Effetti scheletrici ed extrascheletrici della vitamina D

Transcript

1 Effetti scheletrici ed extrascheletrici della vitamina D

2 Metabolismo della vitamina D Sole ProD 3 PreD 3 Vitamina D 3 Cute ( 80%) Fegato Dieta (~20%) Vitamina D 3 Vitamina D 2 25(OH)D Garantisce un assorbimento ottimale di calcio e fosforo Intestino Rene PTH (+) 1,25(OH) 2 D (+) Basso PO 2 4 Mantiene concentrazioni ottimali di calcio e fosforo sierici Osso Promuove la differenziazione cellulare Garantisce una mineralizzazione ottimale Funzioni metaboliche Funzioni neuromuscolari 25(OH)D=25-idrossivitamina D; 1,25(OH) 2 D=1,25-diidrossivitamina D modificato da Holick MF Osteoporos Int 1998

3 Vitamina D Evidenze relative alla diffusione del rachitismo in rapporto alla mancanza di luce solare erano già note alla fine del XIX secolo. Mellanby,per primo mostrò, nel suo classico studio condotto sui cagnolini, che il rachitismo è una malattia nutrizionale che risponde alla vitamina liposolubile presente nell olio di fegato di merluzzo. A Vienna, i risultati conclusivi di uno studio effettuato da Dalyell e Chick mostrarono che il rachitismo dei bambini e il rachitismo ritardato negli adulti, simultaneamente con il caso di osteomalacia da fame, potevano essere superati con l aggiunta alla dieta di olio di fegato di merluzzo, burro e margarina contenente l 80% di grasso animale e olio d oliva. 07/10/2015 FMP

4 Vitamina D Esistono due vitamine D : D 2 e D 3. La prima è unicamente ESOGENA, mentre la seconda è anche ENDOGENA poichè il nostro organismo la produce per effetto della luce solare sulla pelle; è sia una vitamina che un ormone 7-deidrocolesterolo D 3 (colecalciferolo) 07/10/2015 FMP

5 Vitamina D II^ p. ergosterolo D 2 ( ergocalciferolo) 07/10/2015 FMP

6 La vitamina D è sempre molto stabile durante i trattamenti culinari o tecnologici. L irradiazione UV porta alla trasformazione delle provitamine vegetali in D 2, ma tale processo non deve essere troppo spinto perché si formano composti privi di attività vitaminica Le principali fonti di Vitamina D sono i pesci ed i loro derivati (olio di fegato di merluzzo). Alcuni esempi (µg vitamina /100g di alimento) 1. Aringa 19,0; Tonno16,3; Pesce Spada 11,0 2. Trota 10,6; Salmone 8,0; Anguilla 6,6 3. Caviale 5,9; Acciughe sott olio 5,0 4. Uovo di gallina tuorlo 4,9; Funghi porcini 3,1 5. Fegato di suino 1,7; triglia e carne di vitello 1,3 07/10/2015 FMP

7 Cellule che sintetizzano 1,25(OH) 2 D Cellule Epiteliali del Tubulo Prossimale Altre Cellule Epiteliali VDR 1a-OHasi 24-OHasi VDR 1a-OHasi 24-OHasi TLR 1,25(OH) 2 D 3 1,25(OH) 2 D 3 Monociti VDR 1a-OHasi 24-OHasi 1,25(OH) 2 D 3 Cellule che presentano l Antigene (Macrofagi/DC) 1a-OHasi TLR 1,25(OH) 2 D 3 da Hewison M et al, Mol Cell Endocrinol 2004

8 25(OH)D: il migliore indicatore dello stato vitaminico D E il substrato per la produzione renale ed extrarenale di 1,25(OH) 2 D Ha un emivita biologicamente più lunga di 1,25(OH) 2 D Circola in concentrazioni molto più alte

9 promuove l assorbimento del calcio e del fosforo Nell intestino tenue superiore la D2 induce la sintesi a livello delle cellule epiteliali di una proteina specifica in grado di legare il calcio (CaBP, Calcium Binding-Protein). Non è ancora elucidato il meccanismo attraverso il quale la vitamina D promuove l assorbimento intestinale del fosforo. 07/10/2015 FMP

10 Vitamina K (koaugulationvitamin) Questa vitamina fu scoperta a seguito di esperimenti su animali dove furono identificate le sue proprietà antiemorragiche. Ne esistono due forme : K 1 naturale ottenuta dalle piante (fillochinone) K 2 prodotta dai batteri intestinali (menachinone) Struttura fillochinone 07/10/2015 FMP

11 La K 1 oltre che avere un ruolo importante nella sintesi della protrombina e dei fattori coagulanti del sangue, consente la conversione di una proteina ossea non collagene dalla forma inattiva a quella attiva consentendole di unirsi al calcio e di fissarlo al tessuto osseo. anticoagulanti (acido acetilsalicilico) e antibiotici che distruggono la flora batterica intestinale possono provocare malattie emorragiche 07/10/2015 FMP

12 Contenuto di vitamina K (µg/100g) di alcuni alimenti. Alimento Vitamina K Alimento Vitamina K Cavolo riccio Tè verde (bevanda) Cime di rape Spinaci Broccoli Lattuga Cavoli Fegato di manzo Asparagi Pancetta Caffè (bevanda) Burro Piselli freschi Grano integrale Prosciutto Arista di maiale Uova Fragole Olio di girasole Pomodori Avena Mais Farina Pane Riso Latte intero /10/2015 FMP

13 07/10/2015 FMP

14 TIAMINA (B 1 ) la tiamina è coinvolta nel metabolismo energetico assieme alle altre vitamine del gruppo B; la conversione nella forma attiva è garantita dalla presenza del magnesio Viene trasformata nell estere dell acido pirofosforico (H 3 P 2 O 5 ) nell intestino tenue La TPP funziona da coenzima della piruvato deidrogenasi e della transchetolasi La tiamina consta di un anello pirimidinico e di uno tiazolico (parte attiva) legati da un ponte metilenico 07/10/2015 FMP

15 Tannini, alcol, tè e solfiti o la distruggono o la rendono inutilizzabile; alcuni pesci d acqua dolce e i crostacei contengono una tiaminasi termolabile Patologie da carenza (confusione mentale, deperimento muscolare, ipertensione arteriosa, disturbi della deambulazione, cardiopatie, stipsi) La sindrome da deficit è nota come beri beri 07/10/2015 FMP

16 Contenuto vitamina B 1 (mg/100g) di alcuni alimenti. Alimento Tiamina Alimento Tiamina Germe di grano Arachidi Suino, coscio Suino, bistecca Fiocchi di crusca di grano Fiocchi di mais Riso soffiato Pasta integrale Prosciutto crudo Crusca di grano Pistacchi, secchi Lievito di birra compresso 2,44 1,52 1,35 1,12 1,00 1,00 1,00 0,99 0,91 0,89 0,82 0,71 Capocollo Riso, integrale Noci fresche Lenticchie Nocciole Fave secche Noci secche Fagioli secchi Mozzarella Latte intero Parmigiano Caciotta 07/10/2015 FMP ,70 0,59 0,58 0,57 0,51 0,50 0,45 0,44 0,05 0,04 0,02 0,02

17 Principali tessuti/cellule ad azione calcemica e non calcemica che esprimono il recettore della vitamina D

18 Il livello ottimale sierico di 25(OH)D Definizione Il livello ottimale è associato a : massima soppressione delle concentrazioni di PTH circolante massimo assorbimento di calcio più elevata BMD ridotta perdita ossea ridotto numero di cadute ridotto numero di Fx

19 Stato Vitaminico D: 25(OH)D DEFINIZIONE 2008 Normale: 20 ng/ml o 50 nmol/l Insufficiente: < 20 ng/ml e > 12 ng/ml o <50 nmol/l e >30 nmol/l Carente: < 12 ng/ml o 30 nmol/l

20 Stato vitaminico D e malattie correlate Deficienza Insufficienza Ottimale (OH)D sierica (nmol/l) Deficienza Insufficienza Ottimale rachitismo osteomalacia Perdita degli effetti calciotropici osteoporosi mialgia, astenia, sarcopenia ipertensione/malattie cardiovascolari Perdita degli effetti antiproliferativi cancro (mammella, colon, prostata) Perdita degli effetti immunomodulatori diabete, malattie infettive, sclerosi multipla, LES, AR Modificato da Whiting SJ et al. J Nutr 2005

21 Vitamina D L ipovitaminosi D è responsabile di aumentato rischio di: rachitismo/osteoporosi mialgie, astenia muscolare, sarcopenia neoplasie diabete di tipo I malattie cardiovascolari/ipertensione malattie autoimmuni (AR, LES, Sclerosi Multipla)

22 Prevalenza di ipovitaminosi D negli anziani Prevalenza % di insufficienza di vit D Insufficienza < 25 nmol/l Adattata da Rossini M, 1990

23 Livelli Sierici di 25(OH)D in 700 Donne Anziane* in Italia * anni % delle donne 43 centri 25(OH)D (ng/ml) Isaia G et al, Osteoporos Int 2003

24 Carenza di vitamina D e rischio di frattura Carenza di vitamina D Se severa e prolungata assorbimento intestinale di calcio calcemia Miopatia prossimale PTH Osteomalacia turnover osseo con prevalenza dell attività di riassorbimento Osteoporosi Rischio di cadute Fratture

25 Rischio di Caduta - Differenze tra Gruppi Trattati con Vitamina D e Gruppi Controllo Fonte Analisi Primaria Meta-analisi Odds Ratio (95% CI) Pfeifer et al, ( ) Bischoff et al, ( ) Gallagher et al, ( ) Dukas et al, ( ) Graafmans et al, ( ) Pooled (non corretto) 0.69 ( ) Pooled (corretto) 0.78 ( ) Bischhoff-Ferrari HA et al, JAMA

26 Reduction of falls in women 65 yrs 700 UI di vitamina D prevengono le cadute del 65 % tra i pazienti inattivi

27 Uso di calcio o di calcio in combinazione con supplementazione di vitamina D nella prevenzione delle fratture e della perdita di massa ossea in soggetti di 50 anni o più: meta-analisi 29 trials randomizzati (n=63 897) ottenuti da database elettronici, ricerche manuali di liste di referenze, rassegne ed abstracts di congressi. Sono stati utilizzati tutti i trials randomizzati che reclutavano persone di 50 anni o più. Gli obiettivi principali erano rappresentati da tutti i tipi di fratture e dalle variazioni di BMD dal basale. I dati sono stati raccolti utilizzando un modello ad effetto random. I risultati dei trials supportano l uso di calcio o di calcio in combinazione con la vitamina D nei trattamenti preventivi dell osteoporosi in soggetti di 50 anni o più. Per ottenere I migliori effetti terapeutici, si raccomandano dosi mimime di 1200 mg di calcio e 800 IU di vitamina D. Tang BMP et al, Lancet 2007

28 Effetto del calcio o calcio in associazione con vitamina D sulla riduzione del rischio di fratture Tang BMP et al, Lancet, 2007

29 BOLO ANNUALE DI VITAMINA D e FRATTURE DI FEMORE NELLE DONNE ANZIANE DI VERONA > 65 aa > 75 aa > 65 aa > 75 aa * -22% ** -30% -17% ** -25% * p< 0,05; ** p<0,01 Rossini M et al, Aging Clin Exp Res, 2004

30 La Vitamina D ed il Diabete Autoimmune E stata riscontrata una correlazione positiva tra l incidenza del diabete di tipo 1 (IDDM) con la latitudine Nord-Sud, l esposizione al sole e la stagione di nascita Nei topi NOD la carenza di vitamina D nella fase molto precoce della vita (nell utero e durante i primi 100 giorni) induce una più aggressiva modalità di presentazione dell IDDM, con una insorgenza più precoce ed un incidenza più elevata della malattia finale, sia nelle femmine che nei maschi, più resistenti al diabete Bambini con carenza di vitamina D o affetti da rachitismo nei primi anni di vita hanno un rischio triplicato di sviluppare IDDM in età più avanzata E stata dimostrata una correlazione inversa tra delle supplementazioni di vitamina D nei primi anni di vita e il rischio di sviluppare con gli anni IDDM; bambini trattati con 2000 IU/d di vitamina D dall età di 1 anno, hanno un rischio di sviluppare IDDM ridotto dell 80% Oltre al ruolo della vitamina D come fattore ambientale, i polimorfismi del gene VDR influenzano la suscettibilità genetica all IDDM Van Etten E et al, J Steroid Biochem Mol Biol 2005

31 Stato vitaminico D in pazienti affetti da malattie reumatiche (N=300) Valore medio della 25(OH)D 16.8 ± 13.1 ng/ml (range ) Pazienti con valori di 25(OH)D <30 ng/ml 78.3% (235/300) Pazienti con valori di 25(OH)D <12 ng/ml 41% (123/300) Delle Sedie A et al, Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism 2006

32

33 Rappresentazione schematica della regolazione dell espressione genica dei ligandi del VDR Tutti i geni regolati positivamente sono indicati con il segno (+) mentre quelli regolati negativamente sono indicati con il segno (-) modificato da Napgal S et al. Endocr Rev 2005

34 Vitamina D e Cancro Nel Nord America le popolazioni che vivono a latitudini più elevate sono a maggior rischio di morire dei più comuni tipi di cancro rispetto a quelle che vivono al Sud 1 ; sia uomini che donne risultano soggetti a tale rischio se si sono esposti al sole pochissimo 2 ; a latitudini più elevate, sia in negli Stati Uniti che in Europa, si rileva un più significativo rischio di morire per cancro al colon, alla prostata ed alla mammella 3-5. Gli uomini con una esposizione media al sole iniziano a sviluppare il cancro alla prostata dall età di 52 anni, mentre quelli che si sono esposti di più lo sviluppano 3-5 anni più tardi rispetto ai primi 6. Le popolazioni che vivono a latitudini più elevate, sia negli Stati Uniti che in Europa, sono soggette ad un maggior rischio di ipertensione Apperly FL. Cancer Res Grant WB. Cancer Garland CF. Lancet Garland FC. Prev Med Ahonen MH. Cancer Causes Control Bodiwala D. Cancer Lett Rostand SG. Hypertension 1979

35 La vitamina D e il sistema cardiovascolare I recettori della vitamina D hanno una diffusa distribuzione tissutale, che include muscolatura liscia vascolare, endotelio e cardiomiociti. In vitro, l 1,25(OH) 2 D inibisce direttamente l espressione del gene della renina. In vitro, l 1,25(OH) 2 D regola la crescita e la proliferazione delle cellule muscolari lisce dei vasi e dei cardiomiociti. In vitro, l 1,25(OH) 2 D inibisce il rilascio di citochine dai linfociti. Wang TJ et al, Circulation 2008

36 Livelli di Vitamina D: aggiornamento 2008 Livello ottimale di Vitamina D: almeno 75 nmol/l (30 ng/ml) 25(OH)D >50 nmol/l (20 ng/ml) 25(OH)D (NOF,2008) Grave deficit di Vitamina D meno di nmol/l (12-20 ng/ml) 25(OH)D Solo un livello sierico di 25(OH)D >374 nmol/l (150 ng/ml) può essere associato ad ipercalcemia; per raggiungere tale livello è necessaria una assunzione giornaliera di Vitamina D >40,000 UI

37 Vitamina D Conclusioni La Vitamina D ha superato i confini del metabolismo del calcio ed è diventata un fattore determinante in numerose altre condizioni. 75 nmol/l (> 50 nmol/l, tavola rotonda, Parigi 2008) sono considerati il livello ottimale per molteplici effetti positivi, inclusa la prevenzione delle fratture. Mediamente gli uomini e le donne anziane necessitano di apporti giornalieri di Vit D 3 di almeno µg ( IU) per raggiungere questa nuova soglia (tavola rotonda, Parigi 2008). La supplementazione farmacologica è il modo più semplice e più efficace per ottenere un adeguato livello di Vit D. Supplementazioni intermittenti di alte dosi di Vit D (settimanali, mensili, annuali), calcolate su una base giornaliera di IU, rappresentano il modo migliore per assicurare alla popolazione livelli ottimali (> 50 nmol/l).