TUMORE POLMONARE MESOTELIOMA PLEURICO

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1 TUMORE POLMONARE MESOTELIOMA PLEURICO

2 TUMORE POLMONARE MESOTELIOMA PLEURICO Prof. Paolo Bidoli S.C. Oncologia Medica H. San Gerardo Monza

3 TUMORE POLMONARE Prof. Paolo Bidoli S.C. Oncologia Medica H. San Gerardo Monza

4 Il tumore polmonare EPIDEMIOLOGIA EZIOLOGIA ANATOMIA PATOLOGICA PRESENTAZIONE CLINICA DIAGNOSI STADIAZIONE TERAPIA

6 NSCLC EPIDEMIOLOGIA Stimati 221,000 nuovi casi ( M:F 115,000 : 106,000) e 156,900 (M:F 85,600 : 71,300) morti 1 Incidenza 70/ in Italia e USA Incidenza in forte crescita nei paesi asiatici e in quelli in via di sviluppo Rapporto M/F varia per area geografica (M:F = 1:1 in USA; 4:1 in UE) 1 Siegel R, Ward E, Brawley O, Jemal A. Cancer statistics, 2011: The impact of eliminating socioeconomic and racias disparities on premature cancer deaths. CA Cancer J Clin 2011; 61:

7 NSCLC EPIDEMIOLOGIA Europa e Italia Prima causa di morte per npl in, terza in. Riduzione incidenza e mortalità in da fine anni 80 Continuo aumento incidenza e mortalità in USA Prima causa di morte per npl sia in che in Riduzione incidenza e mortalità in da fine anni 80 Continuo aumento incidenza e mortalità in

9 EZIOLOGIA % % 4,5% 4% 2,5% 0 Fumo di tabacco Radon Amianto Fumo passivo Inquinamento atmosferico

10 EZIOLOGIA Il fumo di tabacco costituisce il principale fattore di rischio. È responsabile dell 85% delle morti per npl polmonare. Il fumo di sigaretta contiene oltre 300 sostanze chimiche inalate, 40 delle quali sono note come potenti cancerogeni

11 EZIOLOGIA L incidenza del tumore del polmone rispecchia le diverse abitudini di fumo di sigaretta N di sigarette/die fumate FUMATORE Durata in anni Contenuto di catrame

13 ISTOPATOLOGIA NSCLC CA EPIDERMOIDE ADENOCARCINOMA CA A GRANDI CELLULE Small-cell carcinoma Squamous cell carcinoma SCLC Adenocarcinoma 15% Large-cell carcinoma

14 ISTOPATOLOGIA NSCLC CARCINOMA A GRANDI CELLULE ADENOCARCINOMA CARCINOMA SQUAMOCELLULARE

15 ISTOPATOLOGIA Tumore primario Diffusione intratoracica Metastasi Sindromi paraneopl Squamoso Grandi cell. Adenoca +++ (centrale o parailare) ++ (centrale) + (periferico)

16 L Immunoistochimica può essere di aiuto nella definizione dell istotipo Histotype p63 CK7 TTF-1 HMWCKs Squamous cell Carcinoma Adenocarcinoma SCLC LCNEC Rossi G, Pelosi G et al; Int J Surg Pathol 2009

18 CARATTERISTICHE TOPOGRAFICHE TUMORI CENTRALI ( 70-80%) Squamocellulare 30% Microcitoma 18% TUMORI PERIFERICI ( 20-30%) Adenocarcinoma 31% Adenosquamoso 2% TUMORI MULTIFOCALI (1,5-2,5 %) Bronchiolo-alveolare 2-10%

19 Carcinoma Broncogeno / Anaplastico a grandi cellule

20 Adenocarcinoma Prevalente sviluppo periferico Precoce metastatizzazione (solo il 20% è limitato al torace) Possibili micrometastasi linfonodi

21 Adenocarcinoma: bronchiolo-alveolare Forma multicentrica con interessamento bilaterale diffuso (36%) Nodulo polmonare solitario (41%) Consolidamento parenchimale localizzato (22%)

22 Carcinoma squamocellulare Prevalente sviluppo centrale Sviluppo endoluminale con stenosi bronchiale: atelettasia Possibile necrosi centrale con formazione di cancro ascesso Velocità di accrescimento relativamente bassa rispetto gli altri istotipi: evidenza clinica quando è di notevoli dimensioni

23 Carcinoma Epidermoide o Squamocellulare Cavitazione di carcinoma epidermoide

24 ANAMNESI Clinica: Sintomi e segni di esordio ESAME OBIETTIVO Dolore osseo 25% Espettorazione Raucedine Disfagia 2% Tosse 75% Emottisi 29-35% Dolore alla spalla Dolore al torace Dispnea Anoressia 45-49% 58-60% Astenia 10% Calo ponderale 68% S. di Horner Febbre 15-20% S. della vena cava superiore 4% Ronchi Sibili e stridore 2% Consolidamento lobare Versamento pleurico Paralisi diaframmatica Versamento pericardico Ippocratismo digitale 20% Stadio clinico Sindromi paraneoplastiche

26 DIAGNOSI DI NPL POLMONE: TECNICHE DI IMAGING Rx Torace TC Torace Identifica le neoplasie polmonari da 4 a 6 volte più frequentemente dell Rx

27 DIAGNOSI DI NPL POLMONE Broncoscopia Sn + Sp: 80% in toto

28 Utilizzo diagnostico della FBS

29 SOSPETTO DIAGNOSTICO DI CARCINOMA POLMONARE Rx torace e TAC LESIONE PERIFERICA LESIONE CENTRALE OPZIONI DIAGNOSTICHE Biopsia transparietale Fibrobroncoscopia con biopsia transbronchiale e BAL Videotoracoscopia Toracotomia OPZIONI DIAGNOSTICHE Citologia dell escreato Fibrobroncoscopia con biopsia bronchiale e BAL Biopsia transparietale TC guidato Mediastinoscopia e/o PET Toracotomia

30 PET nel Carcinoma Polmonare Indicazioni appropriate Diagnosi differenziale con noduli polmonari solitari di dimensioni > 1 cm Stadiazione del parametro N e stadiazione del parametro M (eccetto encefalo) in casi di carcinoma polmonare giudicato potenzialmente operabile con le metodiche diagnostiche tradizionali Ristadiazione di carcinoma polmonare già trattato e considerato potenzialmente operabile con le metodiche diagnostiche tradizionali Sospetta recidiva neoplastica non confermata con le metodiche diagnostiche tradizionali

32 TNM T1: Tumore 3 cm,circondato da polmone o pleura viscerale primitivo non più prossimale del bronco lobare T1a: Tumore 2 cm T1b: Tumore > 2 ma 3 cm

33 TNM T2: Tumore > 3 ma 7 cm oppure un tumore^ che invade la pleura viscerale o il bronco principale 2cm dalla carena, atelettasia o polmonite ostruttiva che si estende fino all ilo ma senza coinvolgere l intero polmone T2a: Tumore > 3 ma 5 cm T2b: Tumore >5 ma 7 cm

34 TNM T3: Tumore > 7 cm Tumore che invade direttamente parete toracica, diaframma, n. frenico, pleura mediastinica o pericardio parietale Tumore nel bronco principale < 2 cm dalla carena o atelettasia /polmonite ostruttiva dell intero polmone Noduli tumorali separati nello stesso lobo

35 TNM T4: Tumore di ogni dimensione che invade il cuore, grossi vasi, trachea, nervo ricorrente laringeo, esofago, corpo vertebrale o carena. Noduli tumorali separati in un differente lobo ipsilaterale

36 TNM Stadiazione: fattore N (linfonodi) NX I linfonodi regionali non possono essere definiti N0 Non presenza di metastasi nei linfonodi regionali

37 TNM N0: Assenza di metastasi ai linfonodi (LFN) regionali N1: Metastasi ai LFN peribronchiali ipsilaterali e/o perilari e intrapolmonari compreso il coinvolgimento per diretta estensione

38 TNM N2: Metastasi ai LFN mediastinici ipsilaterali e/o sottocarenali

39 TNM N3: Metastasi ai LFN ilari o mediastinici controlaterali, ai LFN scaleni ipsi o controlaterali, ai LFN sovraclaveari

40 TNM Stadiazione: fattore M (metastasi ) MX Assenza di requisiti per definire la presenza di metastasi a distanza M0 Non evidenziabili metastasi a distanza M1 Presenza di metastasi in organi a distanza

41 TNM M1a: Noduli tumorali separati in un lobo controlaterale Tumore con noduli pleurici o con versamento pleurico maligno

42 TNM M1b: Metastasi a distanza

43 Stadiazione del TUMORE del polmone CARCINOMA OCCULTO Stadio 0 IA IB IIA IIB IIIA IIIB IV TNM Tx N0 M0 Tis N0 M0 T1a-b N0 M0 T2a N0 M0 T2b N0 M0 ; T1a-bN1 M0 ; T2a N1 M0 T2b N1 M0 ; T3 N0 M0 T1a,b N2 M0 ; T2a,b N2 M0; T3 N1 M0, T3 N2 M0; T4 N0 M0; T4 N1 M0 T4 N2 M0 ; ogni T N3 M0 Ogni T,N, M1 Goldstraw P, J Thorac Oncol IASLC staging handbook in thoracic oncology. Orange Park FI: Editorial Rx Press; 2009

45 NSCLC: Strategia terapeutica e risultati Stage % Terapeutical Strategy 5y-S % I A I B II III A Chirurgia Chirurgia ± Trattamento adiuvante III A N Trattamento Neoadiuvante + Chirurgia ± Trattamento adiuvante III B Chemioterapia + Radioterapia IV Chemioterapia ± Terapia Biologica + BSC <10

46 CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE : (Dopo intervento chirurgico) SCOPO: Ridurre la probabilità o ritardare la comparsa delle manifestazioni cliniche attribuibili alla malattia residua microscopica, dopo intervento chirurgico macroscopicamente radicale

47 ADJUVANT CT PHASE III TRIALS Post Meta-analysis Timeline NEGATIVE INT 0115 NEJM 2000 ALPI JNCI 2003 BLT 2004 CALGB 9633 ASCO 2006 POSITIVE NSCLCCG BMJ 1995 JLCRG NEJM 2004 IALT NEJM 2004 JBR.10 NEJM 2005 ANITA 01 Lancet 2006 LACE JCO 2008 A Wozniak, ASCO 2006

48 Risultati metanalisi nello NSCLC in stadio operabile Vantaggio della CT contenente Platino rispetto al solo controllo post-chirurgico in termini di: Riduzione della comparsa di recidive di circa il 13% Aumento della sopravvivenza globale a 5 anni di circa il 5%

49 Trattamento Adiuvante Quale chemioterapia?

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51 Trattamento Adiuvante Quali pazienti?

52 CRITERI DI SELEZIONE DEI PAZIENTI Buon Performance Status Rapido recupero post-operatorio Patologie concomitanti Età < 70 anni Fumatori vs non Fumatori

54 CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE : Prima dell intervento chirurgico

55 Scopo Terapia Neoadiuvante: Controllo sistemico sulle micrometastasi a distanza Riduzione della massa neoplastica, con downstaging del tumore anche al fine di rendere fattibile l intervento chirurgico Riduzione degli effetti collaterali rispetto a terapie eseguite dopo intervento chirurgico o radioterapico radicale Riduzione della possibilità di diffusione di cellule tumorali vitali durante l intervento chirurgico

57 NSCLC Stadio III Studi randomizzati: Conclusioni Una CT seguita da RT è superiore alla sola RT Una CT+RT concomitante migliora il controllo locoregionale e la sopravvivenza rispetto alla sola CT seguita da RT, a fronte di una maggior mielotossicità

58 NSCLC Stadio III Studi randomizzati: Conclusioni Una CT+RT concomitante esclusiva è in grado, in casistiche selezionate, di ottenere sopravvivenze a 3 anni < 30%

60 CHEMIOTERAPIA PALLIATIVA

61 Prima linea di chemioterapia

62 TREATMENT OPTIONS FOR FIT A-NSCLC 1 st -Line Best Clinical Practice Chemioterapia con doppietta contenente Cisplatino: Npl SQUAMOSA Cisplatino + Gemcitabina Cisplatino + Vinorelbina Cisplatino + Docetaxel

63 TREATMENT OPTIONS FOR FIT A-NSCLC 1 st -Line Best Clinical Practice Npl NON SQUAMOSA Cisplatino + Pemetrexed better than Cisplatino + Gemcitabine Cisplatino + Docetaxel P-based CT + Bevacizumab Gefitinib: EGFR +

64 ARMI A DISPOSIZIONE CHEMIOTE RAPIA AGENTI BIOLOGICI

65 La scelta terapeutica si sta spostando da drivers basati sull istologia a drivers oncogenici mirati 1999 Selezione guidata dall istologia 2010 Drivers oncogenici * Evoluzione della strategia terapeutica in NSCLC Non-squamous Squamous Adenocarcinoma EGFR Mu EGFR WT Squamous 2008 Squamous-cell carcinoma KRAS PIK3CA Large cell carcinoma EGFR BRAF HER2 ALK MET Unknown EGFR Mu ALK+ KRAS Mu MET+ Other Nonsquamous Squamous WT Today Attuale pratica clinica standard per NSCLC Figure: Massachusetts General Hospital, data on file. Horn L, Pao W. J Clin Oncol 2009;26:

66 TREATMENT OPTIONS FOR FIT A-NSCLC 1 st -Line Best Clinical Practice Npl NON SQUAMOSA Cisplatino + Pemetrexed better than Cisplatino+ Gemcitabine Cisplatino + Docetaxel P-based CT+Bevacizumab Gefitinib: EGFR +

67 Potential Predictive Factors for Antitumor Efficacy of EGFR Inhibitors in NSCLC CLINICAL CHARACTERISTICS Never smoker Female gender Asian ethnicity HISTOLOGICAL CHARACTERISTICS Adenocarcinoma Non mucinous BAC MOLECULAR CHARACTERISTICS EGFR protein expression, EGFR gene copy number, Somatic EGFR gene mutations

68 Chairmen C. Gridelli F. de Marinis Panelists A. Ardizzoni F. de Marinis J. Y. Douillard N. Hanna C. Gridelli F. Perrone R. Pirker C. Manegold R. Rosell F. Shepherd

69 Utilizzo di Gefitinib nel trattamento di I a linea: STUDIO IPASS Patients: Chemonaïve Age 18 years Adenocarcinoma histology Never or light ex-smokers* Life expectancy 12 weeks PS 0-2 Measurable stage IIIB / IV disease Mok T, NEJM 2009 Gefitinib 250 mg/die 1:1 Carboplatin (AUC 5 or 6) Paclitaxel (200 mg / m2) 3 weekly# Endpoints: Primary Progression-free survival (non-inferiority) Secondary Objective response rate Overall survival Quality of life Disease-related symptoms Safety and tolerability Exploratory Biomarkers EGFR mutation EGFR-gene-copy number EGFR protein expression * Never smokers, <100 cigarettes in lifetime; light ex-smokers, Stopped >15 years ago and smoked 10 pack years; # limited to a maximum of 6 cycles.carboplatin / paclitaxel was offered to gefitinib patients upon progression PS, performance status; EGFR, epidermal growth factor receptor.

70 Studio IPASS M Fukuoka et al, P ASCO 2009

71 Follicoliti disseminate al tronco

72 Paronichia multipla dita mani con granulomi reattivi

73 EGFR mutato Unselected patients Median overall survival 24 months Overall response rate 73% Median overall survival 8 months Overall response rate with platinum based chemotherapy 20% Brigette Byma, Lancet Oncol 2010

74 Gefitinib in prima linea in pazienti selezionati Author Study N (EGFR mut +) RR (TKI vs CT) PFS (HR, 95%CI) Mok T NEJM 2009 Lee JS WCLC 2009 Mitsudomi T Lancet Oncol 2009 IPASS % vs 47.3% First-SIGNAL % vs 37.5% WJTOG % vs 32.2% 0.48 (0.36, 0.64) 0.61 (0.31, 1.22) 0.49 (0.34, 0.71) Maemondo M NEJM 2010 NEJGSG % vs 29% 0.36 (0.25, 0.51)

75 TREATMENT OPTIONS FOR FIT A-NSCLC 1 st -Line Best Clinical Practice Npl NON SQUAMOSA Cisplatino + Pemetrexed better than Cisplatino + Gemcitabine Cisplatino + Docetaxel P-based CT + Bevacizumab Gefitinib: EGFR +

76 OS and PFS IN PATIENTS WITH NONSQUAMOUS HISTOLOGY OS (Adenocarcinoma): 12.6 vrs 10.9 mesi; HR: 0.84; p: 0.03 OS (Grandi cellule): 10.4 vrs 6.7 mesi; HR:0.67 ; p:0.03

77 TREATMENT OPTIONS FOR FIT A-NSCLC 1 st -Line Best Clinical Practice Npl NON SQUAMOSA Cisplatino + Pemetrexed better than Cisplatino+ Gemcitabine Cisplatino + Docetaxel P-based CT + Bevacizumab Gefitinib: EGFR +

78 VEGF and ANGIOGENESIS

79 VEGF INHIBITION BY BEVACIZUMAB Early and Continued Benefit EARLY BENEFIT Regression of existing microvasculature CONTINUED BENEFIT Normalisation of surviving microvasculature Bevacizumab may act against tumours in three ways: 1. Regression of existing microvasculature 2. Normalisation of mature vasculature 3. Inhibition of production of new vasculature Inhibition of vessel regrowth and neovascularisation Reduces IFP and vessel density increases drug delivery Carmeliet P, Oncology 2005: 69; 4-10

80 BEVACIZUMAB FASI III E4599 e AVAiL E4599 (US) 1 Previously untreated stage IIIB/IV non-squamous NSCLC (n=878) CP (n=444) Avastin 15mg/kg + CP (n=434) Avastin PD* PD AVAiL (Ex-US) 2 Avastin 7.5mg/kg + CG (n=345) Avastin PD Previously untreated, stage IIIB, IV or recurrent non-squamous NSCLC (n=1,043) Placebo + CG (n=347) PD* No cross over permitted; Dose of Avastin every 3 weeks NSCLC = non-small cell lung cancer CP = carboplatin/paclitaxel; PD = progressive disease CG = cisplatin/gemcitabine Avastin 15mg/kg + CG (n=351) Avastin PD 1. Sandler A N Engl J Med Dec 14;355(24): Reck M J Clin Oncol Mar 10;27(8):

81 Efficacy with bevacizumab-based therapy in E4599, AVAiL and SAiL AVAiL 3 (7.5mg/kg) *Preliminary OS Sandler, et al. NEJM 2006 Reck, et al. JCO 2009 Manegold, et al. ESMO 2008 Crinò, et al. ASCO 2009

82 A-NSCLC THERAPY Significant Milestones in 1st-Line Median survival (months) 1970 BSC: 2 4 months 1980 Single-agent platinum: 6 8 months 1990 P-based doublets: 8 10 months P-based CT + BEVA: 12,5 months in NSQ P-based + Pemetrexed: 12,6 months in NSQ

83 A NSCLC NEW TREATMENT PARADIGM NSCLC EGFR mut+ Non-squamous Squamous Consider Gefitinib P-Based doublet ± Bevacizumab* Cisplatin + Pemetrexed P-based doublet *Beva-eligible: Non-squamous, No G 2 haemoptysis, No invasion of major vessels, No hemorrhagic disorders, No uncontrolled hypertension, No cavitation, No recent history of thrombosis, No recent anticoagulation

84 Seconda linea di chemioterapia

85 Quanti pazienti accedono alla II linea? Studio Fidias (JCO 09) JMEN (Lancet 09) ATLAS (ASCO 09) SATURN (Lancet 10) % pazienti trattati in I a linea che accedono alla II a linea

86 2nd-3rd LINE A-NSCLC TREATMENT Recent Guidelines Summary ASCO ESMO NCCN NCCN nd line Docetaxel Docetaxel Pemetrexed Erlotinib (response rates are higher in never smokers, women, ADC and Asians) Docetaxel Pemetrexed Erlotinib (may be considered also for PS3 pts) Docetaxel Pemetrexed Erlotinib/Gefitinib* (may be considered also for PS 3 pts) Not Reported Erlotinib Erlotinib/Gefitinib* 3rd line * For Selected Patients

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88 EML4-ALK CLINICAL CHARACTERISTICS The EML4-ALK translocation defines a new molecular subset of NSCLC with distinct clinical and pathologic features Patients with EML4-ALK mutant tumors were: Younger Never/light smokers Adenocarcinomas, predominantly the signet ring cell subtype EML4-ALK positivity was associated with resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors Rearrangements in about 3% to 7% of patients. Shaw AT, JCO 2009

89 Kwak EL, NEJM 2010 Responses to Crizotinib

90 Crizotinib in advanced NSCLC Crizotinib is active in patients with anaplastic lymphoma kinase (ALK) positive non-small-cell lung cancer (NSCLC) ORR: 57% (80% with no previous treatment) 6-month PFS rate: 72% (median PFS not yet reached) Response or SD (disease control) in majority (87%) of patients Few serious adverse events reported: Gastrointestinal events Visual disturbances Most toxicity related to mild or moderate Kwak EL, NEJM 2010

91 FUTURE DIRECTIONS HER inhibitors Lapatanib Matuzumab BIB2992 Phase I Phase II Cetuximab Panitumumab Tarceva Iressa BSI 251 Figitumumab AZD2171 Phase III Aproved Vatalanib Avastin Sunitinib VEGF TRAP Vandetanib AMG-706 Sorafenib Angiogenesis inhibitors Talabostat AMG 655 Bexarotene RAD001 ARQ917 Bortezomib Celecoxib AS1404 AZD6244 ABT-751 Others

92 MESOTELIOMA PLEURICO Prof. Paolo Bidoli S.C. Oncologia Medica H. San Gerardo Monza

93 Malignant pleural mesothelioma EPIDEMIOLOGIA EZIOLOGIA ANATOMIA PATOLOGICA PRESENTAZIONE CLINICA DIAGNOSI STADIAZIONE TRATTAMENTO Malignant pleural mesothelioma

94 Malignant pleural mesothelioma Forma rara di tumore Tumore primitivo delle sierose che derivano dalle cellule mesoteliali di rivestimento ed hanno sede: Pleurica (87%) Peritoneale (5.1%) Pericardio(0.4%) Raramente a livello vaginale e testicolare. Nel 75% dei casi si presentano in forma diffusa (altamente maligna ed a rapida evoluzione) Nel 25% dei casi è rappresentato da forme solitarie (solitamente ad evoluzione lenta ed andamento benigno). Malignant pleural mesothelioma

96 L incidenza della malattia è in progressivo aumento (circa nuovi casi/anno negli USA incremento del 50% rispetto a 10 anni fa) Lungo periodo di latenza tra l esposizione all asbesto negli anni e l insorgenza della malattia. In Italia Maggiore incidenza in: Lombardia Piemonte Liguria Veneto Emilia Romagna Toscana Puglia Campania Sicilia EPIDEMIOLOGIA Malignant pleural mesothelioma

97 EPIDEMIOLOGIA L'età media alla diagnosi di mesotelioma maligno è anni Nella maggior parte dei pazienti, la malattia si sviluppa dopo un periodo di latenza di 40 anni dalla prima esposizione ad agenti cancerogeni Circa l'80% dei pazienti che sviluppano il mesotelioma sono uomini* Mediana di sopravvivenza globale (OS): Da 4 a 13 mesi per i pazienti non trattati Da 6 a 18 mesi per i pazienti trattati. La prognosi è peggiore nei pazienti: Sesso maschile Stadio avanzato della malattia trombocitosi Istologia sarcomatoide *Ascoli V, Scalzo CC, Facciolo F, et al. Malignant mesothelioma in Rome, Italy A retrospective study of 79 patients. Tumori. Nov-Dec 1996;82(6): Malignant pleural mesothelioma

99 Erionite Fibre organiche Virus Metalli pesanti Infiammazioni croniche EZIOLOGIA Minerale che fa parte della famiglia delle zeoliti. Presente in: Cave e miniere di argilla e caolini Nella fabbricazione di prodotti ed elementi prefabbricati in calcestruzzo, cemento, pietre artificiali, elementi in conglomerati leggeri, espansi, soffiati; in impianti di potabilizzazione, sterilizzazione e disinquinamento dell acqua; in lavori di finitura delle costruzioni; nella produzione di mattoni, tegole ed altri prodotti per edilizia; in servizi generali dell industria petrolchimica virus delle scimmie (SV) 40, che potrebbe essere stato un contaminante dei vaccini antipolio nel corso del 1950 e Studi in vitro hanno dimostrato la cancerogenicità del virus in un modello murino Non vi sono prove contrastanti per quanto riguarda il ruolo potenziale di SV40 nel mesotelioma umano Malignant pleural mesothelioma

100 EZIOLOGIA Circa il 70% dei casi di mesotelioma sono associati con l'esposizione all'amianto Minerale di magnesio silicato fibroso con proprietà isolanti. Lo sviluppo del mesotelioma inoltre è stato segnalato tra i coniugi di lavoratori dell'amianto, probabilmente a causa del contatto con gli indumenti dei lavoratori contaminati. Le radiazioni ionizzanti causa di mesotelioma, in particolare nei pazienti che ricevono radioterapia toracica PER: Linfoma Npl mammella Npl polmone Il fumo di sigaretta non ha mostrato di aumentare il rischio di mesotelioma Malignant pleural mesothelioma

102 Malignant pleural mesothelioma Epiteliale Sarcomatoide Bifasico Più della metà dei casi diagnosticati sono del sottotipo Epiteliale Il sottotipo Sarcomatoide è caratterizzata da cellule fusiformi Il mesotelioma Bifasico contiene una combinazione di cellule epiteliali e sarcomatoide Malignant pleural mesothelioma

104 Malignant pleural mesothelioma Dispnea (68%) Dolore toracico (69%) Versamento pleurico Perdita di peso Astenia Tosse (32%) Febbre (13%) Perdita di peso (20%) La crescita e l'estensione del tumore può provocare: Emotorace (78%) Sindrome della vena cava superiore. Malignant pleural mesothelioma

106 Toracentesi Diagnosi cito-istologica 50-60% di positività (osservatori esperti) Tecniche bioptiche Agobiopsia Toracotomia Consentono una maggior precisione diagnostica, purché sia sufficiente il materiale prelevato. Toracoscopia e pleuroscopia prelievi mirati sulle lesioni più significative ( Diagnosi certa in più del 90% dei casi. Malignant pleural mesothelioma

107 Rx torace 2p Diagnosi Radiologica TC torace con o senza mdc Versamento pleurico Ispessimento delle scissure interlobari, spesso di forma nodulare Ispessimento di ampi tratti della pleura (contorni frastagliati, talora a placche confluenti in nodulazioni di varia grandezza caratteristico è l ispessimento della pleura mediastinica). La restrizione dell emitorace maggiormente colpito è un altro aspetto caratteristico delle immagini registrabili con la TC qualora il notevole ispessimento della pleura tenda a comprimere concentricamente il parenchima polmonare Noduli polmonari con o senza calcificazioni, erosioni costali reperti TC espressione di malattia estesa che ha superato i confini della pleura. Scopo Evidenziare: Massa pleurica Effusioni Placche pleuriche L'entità della crescita tumorale L invasione delle strutture locali. Malignant pleural mesothelioma

109 TNM Malignant pleural mesothelioma

110 T1 T1a T1b Tumour limited to the ipsilateral parietal pleura with or without mediastinal with or without diaphragmatic pleural involvement Tumour involving the ipsilateral parietal pleura with or without mediastinal with or without diaphragmatic pleural involvement No involvement of the visceral pleura Tumour involving the visceral pleura Malignant pleural mesothelioma

111 T2 Tumour involving each of the ipsilateral pleural surfaces (parietal, mediastinal, diaphragmatic, and visceral pleura) with at least one of the following features: Involvement of diaphragmatic muscle Extension of tumour from visceral pleura into the underlying pulmonary parenchyma Malignant pleural mesothelioma

112 T3 Locally advanced, but potentially resectable tumour Tumour involving all of the ipsilateral pleural surfaces (parietal, mediastinal, diaphragmatic, and visceral pleura) with at least one of the following features: Involvement of the endothoracic fascia Extension into the mediastinal fat Solitary, completely resectable focus of tumour extending into the soft tissues of the chest wall Non-transmural involvement of the pericardium Malignant pleural mesothelioma

113 T4 Locally advanced, technically unresectable tumour Tumour involving all of the ipsilateral pleural surfaces (parietal, mediastinal, diaphragmatic, and visceral pleura) with at least one of the following features: Diffuse extension or multifocal masses of tumour in the chest wall, with or without associated rib destruction Direct transdiaphragmatic extension of tumour to the peritoneum Direct extension of tumour to the contralateral pleura Direct extension of tumour to mediastinal organs Direct extension of tumour into the spine Tumour extending through to the internal surface of the pericardium with or without a pericardial effusion; or tumour involving the myocardium Malignant pleural mesothelioma

114 N Nx N0 N1 N2 Regional lymph nodes cannot be assessed Regional lymph node metastases Metastases in the ipsilateral bronchopulmonary or hilar lymph nodes Metastases in the subcarinal or the ipsilateral mediastinal lymph nodes including the ipsilateral internal mammary and peridiaphragmatic nodes N3 Metastases in the contralateral mediastinal, contralateral internal mammary, ipsilateral or contralateral supraclavicular lymph nodes Malignant pleural mesothelioma

115 M M0 No distant metastasis M1 Distant metastasis present Malignant pleural mesothelioma

116 Malignant pleural mesothelioma Malignant pleural mesothelioma

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119 Multimodality Options in Pleural Mesothelioma Malignant pleural mesothelioma

120 MARS TRIAL Malignant pleural mesothelioma

123 MARS TRIAL: RISULTATI RIPRODUCIBILI? Lo studio presenta una popolazione contenuta Alcuni pazienti nel braccio NO EPP hanno ricevuto tale chirurgia al di fuori dello studio Alcuni pazienti nel braccio EPP hanno rifiutato l intervento di chirurgia maggiore La chirurgia maggiore e stata concentrata in pochi centri La stadiazione preoperatoria era predeterminata ma evidenti i problemi di sovra-sottostadiazione La CT preoperatoria non era standardizzata

124 Malignant pleural mesothelioma Prima linea di chemioterapia Malignant pleural mesothelioma

125 Studio EMPHACIS Evaluation of mesothelioma in a Phase III trial of pemetrexed with cisplatin OS: 12,1 vs 9,3 mesi RR: 41 vs 17% TTP: 5,7 vs 3,9 mesi Malignant pleural mesothelioma

126 La chemioterapia di combinazione è stata associata ad un miglioramento della qualità di vita e controllo dei sintomi. Sulla base di questi risultati cisplatino e pemetrexed con acido folico e vitamina B12 è diventato lo standard mondiale di prima linea per i pazienti con MPM che sono candidati per il trattamento sistemico Malignant pleural mesothelioma

127 Malignant pleural mesothelioma

131 Malignant pleural mesothelioma Seconda linea di chemioterapia Malignant pleural mesothelioma

132 Seconda linea Ceresoli et al, Cancer Treat Rev 2011

133 Attualmente NON esiste ancora una Seconda linea consolidata. Si attendono ancora risultati da nuovi farmaci

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135 2nd- LINE MPM TREATMENT Recent Guidelines Summary NCCN 2012 Pemetrexed (se non utilizzato in prima linea) 2nd line Vinorelbina Gemcitabina

136 Benchè i dottori lo curassero, gli cavassero sangue e gli facessero prendere molte medicine, tuttavia guarì. LEV NIKOLAEVIC TOLSTOJ Guerra e Pace Malignant pleural mesothelioma