L analgesia post operatoria: vecchie molecole nuove opportunita terapeutiche

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1 L analgesia post operatoria: vecchie molecole nuove opportunita terapeutiche Caterina Aurilio Dept. Anaesthesiological, Surgical and Emergency Sciences University of Campania L. Vanvitelli Naples - Italy

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20 Sufentanil: Razionale per il trattamento del dolore post-operatorio Elevata potenza e selettività per il recettore oppioide mu( vs mr, 5-10 vs ft) Elevata lipofilia (la morfina e I suoi metab. sono idrofili; il SNC è un ambiente lipidico) Evita l efflusso attivo dal SNC determinato dalla P glicoproteina Rapido tempo di equilibrio tra plasma e SNC (t1\2keo 6 min vs 2,8h morf) Mancanza di metaboliti attivi (CYP3A4) Il più elevato indice terapeutico (DL50\DET50)) fra gli oppioidi utilizzati in clinica.

21 Azione della P-glicoproteina A contrario di morfina, Sufentanil non è substrato della P glicoproteina Sufentanil non è soggetto ad efflusso attivo dal SNC

22 1 Melson T, et al. Pain Practice. 2014;14: Henry S. Pain Management. In Acute Care Surgery. Philadelphia, PA: Lippincott Williams and Wilkins. 2012: Ch. 14, p Forbes K. Opioids in Cancer Pain. 1 st ed. Oxford, UK: Oxford University Press. 2007: p Ringold FG, et al. Reg Anesth Pain Med. 2015;40: Page M. Complete Home Medical Guide. 3 rd UK ed. London, UK: Dorling Kindersley Limited. 2010: p569. Via di somministrazione sicura ed efficace Non invasività = no rischi/problemi da somministrazione endovena 1 Indipendente dalle problematiche legate al tratto GI (motilità, atonia) e da problemi di deglutizione (rispetto alla terapia orale) 2 Mucosa sublinguale Altamente vascolarizzata 3 Parte più permeabile della mucosa orale 3 Plasma Rapido assorbimento dalla mucosa sublinguale al plasma 4 Si evita il metabolismo di primo passaggio. 5 Image adapted from Dorling Kindersley 7

23 Indice terapeutico Melson, Pain Pract 2014 A sostegno della rilevanza clinica dell indice terapeutico elevato, alcuni studi clinici hanno suggerito un incidenza inferiore di eventi avversi, quali la depressione respiratoria, rispetto a fentanil e morfina Sacerdote, Eu Rev Med Pharm Sci 2016 Incidenza di episodi di desaturazione di ossigeno nel gruppo SSTS e EV PCA MS

24 Proprietà farmacocinetiche di una singola somministrazione di 15 μg di sufentanil con diverse vie di somministrazione 15 µg single dose sufentanil 1 IV SL PO Bioavailability % (mean) C max pg/ml (mean) T max h (median) CST ½ h (median) (PT 1/2 ) Plasma levels of sublingually delivered sufentanil are more consistent than if delivered via IV route 1 IV: intravenous; SL: sublingual; PO: oral C max : peak concentration; T max : time to C max CST ½ : context-sensitive half-time (time from C max to 50% of C max ) 1 Willsie SK et al. Clin Ther. 2015;37:

25 Studio di Fase III SSTS vs EV PCA MS : efficacia e sicurezza, Studio di fase 3 di non inferiorità, multicentrico, randomizzato, in parallelo, in condizioni aperte Comparazione di efficacia e sicurezza nelle 48 h post-operatorie di : - SSTS ( 15 mcg sufentanil con lockout di 20 minuti) - EV PCA MS (1 mg morfina con lockout di 6 minuti) Melson et al. Pain Pract 2014.

26 Endpoint primario e secondari Enpoint primario: Dimostrare la non inferiorità di SSTS vs EV PCA MS nella valutazione globale del paziente (PGA) a 48 h Endpoint secondari: PGA a 24 e d 72 ore Valutazione globale del medico (HPGA) a 24, 48 e 72 ore Valutazione Somma PID (SPID) e sollievo dal dolore totale (TOTPAR) a 24, 48 e 72 ore Questionario Ease of care (EOC) compilato da pazienti e personale infermieristico Valutazione della sicurezza Melson et al. Pain Pract 2014.

27 Principali criteri di inclusione ed esclusione Principali Criteri di inclusione Intensità del dolore (NRS) <5 e quindi NRS >4 appena prima della somministrazione della prima dose di farmaco American Society of Anesthesiologists (ASA) status da I a III Pazienti programmati per chirurgia elettiva addominale aperta o ortopedica Principali Criteri di esclusione Necessità di terapia con ossigeno o altre difficoltà respiratorie Qualsiasi condizione medica che possa interferire con la valutazione del dolore Tolleranza agli oppioidi Apnea notturna documentata Melson et al. Pain Pract 2014.

28 Pazienti (%) Endpoint primario: PGA Successo * con PGA p<0.001 per non inferiorità p=0.007 per superiorità SSTS (n=177) EV PCA MS (n=180) *punteggio Buono o Eccellente su una scala a 4 punti ( Scarso, Sufficiente, Buono, Eccellente) Melson TI et al. Pain Pract 2014;14: ITT Population

29 Pazienti (%) Endpoint secondari: HPGA Melson et al. Pain Pract p< Successo * con HPGA p=0.012 p=0.012 (superiorità) SSTS (n=177) EV PCA MS (n=180) hours 48 hours 72 hours *punteggio Buono o Eccellente su una scala a 4 punti ( Scarso, Sufficiente, Buono, Eccellente) *Good or excellent score on a 4 point scale ( poor, fair, good, excellent)

30 Punteggio SPID e TOTPAR a 24, 48 e 72 ore Summed score (LS Mean [SEM]) SSTS (n=177) IV PCA MS (n=177) a p-value SPID (3.88) (3.75) SPID (8.40) (8.10) SPID (13.45) (12.98) TOTPAR (1.63) (1.57) TOTPAR (3.52) (3.39) TOTPAR (5.88) (5.67) Il punteggio SPID e TOTPAR sono in favore di SSTS a tutti i tempi Melson et al. Pain Pract 2014.

31 Velocità d azione: PID PID durante le prime 8 ore di trattamento; * p < 0.01 Il gruppo SSTS si distingue per un più veloce esordio dell attività analgesica con PID statisticamente significativa vs EV PCA MS a 1, 2 e 4 ore (p < 0.01). Melson et al. Pain Pract 2014.

32 Eventi avversi Eventi avversi con prevalenza 5% Minkowitz et al. Pain Manage 2015.

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