropropossifene Agonisti parziali (attività intrinseca minore al recettore µ): buprenorfina Agonisti/antagonisti: pentazocina (agonista al recettore κ e antagonista al recettore µ) Antagonisti: naloxone; naltrexone
19 Curve dose-effetto di agonisti totali e parziali 100 morfina Risposta (%) 50 buprenorfina Efficacia 0 DE 50 DE 50 Dose (log)
20 Oppioidi ed assenza di effetto ceiling fentanil morfina codeina Risposta (%) aspirina 0 DE 50 DE 50 DE 50 Potenza DE 50 Dose (log)
21 TERAPIA ANTALGICA DEL DOLORE CRONICO LINEE GUIDA
22 TERAPIA del DOLORE CRONICO ONCOLOGICO Linee guida dell OMS
23 Dolore oncologico Di base o cronico o persistente (durata 12 hr/ die) terapia antalgica ATC (dosi fisse a orari fissi) Episodico intenso o breakthrough pain-btp (episodi transitori di esacerbazione del dolore in un paziente con un dolore di base ben controllato in somministrazione continuativa di oppioidi) terapia antalgica rescue al bisogno Intensità lieve-moderata % Intensità elevata 45 % Solo nocicettivo 35% Solo neuropatico 10% Misto 55%
24 Efficacia degli analgesici nei vari tipi di dolore: i farmaci oppioidi Efficaci in quasi tutti i tipi di dolore acuto e cronico, di media/elevata intensità, specie se gravativo e continuo (dolore post-operatorio, dolore cronico oncologico) Minore efficacia in: Dolore associato a danno tessutale o infiammazione Certi tipi di dolore neoplastico alle strutture ossee FANS più efficaci Efficacia problematica (erratica; richiede dosi elevate, molto vicine a quelle che danno depressione respiratoria) in: Alcune sindromi dolorose di origine neuropatica (nevralgia del trigemino, dolore da deafferentazione, dolore da arto fantasma) Antidepressivi triciclici ed anticonvulsivanti più efficaci
25 Efficacia degli analgesici nei vari tipi di dolore: FANS ed associazioni FANS/oppioidi FANS versus oppioidi: Raramente i FANS possono sostituire gli oppioidi Es: coliche biliari; dolore post-operatorio Gli oppioidi minori (codeina, tramadolo, destropropossifene) possono sostituire i FANS tutte le volte che gli effetti collaterali dei FANS sono inaccettabili Es: nell anziano; in pazienti con ulcera o danno renale Le associazioni tra farmaci analgesici: corrette e vantaggiose quando a) Tra farmaci con meccanismi d azione diversi b) Permettono di la dose di ciascun farmaco, riducendo gli effetti collaterali di entrambi Es: paracetamolo + codeina; paracetamolo + destrometorfano; paracetamolo + ossicodone cloridrato
26 Linee guida dell OMS Il farmaco analgesico ed il livello di terapia del dolore cronico oncologico più adeguati sono scelti in accordo con la Scala analgesica a tre gradini dell OMS Libertà dal dolore Oppioidi maggiori per dolore moderato/intenso (morfina SR; ossicodone SR; metadone; fentanil TTS, idromorfone) ± FANS/COXIB, adiuvanti Dolore che persiste o cresce Oppioidi minori per dolore lieve/moderato (codeina; tramadolo; destropropossifene) ± FANS/COXIB, adiuvanti Dolore che persiste o cresce FANS/COXIB; paracetamolo ± Adiuvanti SR, sustained release; Fentanyl TTS, cerotto transdermico; COXIB, inibitori selettivi della COX2. Adiuvanti: ansiolitici, antidepressivi, antiemetici
27 CRITERI DI IMPIEGO DEI FARMACI OPPIOIDI L impiego degli oppioidi è opportuno quando: non è possibile l impiego dei FANS il dolore è diffuso il dolore è di tipo neuropatico o misto il dolore è continuo, non incidente Il dosaggio dell oppioide deve essere personalizzato, per la notevole variabilità interindividuale nella risposta Ottimizzare la dose per il controllo del dolore e la riduzione degli effetti collaterali Quando possibile, preferire sempre la somministrazione per os
28 CRITERI DI IMPIEGO DEI FARMACI OPPIOIDI Usare le formulazioni a lunga durata d azione Somministrazione around the clock per mantenere costanti i livelli plasmatici di farmaco e prevenire così la recidiva del dolore Somministrazione di dosi supplementari (rescue doses) in caso di necessità Per il trattamento del dolore episodico intenso ( breackthrough pain ) utilizzare farmaci a rilascio immediato
29 CRITERI DI IMPIEGO DEI FARMACI OPPIOIDI Gli oppioidi agonisti parziali (buprenorfina) non sono indicati nel trattamento del dolore cronico, perché hanno efficacia massima < agonisti totali (morfina), nei cui confronti si comportano da antagonisti competitivi Molto problematico un eventuale passaggio alla morfina qualora l azione analgesica della buprenorfina non sia più sufficiente (aggravarsi della malattia, sviluppo di tolleranza) Scatenamento da parte della buprenorfina di una crisi da astinenza in pazienti già trattati con morfina
30 PROPRIETÀ FARMACOCINETICHE DEGLI OPPIOIDI MAGGIORI UTILIZZATI NEL TRATTAMENTO DEL DOLORE ONCOLOGICO SEVERO
31 PROPRIETÀ FARMACOCINETICHE DEGLI OPPIOIDI MAGGIORI ASSORBIMENTO (sia per via parenterale, che enterale) - La morfina ha bassa (20-40%) biodisponibilità per os (notevole effetto di primo passaggio) - L ossicodone ha elevata (50-87%) biodisponibilità per os - L idromorfone ha un rapido ma incompleto assorbimento per os (24%), buona biodisponibilità (62%) con le compresse Push- Pull - Il fentanil è ben assorbito anche per via transmucosa e transdermica
32 PROPRIETÀ FARMACOCINETICHE DEGLI OPPIOIDI MAGGIORI DISTRIBUZIONE - Legame proteico variabile (idromorfone 8-19%; morfina 35%; ossicodone 45%; fentanil 80%) - I muscoli scheletrici rappresentano il più importante compartimento di riserva - Gli oppioidi più liposolubili (fentanil) si concentrano nel tessuto adiposo
33 PROPRIETÀ FARMACOCINETICHE DEGLI OPPIOIDI MAGGIORI DISTRIBUZIONE AL SNC ED AL FETO -OH in C3 (morfina) scarsa penetrabilità della barriera ematoencefalica -OCH 3 in C3 (ossicodone) migliore penetrabilità della barriera ematoencefalica Gli oppioidi usati in analgesia ostetrica attraversano la placenta e possono indurre depressione respiratoria nel nascituro (assenza della barriera emato-encefalica)
34 PROPRIETÀ FARMACOCINETICHE DEGLI OPPIOIDI MAGGIORI BIOTRASFORMAZIONE Morfina (-OH in posizione 3 e 6) è preferenzialmente coniugata con acido glucuronico Gli oppioidi biotrasformati a metaboliti attivi inducono analgesia prolungata nei pazienti con insufficienza renale
35 ATTIVITÀ FARMACOLOGICA DEI METABOLITI DI ALCUNI OPPIOIDI MAGGIORI Analgesico Metabolita Attività residua Morfina Morfina-6-glucuronide Presente Idromorfone Idromorfone-3-glucuronide Nessuna Ossicodone Ossimorfone Presente (bassi livelli plasmatici) Fentanil 4-N-(N-propionilanilino) Nessuna piperidina Meperidina Normeperidina Nessuna (neurotossicità)
36 PROPRIETÀ FARMACOCINETICHE DEGLI OPPIOIDI MAGGIORI ESCREZIONE Escreti immodificati solo in piccole quantità Prevalente escrezione renale e/o biliare di glucuronidi
37 GLI OPPIOIDI MAGGIORI NEL TRATTAMENTO DEL DOLORE ONCOLOGICO SEVERO
38 MORFINA Farmaco di riferimento per il trattamento del dolore cronico oncologico severo Disponibile in varie forme farmaceutiche somministrabili - Per os: soluzioni ad immediato rilascio e compresse a lento rilascio (analgesia per 8-12 ore) - Per vie parenterali (im, sc, intratecale, epidurale)
39 OBIETTIVI MORFINA Preparazioni a lento rilascio Mantenere concentrazioni attive, efficaci e stabili per un periodo di tempo ben definito Limitare gli effetti tossici, riducendo i picchi ematici troppo elevati Ridurre il numero delle assunzioni giornaliere e quindi migliorare la compliance CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE Assorbimento costante lungo tutto l intestino Emivita < 6 h (scarso accumulo)
40 OSSICODONE: forme farmaceutiche Compresse orali rivestite con film a rilascio immediato L ossicodone è in combinazione con dosi fisse di paracetamolo Per il trattamento del dolore moderato e grave (nocicettivo somatico e viscerale, osseo e neuropatico) Compresse orali a lento rilascio (Ossicodone CR)
41 OSSICODONE CR: caratteristiche peculiari Rapido inizio dell effetto analgesico 1 Assorbimento bifasico -iniziale (per dissoluzione) 0,6 h (38% della dose) - secondario (per diffusione) 6,9 h (62% della dose) 2 Analgesia costante e continua per 12 h 3 Raggiungimento dello steady-state in 24 h 4 Può essere usato per individuare la dose efficace 5 Raccomandato da linee guida per il trattamento del dolore oncologico 6, Curtis GB, et et al. al. Eur J Clin Pharmacol 1999; 55: Mandema et et al. al. Br BrJ Clin Pharmacol. 1996; 42: Kaplan R, R, et et al. al. J Clin Oncol 1998; 16: Reder RF, et et al. al. Clin Ther 1996; 18: Salzman RT, et et al. al. J Pain Symptom Manage 1999; 18: Jacox et et al. N Engl J Med 1993;330: Hanks GW et et al. Br J Cancer 2001;84(5):587-93
42 OSSICODONE OSSICODONE C.R.: vantaggi rispetto alla Morfina CR Migliore profilo cinetico 1 Effetto analgesico più rapido 2 Livelli plasmatici dei metaboliti attivi clinicamente inefficaci 3 Due volte più potente della morfina 4 Nelle concentrazione plasmatica (sino al 25%) rispetto ai 3 1. Colucci RD, et al. Am J Ther 2001; 8: Curtis GB, et al. Eur J Clin Pharmacol 1999; 55: Kaiko RF, et al. Clin Pharmacol Ther 1996; 59: Bruera et all. J. Clin Oncol 1998; 10:
43 IDROMORFONE: forme farmaceutiche Compresse orali a lento rilascio (idromorfone push-pull )
44 IDROMORFONE: push-pull pull Agonista µ, cinque volte più potente della morfina 1 Valida alternativa alla morfina 2 Raccomandato da linee guida per il trattamento del dolore oncologico 3,4 1. Sarhill N, et. al. Support Care Cancer Mar;9(2): Report of WHO Expert Committee. World Health Organ Techn Rep Ser 1990; 804: Jacox et al. N Engl J Med 1993;330: Hanks GW et al. Br J Cancer 2001;84(5):
45 FENTANIL Forme farmaceutiche Cerotto transdermico (TTS), in grado di cedere fentanil a velocità prestabilita: µg/h Lollipop orosolubile per mucosa orale (OTFC), contenente µg di fentanil citrato
46 FENTANIL TTS Indicato nel dolore severo stabilizzato con rari episodi di riacutizzazione Da somministrare in pazienti considerati tolleranti agli oppioidi, cioè in terapia con una dose orale di morfina > 60 mg/ die (ossicodone 30 mg; idromorfone 8 mg) Durata d azione 72 h Dose massima raccomandata 30 mg per applicazione (ovvero, non più di 4 cerotti da 100 µg/h) Per dosi superiori, passare a dosi equianalgesiche di altro oppioide, per os o s.c.
47 FENTANIL TTS Concentrazioni plasmatiche ottenibili: 2-3 volte > quelle raggiunte dopo somministrazione e.v. Dopo la rimozione del cerotto, l analgesia continua per ore
48 Concomitant use of CYP3A4 inhibitors (ritonavir, ketoconazole, itraconazole, troleandomycin, nelfinavir,, and nefazodone) increase fentanyl plasma concentrations
49 Opioids for the management of breakthrough (episodic) pain in cancer patients (Cochrane Database Syst Rev Jan ; 1) Disponibili solo 4 studi clinici (393 partecipanti) randomizzati, a doppio cieco e controllati Tutti riguardano l uso del solo OTFC nel trattamento del BTP Due studi individuano la dose ottimale di OTFC; uno studio presenta il confronto con morfina a pronto rilascio e l altro con il placebo OTFC si dimostra efficace contro il BTP
50 Fentanil citrato orale transmucosale OTFC The EAPC recommendations OTFC is an effective treatment for breakthrough pain in patients stabilized on regular morphine or an alternative step 3 opioid Br J Cancer 2001; 84:
51 Analgesico ideale per il BTP Molto potente Breve latenza analgesica Durata sufficiente da coprire l episodio di BTP Effetti collaterali scarsi o facilmente eliminabili Di facile somministrazione
52 Lichtor JL, Sevarino FB, Joshi GP, et al. Anesth Analg. 1999;89: Lu JK, Bailey PL. Anesthesiology. 2003;99:A967. Max MB, Payne R, Edward WT, Sunshine A, Inturrisi CE. Principles of Analgesic Use in the Treatment of Acute Pain and Cancer Pain. Glenview, IL: American Pain Society; Potenza analgesica dell OTFC rispetto ad altri oppiodi somministrati per os Dosi Potenza relativa OTFC µg 16.5 Morfina mg 1 Ossicodone mg 1.5 Idromorfone mg 4 Idrocodone mg 1
53 Brevissima latenza analgesica Il 25% rapidamente assorbito Il fentanil attraversa la barriera encefalica in min Rapido controllo (5-10 ) delle riacutizzazioni dolorose Br J Cancer 2001; 84:
54 OTFC nel BTP 100 Percentuale pazienti con analgesia Tempo sommnistrazione OTFC 5 10 Tempo (min) 2 mg IV Morphine 200 µg OTFC Sevarino FB, et al.1997
55 DURATA ANALGESIA RELATIVAMENTE BREVE Dopo 5 solo il 38% del fentanile citrato rimane nella caramella 25% Gastrointestinale Lento assorbimento Durata effetto Entità e durata dell analgesia simile a morfina endovena
56 OTFC Indicato nel pazienti in trattamento con oppiodi maggiori considerati tolleranti agli oppiodi, cioè in terapia con una dose orale di morfina 60 mg/ die (ossicodone 30 mg; idromorfone 8 mg) Si può somministrare anche se il trattamento di con un oppioide maggiore diverso Non più di 4 trattamenti/ die Se sono necessari un numero maggiore di trattamenti, è necessario aumentare la dose dell oppiode di base o cambiare oppiode Stesse effetti collaterali e controindicazioni del fentanile TTS
57 OTFC Semplicità della somministrazione
58 OTFC per Dolore Episodico Intenso Iniziare Iniziarecon con una unadose di di200 mcg mcg Il Il paziente pazienteconsuma consumaactiq Actiqentro entro15 15 minuti minuti Il Il paziente pazienteattende attende15 15 minuti. minuti. Se Se l analgesia l analgesiaèè inadeguata, inadeguata, il ilpaziente consuma consumauna unaseconda secondaunità unitàdi diactiq Actiqdi dipari pariconcentrazione Il Il paziente pazienteprova provaquesta questadose di diactiq Actiqper per episodi episodiconsecutivi di dipicchi picchidi didolore dolore Il Il paziente paziente ha ha ottenuto ottenuto un un adeguato adeguato sollievo sollievo dal dal dolore dolore con con una una unità unità di di Actiq Actiq?? Si Si No No µg µg µg µg µg µg µg µg µg µg Dose Dose ottimale ottimale determinata determinata Passare Passarealla alla concentrazione concentrazione immediatamente immediatamente superiore superiore
59 Gli oppioidi maggiori dovrebbero essere utilizzati per facilitare un piano di riabilitazione con lo scopo di migliorare la funzione fisica e sociale. Gli oppioidi maggiori a rilascio controllato dovrebbero essere usati nella gestione del dolore cronico stabilizzato ed essere somministrati ad intervalli regolari
60 LINEE GUIDA PER IL DOLORE IN REUMATOLOGIA
61 RACCOMANDAZIONI (European League Against Rheumatism, 2003; American Pain Society, 2005; British Pain Society, 2005) Gli analgesici oppioidi maggiori: consentono un efficace e sicuro trattamento del dolore da artrosi ed artrite debbono essere considerati, eventualmente in associazione ai FANS, in tutti i casi in cui quest ultimi: sono controindicati non sono tollerati non garantiscono un sufficiente controllo del dolore
62 RACCOMANDAZIONI SULLA FARMACOTERAPIA DEL DOLORE NEUROPATICO
63 Raccomandazioni sulla farmacoterapia del dolore neuropatico (Finnerup et al., Pain, 2005) Basare l algoritmo di trattamento sull efficacia (riduzione del dolore ed incremento della funzionalità) nel dolore neuropatico periferico farmaci di prima linea: gabapentin/ pregabalin e/o antidepressivi triciclici farmaci seconda linea: oppioidi, in particolare ossicodone o tramadolo
64 Efficacia degli oppioidi nel dolore neuropatico Eisenberg et al., JAMA 2005; 293: Con oppioidi Placebo OPPIOIDE E PATOLOGIA Ossicodone, neuropatia diabetica Morfina CR, arto fantasma Metadone basse dosi, dol. neuropatico misto Morfina, nevralgia post herpetica Ossicodone, nevralgia post herpetica Ossicodone, neuropatia diabetica Intensità media dolore dopo No. trattamento (SD) (27.00) (16.00) (20.00) (24.00) (25.00) (24.70) No Intensità media A favore dolore dopo oppioidi trattamento (SD) (26.00) (12.00) (19.00) (20.00) (25.00) (26.90) A favore controlli
65 Linee Guida EFNS e trattamento del dolore neuropatico Attal et al., Eur.J, Neurol , 13: L ossicodone (37-60 mg/die), unico oppioide maggiore considerato nella terapia delle polineuropatie dolorose, ha una documentata efficacia analgesica [NNT 2.6 ( ); TCA 2.1( )]. Ossicodone, morfina e metadone sono efficaci nella terapia antalgica della nevralgia posterpetica (Evidenza di tipo A). Il profilo di sicurezza e tollerabilità degli oppioidi, in particolare dell ossicodone, nel trattamento del dolore neuropatico è buono In alcuni studi clinici, il profilo di sicurezza e tollerabilità degli oppioidi non si discosta da quello del placebo (Evidenza di tipo A).
66 Spesa pro capite per farmaci oppioidi in alcuni Paesi Europei nel Per os Transdermico % % DK I Germania Danimarca Austria Norvegia Regno Unito Svizzera Svezia Finlandia Olanda Belgio Francia Spagna Italia Irlanda
67 Spesa pro capite per farmaci oppioidi in Italia nel 2007 Consumo pro capite oppioidi forti C.R. Toscana Trentino Alto Adige Sardegna Veneto Friuli Venezia Piemonte Emilia Romagna Liguria Lombardia ITALIA Umbria Abruzzo Molise Lazio Marche Sicilia Basilicata Campania Puglia Calabria 0,00 0,10 0,20 0,30 0,40 0,50 0,60 procapite transdermici procapite orali CR
68 Laboratorio di Neuropsicofarmacologia Laboratorio di Neuropsicofarmacologia Massimo Barbierato Sonia Facchin Morena Zusso Università degli Studi di Padova Dipartimento di Farmacologia ed Anestesiologia
69 Classification of evidence for drug treatments in PPN, PHN, TN, and central pain, with recommendations for 1st- and 2nd-line treatments Painful Polyneuropathy (PPN) Postherpetic Nueralgia (PHN) Trigeminal Nueralgia (TN) Central Pain (Attal et al., EFNS Guidelines,, 2006)
70 Oligomerizzazione dei recettori oppioidi Tutti e tre i tipi di recettori oppioidi sono coinvolti nella formazione di etero- e omo-dimeri Transattivazione Cross-talk dei recettori Amplificazione dei segnali recettoriali Modello monomerico Modello oligomerico
71 Oligomerizzazione dei recettori oppioidi: conseguenze farmacologiche Modificazione dell affinità di legame degli oppioidi Modificazione dell attività intrinseca degli oppiodi Cooperatività tra oppioidi Positiva sinergismo (es., metadone + morfina) Negativa additività (es., morfina + ossicodone o fentanil) (es., metadone + ossicodone o fentanil)
72 Gli Analgesici Oppioidi I farmaci oppioidi interagiscono con i recettori oppioidi con diversa selettività ed attività intrinseca (efficacia) diversa intensità della risposta Farmaco Recettori oppioidi Caratteristiche µ δ κ Agonisti totali maggiori a breve emivita morfina Agonisti totali minori codeina effetto ceiling assente fentanil +++ idromorfone ossicodone meperidina proprietà anticolinergiche Agonisti totali maggiori a lunga emivita metadone Agonisti/antagonisti buprenorfina (+++) -- effetto ceiling assente effetto ceiling minimo codeina + + interagisce anche con recettori specifici effetto antitosse destropropossifene ++ tramadolo + + anche inibitore della ricaptazione di NA e 5-HT effetto ceiling massimo -- agonista parziale sul µ, antagonista sul κ pentazocina (+) + + agonista parziale sul µ + agonista; (+) agonista parziale; -- antagonista
73 OPPIOIDI ED EFFETTO CEILING morfina codeina 100 Risposta (%) 50 buprenorfina aspirina DE 50 DE 50 DE 50 0 DE 50 Dose (log)
74 Gli oppioidi maggiori dovrebbero essere utilizzati per facilitare un piano di riabilitazione con lo scopo di migliorare la funzione fisica e sociale. Gli oppioidi maggiori a rilascio controllato dovrebbero essere usati nella gestione del dolore cronico stabilizzato ed essere somministrati ad intervalli regolari
75 LINEE GUIDA PER IL DOLORE IN REUMATOLOGIA
76 RACCOMANDAZIONI (European League Against Rheumatism, 2003; American Pain Society, 2005; British Pain Society, 2005) Gli analgesici oppioidi maggiori: consentono un efficace e sicuro trattamento del dolore da artrosi ed artrite debbono essere considerati, eventualmente in associazione ai FANS, in tutti i casi in cui questi ultimi: sono controindicati non sono tollerati non garantiscono un sufficiente controllo del dolore
77 RACCOMANDAZIONI SULLA FARMACOTERAPIA DEL DOLORE NEUROPATICO
78 1500 a.c.: nei papiri egiziani l oppio figura nella lista di 7000 rimedi Fine del XVII: l oppio viene introdotto in Gran Bretagna come tintura (soluzione alcolica) o paregorico o laudano per uso orale 1803: Serturner isola dall oppio l alcaloide puro morfina (dal nome del dio greco dei sogni Morfeo) : migliaia di lavoratori Cinesi immigrano negli Stati Uniti e portano con loro l abitudine di fumare oppio 1874: il chimico C.R. Alder Wright sintetizza la diacetil morfina (eroina) 1898: la Bayer Pharmaceutical Company inizia la produzione commerciale di eroina 1902: viene definita la struttura chimica della morfina Cenni storici L oppio è stato utilizzato a scopo sociale e medico per migliaia di anni per la sua capacità d indurre euforia, analgesia ed ipnosi, e di prevenire la diarrea
79 Struttura chimica di alcuni oppioidi (antagonista)
80 Diacetilmorfina (eroina) L eroina è considerata un profarmaco, perchè è subito convertita nella forma attiva È dotata di notevole liposolubilità pronta diffusione nel SNC, dove è rapidamente deacetilata a morfina HEROIN (DIACETYLMORPHINE) HYDROLYZED MONOACETYL- MORPHINE (RESPONSIBLE FOR PHARMACOLOGIC EFFECTS) HYDROLYZED Per questa ragione l eroina è preferita come farmaco d abuso Assunta per via e.v. produce rapidamente (< 1 min) un intensa eccitazione (rush), paragonabile ad un orgasmo addominale maggiore azione di rinforzo positivo MORPHINE
81 Distribuzione dei recettori oppioidi ed effetti funzionali associati I recettori µ, i più diffusi ed abbondanti, mediano la maggior parte degli effetti analgesici ed alcuni principali effetti indesiderati dei farmaci oppioidi: Depressione respiratoria Euforia Sedazione Nausea/vomito Motilità e secrezioni del tratto gastroenterico Dipendenza fisica I recettori κ contribuiscono all analgesia ed al rallentamento del transito gastroenterico; possono indurre sedazione e disforia, ma producono relativamente pochi effetti indesiderati e non contribuiscono (o poco) alla dipendenza fisica I recettori δ contribuiscono all analgesia ed alla modulazione del rilascio di ormoni La maggior parte degli analgesici oppioidi usati in terapia agiscono primariamente come agonisti ai recettori µ e la loro efficacia analgesica massima si correla al loro potenziale tossicomanigeno
82 Effetti funzionali associati ai recettori oppioidi
83 Farmaci oppioidi Agonisti ed Antagonisti I farmaci oppioidi interagiscono con i recettori oppioidi con diversa selettività ed attività intrinseca (efficacia) diversa intensità della risposta +, agonista (+), agonista parziale -, antagonista 1 Con proprietà anticolinergiche ed istamino-liberatrici; in ostetricia non rilascia la muscolatura uterina 2 Interagisce anche con recettori specifici, non oppioidi effetto antitosse Antagonisti (privi di attività intrinseca): naloxone, naltrexone (analoghi della morfina) 3 Anche inibitore della ricaptazione di NA e 5-HT; a dosi elevate o con antidepressivi sindrome maligna da serotonina
84 Curva dose-risposta degli agonisti parziali 100 morfina Risposta (%) 50 buprenorfina 0 DE 50 Dose (log) DE 50 Gli agonisti parziali si comportano da antagonisti competitivi verso gli agonisti totali
85 Trasduzione del segnale dei recettori oppioidi I recettori oppioidi hanno la capacità di accoppiarsi contemporaneamente a più di un sistema effettore cellulare, con la mediazione di diverse isoforme di proteine G i /G o (almeno 5) Inibizione di adenilato ciclasi (isoforma VIII) (via subunità α i ) [AMPc] i Attivazione dei canali per il K + (via complesso βγ di G i ) iperpolarizzazione Inibizione dei canali per il Ca 2+ voltaggio-dipendenti di tipo N (neuronali) (via complesso βγ di G o ) rilascio di neurotrasmettitori Attivazione della fosfolipasi C (PLCβ 1 ) (via complesso βγ di G i ) attivazione di PKC e cascata delle MAP chinasi L attivazione dei recettori oppioidi può innescare un segnale che viene notevolmente diversificato dall interazione funzionale con un gran numero di effettori e trasduttori Enorme varietà di risposte cellulari, sia immediate (metabolismo) che ritardate e durevoli (proliferazione, differenziamento, espressione genica)
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