- - Daniele Canova Francesca Lamboglia. figura 1: classificazione della malattia diverticolare. Diverticolosi

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1 La colite segmentaria associata a diverticolosi (scad) La SCAD è caratterizzata da un processo flogistico cronico localizzato nel tratto di colon interessato dai diverticoli (generalmente il sigma) che coinvolge la mucosa inter-diverticolare risparmiando solitamente la mucosa peri-diverticolare senza coinvolgere il retto e il colon destro. È un'entità clinica autonoma con quattro diversi pattern endoscopici che correlano con la severità delle alterazioni istologiciche (simili a quelle nelle IBD) e sono spesso predittivi dell'andamento clinico. - - S Daniele Canova Francesca Lamboglia - U.O.C di Gastroenterologia Ospedale San Bassiano Azienda ULS 3 di Bassano del Grappa (VI) - U.O.C. di Gastroenterologia Ospedale dell Angelo - Mestre Ospedale SS Giovanni e Paolo Venezia Azienda ULSS 12 Veneziana Introduzione La diverticolosi del colon è una patologia che interessa circa il 35-60% della popolazione con età superiore ai 60 anni nei Paesi Occidentali, generalmente asintomatica ma con un possibile spettro di manifestazioni cliniche sia acute (isolate o ricorrenti) che croniche (1,2). Da anni le manifestazioni infiammatorie della malattia diverticolare vengono distinte in due categorie maggiori (figura 1): diverticolite del colon: processo infiammatorio acuto che origina dai diverticoli e si estende alla mucosa peri-diverticolare, ma generalmente non interessa la mucosa inter-diverticolare (3,4) colite segmentaria associata a diverticolosi (SCAD): processo flogistico cronico localizzato nel tratto di colon interessato dai diverticoli (generalmente il sigma) che coinvolge la mucosa inter-diverticolare risparmiando solitamente la mucosa peri-diverticolare (tranne nei casi di severa infiammazione dove è coinvolta). Per definizione sia il retto che il colon destro non sono interessati endoscopicamente e istologicamente dal processo flogistico (3,4). figura 1: classificazione della malattia diverticolare Diverticolite acuta 1-2% Diverticolosi Malattia diverticolare 25% Diverticolosi asintomatica 75% Diverticolite complicata (ascessi, fistole, stenosi, sanguinamento) Malattia diverticolare sintomatica non complicata 20% Diverticolite cronica Giorn Ital End Dig 2014;37:19-24 Diverticolite cronica ricorrente SCAD 3-4% 19

2 S Sebbene la flogosi della mucosa del colon nel tratto interessato dai diverticoli è stato descritto fin dagli anni sessanta, il termine di SCAD è stato introdotto a definire quest'entità clinica nei primi anni ottanta (4). Epidemiologia Non ci sono molti dati in letteratura sulla prevalenza della SCAD; molti studi sono retrospettivi e probabilmente la reale prevalenza della malattia è sottostimata con un'incidenza che sembra variare tra 0.3 e 4% (1,4). Uno studio prospettico multicentrico italiano su colonscopie eseguite nel 1997 aveva evidenziato una prevalenza di 0.25% sul totale degli esami endoscopici eseguiti e di 1.15% tra i pazienti con diverticolosi (5). Da due recenti studi prospettici è emersa una prevalenza endoscopica della SCAD compresa tra 0.25 e 1.48% sulle colonscopie eseguite e di % tra i pazienti con diverticolosi (6,7). Tali risultati confermano la bassa prevalenza della malattia anche se è ipotizzabile un progressivo incremento dell'incidenza della stessa conseguente al numero sempre più crescente di colonscopie che vengono eseguite (1). La SCAD interessa prevalentemente i maschi (rapporto M/F: 1.5/1) con un picco di prevalenza tra 60 e 70 anni ed età media di circa 65 anni (1, 8). Patogenesi Si tratta di una malattia a patogenesi multifattoriale, ma è ancora poco chiaro se la SCAD rappresenti una forma di infiammazione cronica della mucosa del colon conseguente alla malattia diverticolare o una vera e distinta entità clinica autonoma; inoltre rimane ancora incerto il motivo per cui solo alcuni pazienti affetti da diverticolosi del colon sviluppino la SCAD (8). Le precedenti teorie hanno ipotizzato i seguenti possibili meccanismi patogenetici che prendono in considerazione sia fattori intraluminali che della parete colica (1,2,4,8): 1. ridondanza della mucosa colica con conseguente prolasso della stessa che risulta così sottoposta a stiramento dovuto anche a un'abnorme attività motoria e propulsiva del segmento colico interessato dai diverticoli; come conseguenza la mucosa assume un aspetto polipoide e tale processo è causa di flogosi cronica 2. cambiamento della flora batterica e dell'attività enzimatica batterica conseguente alla stasi fecale nei diverticoli 3. aumento della permeabilità mucosale nei confronti di antigeni intraluminali 4. ischemia focale della mucosa colica, ulcerazioni ed emorragie causate dai cambiamenti della permeabilità e della microcircolazione intestinale. In accordo con queste ipotesi patogenetiche, il processo flogistico, inizialmente confinato alla tasca diverticolare, si estende successivamente al di fuori coinvolgendo l'orifizio dei diverticoli e la mucosa attorno (3). Le più recenti teorie patogenetiche hanno definito invece la SCAD come una malattia immuno-mediata : l'alterazione del microambiente dovuto ai diverticoli potrebbe indurre una risposta immunitaria abnorme (3, 6). Gli studi condotti in merito hanno ipotizzato la SCAD come un'entità clinica indipendente classificabile nel contesto delle malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD). Sebbene vi siano nette differenze tra SCAD e IBD, molti aspetti (tra cui alcune caratteristiche anatomo-istologiche, la distribuzione segmentaria delle lesioni endoscopiche, la frequente risposta alla terapia con aminosalicilati), sembrano supportare la teoria che la SCAD sia in un certo senso un sottotipo di IBD piuttosto che una complicanza della malattia diverticolare (1,8) (tabella 1). tabella 1: somiglianze e differenze tra SCAD - IBD e Malattia diverticolare 20 Daniele Canova et al > La SCAD Somiglianze Differenze IBD Tratti del colon interessati (sigma, discendente) Lesioni endoscopiche (erosioni, ulcere) Caratteristiche istologiche Elevata espressione istologica di TNF-alfa Buona risposta ad antibiotici e salicilati Mediamente pazienti con SCAD sono più anziani Interessamento endoscopico e istologico del retto in CU Possibile coinvolgimento di ogni tratto gastro-intestinale in Crohn Alta incidenza di recidiva di malattia in IBD Buona risposta clinica a probiotici in CU (sconosciuta in SCAD) Necessità di terapia di mantenimento in IBD Malattia diverticolare Età avanzata dei pazienti Tratti del colon interessati (sigma, discendente) Lesioni endoscopiche limitate al tratto con diverticoli Assenza di alterazioni endoscopiche e istologiche nei tratti senza diverticoli Lesioni endoscopiche della SCAD sono tipiche o simili a CU; aspecifiche nella malattai diverticolare Infiltrato infiammatorio in SCAD è simile a IBD; nella malattia diverticolare è cronico, tranne nelle forme di diverticolite acuta TNF-alfa è over-espresso in SCAD; non ben noto nella malattia diverticolare

3 Recenti lavori hanno dimostrato che nei pazienti affetti da SCAD l'espressione istologica di TNF-a è significativamente aumentata rispetto ai controlli sani e ai soggetti affetti da sindrome del colon irritabile come si riscontra nei pazienti affetti da IBD (6,9). Inoltre nei pazienti con SCAD i livelli aumentati di TNFalfa correlano con un più elevato grado di attività infiammatoria, e in particolare con un infiltrato neutrofilo, nelle biopsie del colon (6,9). Da un recente studio italiano condotto su 21 pazienti affetti da SCAD è emerso che l'espressione istologica del TNF-a correla con la severità del danno endoscopico (10) e un altro lavoro di un gruppo italiano ha dimostrato una significativa riduzione dei livelli istologici di TNF-a dopo trattamento steroideo associandosi anche a risposta clinica (11). Inoltre è stato descritto il caso di un paziente affetto da SCAD refrattario alla terapia (steroidi e azatioprina), con una risposta eccellente e marcata riduzione della concentrazione istologica di TNF-a dopo somministrazione di Infliximab (12). È stato ipotizzato che la diversità acquisita tra la mucosa colica diverticolare e quella non-diverticolare potrebbe indurre una nuova condizione dove la tolleranza immunologica può venir meno, impedendo di conseguenza la fisiologica risposta immunitaria self-limited. In questo stato di disequilibrio tra tolleranza immunologica e infiammazione, diventa pertanto cruciale il ruolo del TNF-a, come già esso caratterizza l'esordio delle IBD dopo un evento infettivo con una complessa interazione tra differenti tipi di risposta immune (8,9). Endoscopia e istologia nella SCAD All'esame endoscopico si evidenza un processo flogistico eterogeneo caratterizzato dalla presenza di lesioni IBD-like (eritema focale, friabilità, ulcerazioni) localizza- S to alla mucosa inter-diverticolare con risparmio dell'orifizio dei diverticoli (generalmente al sigma) con mucosa del retto e del colon prossimale macro- e micro-scopicamente normale. Per la diagnosi è indispensabile eseguire biopsie non solo nel tratto di colon interessato dalla flogosi ma anche al retto e negli altri segmenti prossimali del colon per escludere la presenza di alterazioni istologiche in tali settori; è fondamentale informare il patologo in merito alla sede e distribuzione delle lesioni evidenziate all'endoscopia (3). Anche le caratteristiche istologiche sono eterogenee e non si riconoscono delle lesioni tipiche della SCAD; inoltre l'aspetto endoscopico correla con la severità delle alterazioni istologiche ed è spesso predittivo dell'andamento clinico (7). Si riconoscono quattro diversi pattern endoscopici ai quali si associano caratteristiche istologiche peculiari (1,4,7,10) (tabella 2 e figura 2): A) Crescentic fold disease (52.2% dei casi) B) Mild to moderate UC-like (30-40% dei casi) C) Crohn-colitis-like (10.9% dei casi) D) Severe ulcerative colitis-like (6.5% dei casi). Quadro clinico Le manifestazioni cliniche più frequenti sono: ematochezia e diarrea seguite da dolore addominale, spesso presenti in associazione all esordio, solitamente insorti da 1-3 mesi, raramente da oltre 6 mesi (1,13). I pazienti con lesioni endoscopiche più lievi (tipo A e C) presentano quadri clinici caratterizzati da andamento più benigno; i quadri endoscopici più severi rispecchiano l insorgenza di sintomi di maggior intensità fino a proprie manifestazioni di tipo sub-occlusivo come nel tipo D (14). tabella 2: aspetto endoscopico e istologico della SCAD Aspetto endoscopico Aspetto istologico A Crescentic fold disease B Mild to moderate UC-like C Crohn-colitis-like Lesioni tonde rosse (di cm) sull'apice delle pliche in assenza di ulcere o segni di sanguinamento Lesioni simili a quelle nella CU lieve o moderata con scomparsa della vascolarizzazione, edema della mucosa, iperemia ed erosioni diffuse Lesioni simili a quelle nella malattia di Crohn lieve o moderata con ulcere aftoidi isolate ma mucosa con aspetto endoscopico normale Infiltrato infiammatorio linfocitario e neutrofilo in assenza di significativa alterazione della struttura ghiandolare Alterazioni simili a CU lieve o moderata: infiltrato infiammatorio attivo, distorsione ghiandolare, riduzione delle goblet cells, ascessi intraepiteliali Flogosi transmucosale attiva o cronica con follicoli linfoidi, a volte microfistole nella mucosa. Diversamente dal Crohn non si repertano reali granulomi Giorn Ital End Dig 2014;37:19-24 D Severe ulcerative colitis-like Lesioni simili a quelle nella CU severa con scomparsa della vascolarizzazione, iperemia, ulcerazioni diffuse e riduzione del calibro del lume viscerale Alterazioni simili a CU severa: infiltrato infiammatorio massivo, distorsione ghiandolare, severa deplezione di goblet cells, criptite con ascessi criptici 21

4 S figura 2: aspetti endoscopici e istologici della SCAD (adapted from Tursi et al. Colorectal Dis 2010) Crescentic fold disease Mild to moderate UC-like Crohn-colitis-like 22 Daniele Canova et al > La SCAD Severe ulcerative colitis-like Diagnosi e diagnosi differenziale Risultano fondamentali un'adeguata raccolta anamnestica (assunzione di FANS o altri farmaci, cardiopatie o vasculopatie, pregressa radioterapia) e valutazione clinica del paziente, l'esclusione di eventuali infezioni (coprocolture), l'esplorazione endoscopica e analisi istologica di tutti i tratti del colon. Nella maggior parte dei pazienti gli indici di flogosi sono negativi e i p-anca risultano assenti (5). Nella diagnosi differenziale vanno prese in considerazione le seguenti patologie o condizioni (1,3,8):

5 diverticolite del colon IBD: Colite Ulcerosa e Malattia di Crohn colite infettiva (Campylobacter, Yersinia, Clostridium Difficile, CMV, et al.) colite ischemica colite attinica colite da farmaci (prevalentemente FANS) artefatti endoscopici indotti dalla preparazione per colonscopia in soggetto con diverticolosi (generalmente localizzati solo al retto) colite chimica indotta dai prodotti di disinfezione e sterilizzazione degli endoscopi (le lesioni compaiono quando viene premuto il bottone dell'acqua sul colonscopio). Storia naturale Studi retrospettivi e ultimamente anche prospettici hanno confermato che il decorso clinico della SCAD è nella grande maggioranza dei casi benigno e autolimitante, talvolta si associa a remissione spontanea, generalmente risponde alla terapia con mesalazina e in seconda linea agli steroidi topici e inoltre, in quei pochi casi in cui è richiesto l intervento chirurgico, non si osserva poi una recidiva dei sintomi. Il limite degli studi pubblicati è costituito però dai campioni numerici di piccola entità. Da uno studio prospettico condotto su 20 pazienti con SCAD sembrerebbe che la terapia con mesalazina, sia sistemica che topica, permetta di raggiungere la remissione nella quasi totalità dei pazienti dopo sei settimane; un solo paziente ha sperimentato ricorrenza dei sintomi dopo un anno mentre gli altri mantenevano la remissione clinica senza alcun trattamento (5). Un follow-up di circa 7 anni ha rivelato che meno della metà dei pazienti presentava una lieve ricorrenza dei sintomi e in poco più del 10% dei casi la SCAD è evoluta in malattia di Crohn (15). In realtà studi successivi hanno chiarito che la SCAD rappresenta un entità clinica a sé che si differenzia dalle IBD, pertanto piuttosto che di evoluzione in forma di IBD si tratterebbe di erronea classificazione di malattia all esordio clinico (14). Due studi infine con follow-up rispettivamente di 5 e 20 anni (14,13) hanno dimostrato che, pur essendo la SCAD caratterizzata da un processo infiammatorio cronico, non sembra essere correlata con il rischio di insorgenza di adenomi/neoplasia del colon come invece accade per le IBD. Terapia Per quanto tutti gli autori concordino che la SCAD sia un entità clinica principalmente dal decorso benigno, gli ultimi studi rivelano come un quadro endoscopico severo all esordio richieda un adeguata terapia d attac- S co ma anche che nelle forme più lievi una terapia di mantenimento garantisca una remissione clinica ed endoscopica più duratura. Il limite di questi lavori è rappresentato però dalla scarsa numerosità di pazienti inclusi prevalentemente in studi retrospettivi. Nel 2012 Tursi e coll. hanno proposto questo schema di trattamento: per le forme più lievi (A e C): 2,4 gr/die di mesalazina per 4 settimane, seguito da 1,6 gr/die per mantenere la remissione; per le forme più severe (B e D): beclometasone dipropionato (BDP) 10 mg/die per un mese associato a VSL#3 per 15 giorni, seguito da BDP 5 mg/die per le successive 4 settimane sempre associato a VSL#3 per altri 15 giorni; per il mantenimento della remissione mesalazina 1,6 gr/die e VSL#3 per 15 giorni al mese. Nei pazienti che hanno sperimentato questo trattamento è stato dimostrato che quelli con le forme più lievi di SCAD hanno ottenuto e mantenuto la remissione sia clinica che endoscopica, mentre il 75% di quelli con la forma D ha richiesto un trattamento aggiuntivo con prednisone e in due pazienti anche terapia con azatioprina per mantenere la remissione; un paziente che aveva rifiutato l intervento chirurgico è stato trattato con infliximab. Da notare che la metà dei pazienti con la forma A che ha rifiutato la terapia di mantenimento ha sperimentato la riaccensione dei sintomi nel corso dei 5 anni di follow-up, mentre dei pazienti che hanno continuato la terapia solo 1/5 ha presentato riaccensione e la riattivazione clinica era sempre accompagnata da un quadro endoscopico di attività (14). Nei pazienti con malattia refrattaria al trattamento medico o con frequenti recidive cliniche ed endoscopiche, il trattamento chirurgico rappresenta un'indicazione terapeutica (1). Conclusioni La SCAD è una patologia definita da precisi criteri endoscopici che frequentemente si incontra nella pratica clinica con una prevalenza probabilmente sottostimata ma destinata ad aumentare. Viene considerata una sottospecie delle IBD ma in realtà è un'entità autonoma con decorso clinico più benigno dove l'overgrowth batterico conseguente ai diverticoli rappresenta un fattore trigger per lo sviluppo delle lesioni endoscopiche che risparmiano i diverticoli stessi. Gli studi attualmente disponibili suggeriscono come sia importante riconoscere questa entità per poter instaurare prontamente il trattamento medico che, anche nel- Giorn Ital End Dig 2014;37:

6 S le forme più lievi, può influenzarne l outcome. Ulteriori studi prospettici, magari multicentrici per poter arruolare un maggior numero di pazienti, sono necessari per definire quale possa essere il miglior trattamento per indurre e mantenere la malattia in remissione. Tali tipi di studi potrebbero inoltre definitivamente chiarire se il rischio neoplastico della SCAD sia effettivamente nullo e quindi stabilire un'eventuale follow-up endoscopico. Corrispondenza Daniele Canova U.O.C. di Gastroenterologia Ospedale "San Bassiano" Via dei Lotti, Bassano del Grappa (VI) Tel Fax daniele.canova@aslbassano.it Bibliografia 1. Tursi A. Segmental colitis associated with diverticulosis: complication of diverticular disease or autonomous entity? Dig Dis Sci 2011;56: Strate LL, Modi R, Cohen E, Spiegel BMR. Diverticular disease as a chronic illness: evolving epidemiologic and clinical insights. Am J Gastroenterol 2012;107: Lamps LW, Knapple WL. Diverticular disease-associated segmental colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5: Koutroubakis IE, Antoniou P, Tzardi M, Kouroumalis EA. The spectrum of segmental colitis associated with diverticulosis. Int J Colorectal Dis 2005;20: Imperiali G, Meucci G, Alvisi C, Fasoli R, Ferrara A, Girelli CM, Rocca F, Saibene S, Minoli G on behalf of GSMII. Segmental colitis associated with diverticula: a prospective study. Am J Gastroenterol 2000;95: Ieraldi E, Meucci G, Hassan C, Zullo A, Imperiali G, De Francesco V, Panella C, Morini S, Minoli G. Tumor necrosis factor alpha in segmental colitis associated with diverticula. Dig Dis Sci 2008;53: Tursi A, Elisei W, Brandimarte G, Giorgetti GM, Lecca PG, Di Cesare L, Inchingolo CD, Aiello F. The endoscopic spectrum of segmental colitis associated with diverticulosis. Colorectal Dis 2010;12: Ieraldi E, Hassan C, Zullo A, De Francesco V, Della Valle N, Prencipe S, Rosania R, Morini S, Panella C. Segmental colitis associated with diverticula: a rare clinical entity and a new challenge for the gastroenterologist. Dig Liver Dis 2009;41: Tursi A, Inchingolo CD, Nenna R, Stoppino G, Zotti M, Panella C, Ieraldi E. Pattern of mucosal tumor necrosis factor-alpha expression in segmental colitis associated with diverticula suggests a truly autonomous clinical entity. Inflamm Bowel Dis 2008;14: Tursi A, Elisei W, Brandimarte G, Giorgetti GM, Inchingolo CD, Nenna R, Ieraldi E. Tumour necrosis factor-alpha expression in segmental colitis associated with diverticulosis is related to the severity of the endoscopic damage. Dig Liver Dis 2011;43: Tursi A, Elisei W, Brandimarte G, Giorgetti GM, Inchingolo CD, Nenna R, Ieraldi E. Tumour necrosis factor-alpha expression in segmental colitis associated with diverticulosis down-regulates after treatment. J Gastrointestinal Liver Dis 2011;20: Hassan C, Zullo A, Ieraldi E, Burattino O, De Francesco V, Morini S. Tumour necrosis factor alpha downregulation and therapeutic response to infliximab in a case of segmental colitis associated with diverticula. Gut 2006;55: Freeman HJ. Natural history and long-term clinical behavior of segmental colitis associated with diverticulosis (SCAD syndrome). Dig Dis Sci 2008;53: Tursi A, Elisei W, Giorgetti GM, Inchingolo CD, Nenna R, Picchio M, BrandimarteG. Segmental colitis associated with diverticulosis: a 5-year follow-up. Int J Colorectal Dis 2012;27: Imperiali G, Terpin MM, Meucci G, Ferrara A, Minoli G. Segmental colitis associated with diverticula: a 7-year follow-up study. Endoscopy 2006;38: Daniele Canova et al > La SCAD 24