Effetti scheletrici ed extrascheletrici della vitamina D

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1 Effetti scheletrici ed extrascheletrici della vitamina D

2 The photoproduction and metabolism of vitamin D and the various biologic effects of 1,25(OH)2 D on calcium, phosphorus, and bone metabolism Holick, M. F. J. Clin. Invest. 2006;116:

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4 2 forme naturali: Vitamina D2 (ergocalciferolo) Vitamina D3 (colecalciferolo) 25 (OH) Vitamina D (calcidiolo) 1, 25 (OH) Vitamina D (calcitriolo) forma biologicamente attiva N Engl J Med 2007;357:

5 Metabolismo della vitamina D Sole ProD 3 PreD 3 Vitamina D 3 Cute ( 80%) Fegato Dieta (~20%) Vitamina D 3 Vitamina D 2 25(OH)D Garantisce un assorbimento ottimale di calcio e fosforo Intestino Rene PTH (+) 1,25(OH) 2 D (+) Basso PO 2 4 Mantiene concentrazioni ottimali di calcio e fosforo sierici Osso Promuove la differenziazione cellulare Garantisce una mineralizzazione ottimale Funzioni metaboliche Funzioni neuromuscolari 25(OH)D=25-idrossivitamina D; 1,25(OH) 2 D=1,25-diidrossivitamina D modificato da Holick MF Osteoporos Int 1998

6 Regola il metabolismo calcio fosforo e l omeostasi ossea: a livello intestinale (digiuno ed ileo) favorisce l assorbimento del calcio, stimolando la sintesi delle proteine di trasporto del calcio (transcalciferine) a livello renale stimola il riassorbimento di calcio e fosforo al tubulo prossimale a livello osseo favorisce la mineralizzazione dell osteoide inibendo la replicazione degli osteoclasti ed aumentando la quota degli osteoblasti Inoltre Vitamina D e Osso riduce la secrezione di PTH con meccanismo di feed back negativo

7 Dove agisce la 1,25(OH) 2 D3? Intestino: aumenta l assorbimento del calcio e del fosforo regolando l espressione genica di una proteina che lega il calcio e aumentando la permeabilità delle tight junctions intercellulari Ossa: mobilizza il calcio e il fosforo e permette la mineralizzazione del tessuto osteoide in associazione con il paratormone. Si lega ai recettori espressi dagli osteoblasti e promuove la sintesi di proteine quali l osteocalcina. Induce la produzione di RANKL promuovendo l attivazione degli osteoclasti Muscolo: stimola la produzione di proteine muscolari e attiva meccanismi di trasporto del calcio a livello del reticolo sarcoplasmatico, essenziali per la contrazione muscolare Rene: aumenta il riassorbimento del fosforo e del calcio

8 Fattori che alterano la produzione cutanea di Vit-D3 Età Contenuto di melanina cutanea Uso di creme solari (creme con fattore di protezione >8 riducono la produzione di Vitamina D del 95%) Latitudine (sopra 37 di latitudine) Stagione

9 Variabilità stagionale del 25OHD Rossini et al, submitted

10 Concentrazioni circolanti di vitamina D 3 in risposta all esposizione solare 100 Livelli sierici di Vitamina D 3 (nmol/l) Giovane Anziano Livelli sierici di Vitamina D (nmol/l) Senza creme solari Con creme solari Giorni Giorni Holick M.F. et al., Am. J. Clin. Nutr., 1994

11 Sun Earth Effects of latitude on sun rays incidence Lines of latitude

12 PRODUCTION, METABOLISM AND BIOLOGIC FUNCTIONS OF VITAMIN D UVB ProD 3 (7-DHC) PreD 3 Vitamin D 3 SKIN Inert Photoproducts HEAT Total body sun exposure easily provides 250 µg ( IU) Vitamin D/d with circulating 25(OH)D levels ~140 nmol/l (56 ng/ml) LIVER KIDNEY 25(OH)D PROSTATE BREAST OVARY COLON OSTEOBLASTS Calciferol Ergosterol DIET PTH (+) (+) Low PO 4 2- CALCITROIC ACID <2.5 µg (<100 IU)/d 1, 25(OH) 2 D INTESTINE BONE PARATHYROID GLANDS MUSCLE T and B LYMPHOCYTES HEART CANCER Calcium and Phosphorus Absorption Mineralization Mobilizes Calcium Stores PTH Muscle Strength Immunomodulation (Prevention of Autoimmune Diseases) Renin- Angiotensin (Prevention CVD) Regulation of Cell Growth (Cancer Prevention)

13 Fattore di conversione: 2,5 1 ng/ml= 2,5 nmol/l

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15 Ipovitaminosi D Stato vitaminico D Concentrazione 25(OH)D NORMALE 75 nmol/l ( 30 ng/ml) INSUFFICIENTE nmol/l (12-30 ng/ml) CARENTE < 30 nmol/l (12 ng/ml)

16 Serum 25OHD: Normal ranges nmol/l ng/ml Carenza <50 <20 Insufficienza Eccesso > 250 > 100 Intossicazione > 375 > 150 nmol// L ng/m L <30 < >125 >50 Linee guida SIOMMMS, IOF, Endocrine Societ Health status Associated with vitamin D deficiency, leading to rickets in infants and children and osteomalacia in adults Generally considered inadequate for bone and overall health in healthy individuals Generally considered adequate for bone and overall health in healthy individuals Emerging evidence links potential adverse effects to such high levels, particularly >150 nmol/l (>60 ng/ml) Linee guida Institute of Medicine, IOM

17 Vit D: dosi raccomandate (2009) Adulti sani Postmenopausa Anziani Soggetti ad Elevato Rischio ca 800 IU ca 1000 IU ca 1200 IU Ca > 1200 IU Dosi giornaliere sino a 2000 U sono del tutto sicure anche in soggetti non carenti di vitamina D

18 I livelli di PTH aumentano per valori di 25(OH)D <38.8 ng/ml Donne in menopausa con osteoporosi (n. 1285) PTH (pg/ml) Livelli 25(OH)D (ng/ml) Lim et al. ISCD 2005 USA

19 Condizioni cliniche che interferiscono con il metabolismo della vitamina D Adami Linee Guida, Reumatismo, 2011

20 Straub DA. Nutrition in Clinical Practice 2007; 22:

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22 Quando dosare la 25 OH-vit D? Non di routine!..we recommend screening for vitamin D deficiency in individuals at risk for deficiency. We do not recommend population screening for vitamin D deficiency in individuals who are not at risk.. Holick et al, JCEM, 2011

23 A global representation of vitamin D status in healthy populations Wahl et al, Arch Osteoporos 2012

24 Hypovitaminosis D in Italy 77% with 25-OH-D Isaia G et al., Osteoporos Int 2003

25 Prevalenza di Insufficienza/Carenza di Vitamina D in Italia Prevalence Percent Italy Elderly Italy Young <25nmol/l <35 nmol/l <50nmol/l <60 nmol/l <75 nmol/l Isaia et al, Osteoporos Int, 2003 Adami et al, Bone, 2009

26 Prima descrizione del rachitismo XVII secolo: prime descrizioni di bambini affetti da una malattia che provoca ritardo della crescita, allargamento delle epifisi delle ossa lunghe, deformità degli arti inferiori, scoliosi, gabbia toracica bitorzoluta, debolezza e riduzione del tono muscolare Holick, M. F. J. Clin. Invest. 2006;116:

27 Grave carenza di vitamina D Bambini Adulti Rachitismo Osteomalacia

28 Primi passi verso la scoperta della Vitamina D Inaugural medical disputation on the disease of English children wich is populary termed the Rickets Daniel Whistler 1645 De Rachitade Francis Glisson 1650 Beobachtungen Uber den Nutzen des Berger Leberthrans (First report on the use of cod liver oil in the treatment of rickets.) Schutte D. Arch Med Erfahr. 1824

29 UV radiation therapy for rickets Photograph from the 1920s of a child with rickets being exposed to UV radiation 1 hour UV radiation 2 times a week for 8 weeks Radiographs demonstrating florid rickets of the hand and wrist (left) and the same wrist and hand taken after treatment. Note mineralization of the carpal bones and epiphyseal plates Gamgee, K.M.L The artificial light treatment of children in rickets, anaemia & malnutrition. P.B. Hoeber Inc. New York, New York, USA. 172 pp

30 Nel 1923 Harry Steenbock dell Università del Wisconsin dimostrò la possibilità di irradiare alcuni tipi di alimenti in modo da accrescerne il potenziale antirachitico Quaker Oats received the first license from WARF (Wisconsin Alumni Research Foundation) in February 1927 to manufacture vitamin D enriched breakfast cereal

31 Vitamin D status in elderly women in Italy % con 25OHD<30 nmo/l Mesi invernali Mesi non invernali Casa Istituti Rossini et al, It J Min Elect Metab, 1990 % con 25OHD<30 nmol/l in febbraio-marzo Isaia et al, Osteoporos Int, 2003 Kuchuk et al, JBMR, 2009

32 25(OH)D serum levels in men men <30 ng/ml women <20 ng/ml Orwoll et al, JCEM, 2009 Maggio D et al, J Geront, 2005

33 Relationship between individual serum levels of 25(OH)D and PTH among elderly Italian women Isaia GC. et al. Osteoporos Int. 2003;14:577-82

34 Reasons for High Prevalence of Vitamin D Inadequacy in Postmenopausal Women Lack of sunlight exposure Poor nutrition Less efficient synthesis of vitamin D in the skin Lower amount of vitamin D precursor 7- dehydro-cholesterol in the skin Adapted from Allain TJ, Dhesi J Gerontology 2003;49: ; Holick MF Am J Clin Nutr 1994;60: ; Lips P. In: Advances in Nutritional Research, Vol 9. New York: Plenum Press, 1994: ; Webb AR et al Am J Clin Nutr 1990;51: ; Holick MF et al Lancet 1989;2: ; MacLaughlin J, Holick MF J Clin Invest 1985;76:

35 Patologie e condizioni cliniche associate all ipovitaminosi D Rachitismo/Osteomalacia/Osteoporosi Fratture Mialgia/Sarcopenia/Astenia/Aumentato rischio di cadute Ridotta salute dentaria Neoplasie (colon, mammella, prostata) Malattie cardiovascolari/ipertensione Arteriosa Diabete mellito Malattie infettive Osteoartrite e fibromialgia Malattie respiratorie

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38 Due tipi di recettori: I recettori per la vitamina D (VDR) 1-localizzato sul nucleo stimola direttamente la trascrizione di geni (via genomica) 2-localizzato sulla membrana cellulare induce la formazione di 2 messaggeri quali camp, inositolo trifosfato, ac. Arachidonico, ecc. (via non genomica, rapida) Presenti su: Osteoblasti Condrociti Prostata Colon Seno Rene Cellule beta-pancreatiche Monociti/macrofagi Il VDR è presente nel tessuto muscolare l espressione dei VDR diminuisce con l età Bischoff-Ferrari HA et al (2004) J Bone Miner Res

39 Funzioni della vitamina D non correlate al metabolismo del calcio

40 Tissues that express the vitamin D receptor for 1,25-dihydroxyvitamin D3 Norman AW, Am J Clin Nutr, 2008

41 Vitamin D Supplementation and Total Mortality A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials La supplemetazione vitaminica D riduce del 20% la mortalità per tutte le cause Autier P, Gandini S, Arch Intern Med. 2007

42 Carenza di vitamina D e rischio di frattura Carenza di vitamina D Se severa e prolungata assorbimento intestinale di calcio calcemia Miopatia prossimale PTH Osteomalacia turnover osseo con prevalenza dell attività di riassorbimento Osteoporosi Rischio di cadute Fratture

43 Manifestazioni cliniche della miopatia da ipovitaminosi D a) debolezza muscolare prossimale deficit estensione, flessione, abduzione spalle, anche e ginocchia difficoltà ad alzarsi dalla sedia difficoltà a portare la braccia sopra la testa difficoltà nel salire le scale andatura anserina b) dolore muscolare diffuso (non dolorabilità) assenza di deficit sensitivi NB la forza muscolare è ridotta con conseguente alterazione dell equilibrio e aumentato rischio di caduta soprattutto nell anziano il recupero funzionale è lento nei fratturati di femore

44 Vitamina D e rischio di cadute Bischoff-Ferrari HA et al. JAMA 2004

45 VITAMIN D AND CANCER RISK Mechanisms Enhancing intercellular communication (gap junction) Inhibition of tumor neo-angiogenesis Proapoptotic /antiproliferative Immunomodulatory effect Level vit D Incidence Severity Breast <40 ng/ml % +5 fold Prostate <16ng/ml +70% +6.3 fold Colon <30 ng/ml +50% +4 fold Garland CF Am J Pub Health 2006 Giovannuci E Cancer Causes Control 2005

46 Optimal 25(OH)D 3 serum concentration measured by multiple health outcomes (BMD, fractures, colon cancer, muscular weakness,dental loss) Bischoff-Ferrari HA et al. Am J Clin Nutr. 2006;84(1):18-28

47 Dose response gradient of risk of breast cancer according to serum 25-hydroxyvitamin D concentration, pooled analysis. Garland CF et al, J Steroid Biochem Mol Biol 2007

48 Optimal Vitamin D Status for Colorectal Cancer Prevention A Quantitative Meta Analysis La replezione vitaminica D riduce il rischio di cancro del colon retto del 40-50% Gorham ED et al., Am J Prev Med 2007

49 Optimal Vitamin D Status for Colorectal Cancer Prevention A Quantitative Meta Analysis Gorham ED et al., Am J Prev Med 2007

51 Carenza vitamina D e eventi avversi cardiovascolari

52 Risk of CVD events by vitamin D levels La deplezione vitaminica D aumenta di 2 volte il rischio cardiovascolare (anche dopo correzione per altri fattori di rischio) Wang TJ et al., Circulation 2008

53 Association of Low Serum 25-Hydroxyvitamin D and 1,25- Dihydroxyvitamin D Levels With All-Cause and Cardiovascular Mortality H Dobnig et al,arch Intern Med 2008

54 published online Feb 7, DOI: /HYPERTENSIONAHA Model adjusted for age, race, energy intake, randomization treatment, smoking, alcohol use, exercise, postmenopausal status, multivitamin use, BMI, history of diabetes and hypercholesterolemia, dietary sodium, fiber, saturated fats, and cholesterol. *P 0.05

55 Bassi livelli di vitamina D si associano ad un aumento della pressione arteriosa, come altri noti fattori di rischio Pressione sistolica (mm Hg) OHD Attività fisica Fumo Scragg et al, Am J Cardiol, 2010

56 Associazione tra 25OHD e rischio di Ipertensione Pittas et al, Ann Intern Med. 2010; 152(5):307-14

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58 Vitamina D e Diabete Mellito tipo 2 Il deficit di vitamina D riduce la secrezione di insulina sia in modelli animali che nell uomo e induce un intolleranza al glucosio. La replezione vitaminica D corregge tali anormalità. La vitamina D ha un effetto diretto sulle beta cellule: aumenta la loro attività biosintetica e accelera la trasformazione da pro-insulina ad insulina. La vitamina D ha inoltre un effetto indiretto sul recettore dell insulina e sul suo substrato.

59 RELAZIONE TRA 25-OHVITD E SECREZIONE INSULINICA Chiu et al., Am J Clin Nutr 2004

60 Elevati livelli di vitamina D si associano ad una ridotta prevalenza di diabete mellito Parker et al, Maturitas, 2010

61 Elevati livelli di vitamina D si associano ad una ridotta prevalenza di sindrome metabolica Parker et al, Maturitas, 2010

62 Ipotesi patogenetiche dell associazione tra carenza di vitamina D ed eventi cardiovascolari Lee et al, J Am Coll Cardiol, 2008

63 Elevati livelli di vitamina D si associano ad una ridotta prevalenza di malattie cardiovascolari Parker et al, Maturitas, 2010

64 Vitamin D deficiency and Risk of Cardiovascular Disease in pts with Hypertension RR Adjusted for clinical covariates and CRP RR 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 25OHD > 15 25OHD OHD <10 ng/ml Wang TJ et al, Circulation 2008

65 RR of Myocardial Infarction in men by 25OHD level at baseline during 10 years of follow up Adjusted for clinical covariates RR 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 p = 0,02 25OHD > 30 25OHD <15 ng/ml Giovannucci et al, Arch Intern Med, 2008

66 La carenza di vitamina D si associa ad un aumento del rischio di morte per scompenso cardiaco o morte improvvisa cardiaca RR di morte OHD>75 nmol/l 25OHD<25 nmol/l 2,84 (IC 95% = 1,20-6,74) scompenso cardiaco 5,05 (IC 95% = 2,13-11,97) morte improvvisa cardiaca Regressione logistica corretta per i fattori di rischio cardiovascolari Pilz et al, JCEM, 2008

67 Funzioni della vitamina D non correlate al metabolismo del calcio

68 Dowling GB. et al. Treatment of lupus vulgaris with calciferol. Lancet 1947;1: pazienti trattati con somministrazione orale di vitamina D2 18 pazienti guariti completamente dalle lesioni cutanee indotte dal lupus vulgaris

69 Livelli più elevati di vitamina D si associano a minori infezioni delle prime vie respiratorie, in qualunque stagione Ginde et al, Arch Intern Med, 2009

70 Vitamin D deficiency in HIV + patients Vitamin D concentration in 74 pts (mean age=37 yrs) Ramayo E. et al (OH) vitamin D3 (nmol/l) 22,0 21,0 20,0 19,0 18,0 17,0 16,0 Vitamin D concentration in 365 pts (age range: yrs) Mean Stephensen CB. et al Median 95% 90% Rates of hypovitaminosis D in 96 pts (cut off value 50 nmol/l) (age range: yrs) Tomazic J. et al % 80% 75% 70% 65% Naïve PI - PI +

71 2010 May 15;24(8):

72 J Acquir Immune Defic Syndr oct 1;58(2):

73 La vitamina D riduce l incidenza di Infezioni Respiratorie (i circuiti antimicrobici dipendenti dalla vitamina D ) I Peptidi antimicrobici sono prodotti dall epitelio in presenza di 25 OHD. Le Difese Mucosali LUME RESPIRATORIO IgAs Patogeno Peptidi antimicrobici Epitelio (Barriera Fisica) DBP 25OHD

74 Conclusioni Dopo l inquadramento clinico e diagnostico della Vitamina D,. Vediamo le indicazioni terapeutiche Grazie dell attenzione