Andrea Giusti Ente Ospedaliero Ospedali Galliera, Genova. Vitamina D: effetti extra-scheletrici

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2 Andrea Giusti Ente Ospedaliero Ospedali Galliera, Genova Vitamina D: effetti extra-scheletrici

3 Enigma Vitamina D

4 Does low vitamin D status contribute to "age-related" morbidity? Binkley N University of Wisconsin Madison Institute on Aging and School of Medicine and Public Health, Madison, Wisconsin, USA. J Bone Miner Res 2007 Is Vitamin D the Fountain of Youth? Binkley N Endocr Pract 2009

5 La verità sulla Vitamina D?

6 Ipovitaminosi D e Comorbilità: Background

7 VDR Null Mice Total alopecia, Increased sensitivity to autoimmune diseases such as inflammatory bowel disease or type 1 diabetes after exposure to predisposing factors. More prone to oncogene- or chemocarcinogen-induced tumors. High renin hypertension, cardiac hypertrophy increased thrombogenicity. Bouillon et al. Endocrine Reviews, October 2008, 29(6):726

8 Vitamina D e Sistema cardiovascolare Beveridge et al, Ost Int, 2013

9 Vitamina D negli organi riproduttivi maschili Jensen et al, Nature, 2014

10 Vitamina D e Sistema immune Lang et al, OI, 2013

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12 Ipovitaminosi D e Comorbilità: Update

13 Vitamin D Status & Ill Health: Observational Studies Autier P, Lancet Diabetes Endocrinol 2014

14 Vitamin D Status & Ill Health: RCTs Autier P, Lancet Diabetes Endocrinol 2014

15 Vitamina D e Fallimento dei Trials Randomizzati e Controllati 1. La Vitamina D somministrata era troppa 2. La Vitamina D somministrata era troppo poca 3. I pazienti non erano carenti di vitamina D al momento dell arruolamento 4. Breve periodo di follow-up 5. Effetti indiretti sfavorevoli

16 Vitamina D e Fallimento dei Trials Randomizzati e Controllati 1. La Vitamina D somministrata era troppa Women aged > 70 yrs were randomized to receive: Single dose UI cholecalciferol (1131) Placebo (1127) Main Outcomes: Falls, Fractures, 25OHD changes (137 women with biochemical assessment) Overall adherence: 97.7% Baseline characteristics: 8% were using anti-fracture therapy 3% (active group) and 6% (placebo) were using > 400 UI/day Sanders K et al., ASBMR Annual Meeting 2010 OP-1164 Sanders K et al., JAMA 2010

17 Single dose cholecalciferol on fracture Risk Relative Risk of Fractures P=.02 P=.36 Sanders K et al., ASBMR Annual Meeting 2010 OP-1164 Sanders K et al., JAMA 2010

18 Vitamina D e Fallimento dei Trials Randomizzati e Controllati 2. La Vitamina D somministrata era troppo poca Bischoff-Ferrari HA et al. JAMA 2005

19 Vitamina D e Fallimento dei Trials Randomizzati e Controllati 5. Effetti indiretti sfavorevoli Dosi > aumentano il turnover scheletrico Rossini M et al. Calcif Tissue Int 2012

20 Ipovitaminosi D e Mortalità: Background

21 Vitamina D e Cause Mortalità Vitamin D status Causes Mortality Deficiency < 15 ng/ml Insufficiency ng/ml Sufficient >30 ng/ml P for trend Overall 1.4 (0.9, 2.2) 0.9 (0.7, 1.3) 1.0 (ref) Non-cancer 2.2 (1.3, 3.7) 1.2 (0.8, 1.8) 1.0 (ref) CV 2.0 (0.9, 4.2) 1.1 (0.6, 2.1) 1.0 (ref) Non-CV, non-cancer 2.3 (1.1, 5.2) 1.2 (0.6, 2.2) 1.0 (ref) Cancer 0.6 (0.2, 1.4) 0.7 (0.4, 1.1) 1.0 (ref) 0.12 Pazienti Maschi N 1608 età 65 aa Cummings SR et al. 30 th ASBMR Annual Meeting 2008

22 Vit. D e Mortalità Cardiovascolare Hazard Ratios 25OH-D siero (nmol/l) Pazienti N = 3299 Età media 63 aa. Modello normalizzato per: Età. Sesso, Fumo, BMI, Diabete, Ipertensione, GFR, LDL, HDL, PCR, ACEinibitori, Coronaropatia, Beta-bloccanti, Diuretici. Pilz S et al. J Clin Endocrinol Metab 2008

23 Vitamin D & All-Cause Mortality Ipotesi derivante da studi osservazionali: effetti della vitamina D con curva U o J? adults 20 years or older from NHANES III (median 8.7 years of follow-up) Effetto verificato per: Mortalità generale (tutte le cause) Mortalità per malattie cardiovascolari Mortalità per neoplasie (nei maschi e non nelle femmine) (Freedman et al. Cancer Res, 2010) Melamed et al. Arch Intern Med. 2008

24 Vitamin D & All-Cause/Cancer Mortality Ipotesi derivante da studi osservazionali: effetti della vitamina D con curva U o J? The Uppsala Longitudinal Study of AdultMen, 1194 elderly men (mean age at baseline: 71 y, median follow up, 12.7 y, 584 (49%) died all-cause mortality cancer mortality Ensrud et al. Am J Clin Nutr. 2010

25 Ipovitaminosi D e Mortalità: Update

26 Vitamin D Reduces Mortality Patient Level Pooled Analysis of 70,528 Patients from Eight Major Vitamin D Trials Risk Death (3-yr) reduced 7% HR, 0.93; 95% CI, Rejnmark et al., JCEM 2012

27 Vitamin D & Mortality in Sepsis and Septic Shock Rech MA et al., Am J Crit Care 2014

28 Ipovitaminosi D e Disturbi Cognitivi Anziano: Update

29 Annweiler C et al., J Intern Med 2014

30 Potential Targets for Neuro-protection of Vitamin D Annweiler C et al., J Intern Med 2014

31 Combination memantine and vitamin D prevents axon degeneration induced by amyloid-beta and glutamate in cortical neuronal cultures Annweiler C et al., Neurobiology of Aging 2014

32 Vitamin D & the Risk of Dementia Littlejohns TJ et al., Neurology 2014

33 Diagramma Flusso dello Studio Pazienti Totali Considerati N=53 Pazienti Esclusi per terapia in atto/pregressa con Vitamina D N=4 25OHD 10ng/ml N=28 25OHD > 10 ng/ml N=21 Giusti A et al., European Geriatric Medicine 2015

34 Caratteristiche dei Pazienti Variabili 25OHD 10 ng/ml 25OHD > 10 ng/ml Età media, anni (DS) 80.4 (5.2) 80.8 (5.0).790 Numero Maschi (%) 7 (25%) 4 (19%).733 MMSE basale, score medio (DS) 14.3 (5.5) 14.4 (3.6).925 P Indice Katz, N medio funzioni perse (DS) Indice Lawton, N medio funzioni perse (DS) 3.4 (1.2) 3.7 (1.7) (2.0) 5.2 (1.8).158 MMSE 6 mesi, score medio (DS) 13.7 (4.9) 16.4 (3.8).041 Calcio, valore medio mg/dl (DS) 8.9 (0.1) 9.0 (0.2) OHD, valore medio ng/ml (DS) 6.0 (2.4) 21.8 (9.6) <.001

35 Variazione MMSE a 6 mesi P =.007 Delta MMSE sei mesi

36 Correlazione tra 25OHD e Delta MMSE P =.021

37 % Pazienti Incremento MMSE P =.045 % pazienti con incremento MMSE di almeno un punto

38 Update: Non stiamo trattando adeguatamente i Pazienti!!!!

39 Treatment with Vitamin D Before & After Hip Fracture Maier S et al. Osteoporos Int 2013

40 Conclusioni Dosaggio 25OH-vitamina D: Chi? Individualizzare il regime terapeutico. Outcomes extrascheletrici. Iperparatiroidismo secondario.