Uni-A.T.E.Ne.O. "Ivana Torretta"

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1 Toward Individualized Therapies: Metastatic Colorectal Cancer clinicaloptions.com/oncology Uni-A.T.E.Ne.O. "Ivana Torretta" Tumori: presente e futuro cosa cambia nell oncologia del III millenio? Sergio Fava Oncologia Medica Legnano Nerviano 6 Novembre 2012

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3 Obiettivo: mortalità zero? La sconfitta del cancro non nascerà esclusivamente nei laboratori, ma sarà anche una conquista sociale ottenuta con battaglie di cultura e progresso civile.

4 Cosa cambia nell Oncologia del III millenio? Epidemiologia Le terapie di supporto per. La Terapia Le novità terapeutuiche Aumento dell incidenza Riduzione della mortalità Non più solo chemioterapia Terapie mirate- biologichelmc GIST Linfomi Tumore della mammella Tumore del colon Tumori del rene Tumori del polmone la nausea e il vomito le infezioni il dolore

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6 Nuovi casi di tumore in Italia nel : nuovi casi di tumore (56%) uomini (44%) donne 1000 casi di tumore al giorno 7 nuovi casi ogni 1000 uomini ogni anno (687 casi ogni abitanti/ anno) 5 casi ogni 1000 donne (537 ogni abitanti/ anno) 6 casi ogni 1000 persone (610 casi ogni persone anno)

7 Quali tumori più frequenti? Primi 5 tumori più frequentemente diagnosticati e proporzione sul totale di tutti i tumori

8 I nuovi casi di tumore

9 La sopravvivenza

10 L'invecchiamento (Tassi età specifici)

11 Incidenza Primi 5 tumori più frequenti e proporzione sul totale dei tumori per classi d età.. Mortalità Primi 5 cause di morte oncologica E proporzione sul totale dei decessi per tumore per sesso e fascie d età

12 Cosa cambia nell Oncologia del III millenio? Epidemiologia Le terapie di supporto per. La Terapia Le novità terapeutuiche Aumento dell incidenza Riduzione della mortalità Non più solo chemioterapia Terapie mirate- biologichelmc GIST Linfomi Tumore della mammella Tumore del colon Tumori del rene Tumori del polmone la nausea e il vomito le infezioni il dolore

13 La terapia La chemioterapia Antiangiogenic Therapy Le nuove terapie biologiche Somatic mutation Small avascular tumor Proangiogenic factors secreted by tumors and nearby stromal cells stimulate angiogenesis = Proangiogenic factor, VEGF = Angiogenic inhibitor Carmeliet and Jain. Nature. 2000;407:249. Tumor vascularization allows rapid tumor growth and metastasis Angiogenic inhibitors may prevent vascularization and cause vascular regression

14 1973 Disease free survival Breast Cancer: CMF Adiuvante (12 mesi) vs solo Chirurgia Overall survival

15 Weekly Paclitaxel in the Adjuvant Treatment of Breast Cancer 2008 Joseph A. Sparano Vol. 358, N 16, april 17, 2008, pp Disease free survival Overall survival 77-81% 86-90%

16 LUNG CANCER- Time to move on from chemotherapy DN Carney Vol. 346, N 2, January 10, 2002, pp 126-8

17 Nuove chances terapeutiche: targeted therapy

18 Chemioterapia: è nata per caso osservando la tossicità di sostanze chimiche e spesso ha seguito il percorso a partire dall effetto di un farmaco sulla cellula La filosofia delle targeted therapies è esattamente l opposta: dal meccanismo di crescita della cellula tumorale si è costruito il farmaco atto ad inibire quello specifico meccanismo...

19 Chemioterapia Targeted therapy Bersaglio aspecifico Bersaglio specifico Distruzione cellulare Inibizione crescita SOPRAVVIVENZA

20 EGFR tyrosine kinase inhibitors ATP Anti-EGFR mabs TK - Anti-ligand mabs TK TK - - Bispecific Abs TK - Immune effector cell Strategies to inhibit EGFR signaling

21 Imatinib H N N N H N La target therapy della LMC N N O CH3SO3H N Un approccio rivoluzionario in terapia oncologica (target therapy): per la prima volta un farmaco che riconosce ed elimina solo le cellule portatrici dell anomalia molecolare Strutturalmente modellato per impedire l accesso dell ATP alla tasca tirosin-kinasica Programmato per inibire l attività di specifiche tirosin-kinasi impazzite

22 Leucemia Mieloide Cronica Il cromosoma Philadelphia La traslocazione t (9;22) Cromosoma Cromosoma 9 9+ Cromosoma Cromosoma 22 Ph Proteina di fusione con attività tirosinachinasica leucemogenica bcr Bcr-Abl abl

23 Meccanismo d azione dell Imatinib nella LMC

24 Sopravvivenza complessiva nella LMC :studio IRIS % paz. vivi Sopravvivenza complessiva a 60 mesi: 89% Morti per LMC Morti per qualunque causa Tempo dall inizio del trattamento (mesi) Hochhaus A. et al, Blood. 2007; 110, 11. Abstract 25. ASH 2007 Oral Presentation 84

25 Curve di sopravvivenza nella Leucemia Mieloide Cronica imatinib interferone Terapie convenzionali mesi

26 Glivec (imatinib mesilato) Ricorso a trapianto di midollo osseo nella LMC Leucemia Mieloide Cronica 1995 (pre-glivec) 40% TMO per LMC 60% TMO per altre patologie Dati IBMDR 2002 (Glivec) 8% TMO per LMC 92% TMO per altre patologie

27 PET Before and after Glivec for GIST 7/12/00 9/1/01

28 GIST e Imatinib Pre IMATINIB era GIST recidivato e/o resistente alla RT or chemioterapia: sopravvivenza mediana: 12 mesi Post IMATINIB Median Overall Survival 4.8 anni

29 Terapia dei tumori solidi personalizzata biomarker-dipendente

30 Terapia dei tumori solidi personalizzata biomarker-dipendente Agente Biomarker Tipo di tumore Registrazione Imatinib c-kit mutato GIST Metastatico, adiuvante alto rischio Carcinoma mammario Adiuvante/ metatastico HER2+ Trastuzumab HER2 iperespressione/ amplificazione Carcinoma dello stomaco Metastatico HER2+ Cetuximab KRAS wild type Carcinoma del colon-retto Metastatico in combinazione con chemioterapia KRASwt Panitumumab KRAS wild type Carcinoma del colon-retto Metastatico pretrattato monoterapia KRASwt Gefitinib EGFR mutato Adenocarcinoma del polmone IIIIB-IV EGFRm Erlotinib EGFR mutato Adenocarcinoma del polmone IIIB-IV EGFRm; modifica registrazione EMA Crizotinib EML4-ALK fusione NSCLC IIII-IV; registrazione FDA; in valutazione EMA Melanoma Metastatico/nonresecabile; registrazione FDA; in valutazione EMA Vemurafenib BRAF mutato

31 Terapia dei tumori solidi personalizzata biomarker-dipendente HER2 mammella HER2+ 20% HER2-80%

32 Terapia dei tumori solidi personalizzata biomarker-dipendente HER2 stomaco HER2+ 20% HER2-80%

33 Terapia dei tumori solidi personalizzata biomarker-dipendente ckit GIST HER2+ 20% HER2-80%

34 Terapia dei tumori solidi personalizzata biomarker-dipendente KRAS colon-retto KRASm 40% KRASwt 60%

37 Terapia dei tumori solidi personalizzata biomarker-dipendente BRAF melanoma BRAFwt 40% BRAFm 60%

38 Terapia dei tumori solidi personalizzata biomarker-dipendente EGFR polmone EGFRm 16% EGFRwt 84%

39 Terapia dei tumori solidi personalizzata biomarker-dipendente BRAF melanoma BRAFwt 40% BRAFm 60%

40 Terapie personalizzate dei tumori solidi biomarker-dipendenti Vantaggi Selezione dei pazienti prima della terapia Strategia terapeutica e trattamenti sequenziali Migliore efficacia Evitare tossicità nei pazienti resistenti Appropriatezza della terapia Razionalizzazione e controllo della spesa sanitaria

41 Gli anticorpi monoclonali Mouse Chimeric Humanized Fully Human 100% Mouse Protein ~34% Mouse Protein ~10% Mouse Protein 100% Human Protein Rituximab e linfomi

42 Bone marrow and peripheral blood B-cell precursor Naive Blymphocyte Limph node Mantle Cell L. Mantlezone LymphoPlasmoc. L. plasmacells Mature Blymphocytes Burkitt Follicular Marginal zone Germinal Centre Diffuse large cells Marginalzone L.

43 SWOG 8516 randomised trial in advanced stage aggressive NHL Survival (%) 80 CHOP MACOP-B ProMACE-CytaBOM m-bacod N Year Death Estimate % % % % Years after registration 15 Updated from Fisher RI et al. N Engl J Med 1993;328:1002

44 Rituximab (Mabthera ) November 1997 FDA approval of Rituximab (MabThera / Rituxan ) as the first antibody for cancer therapy

45 RITUXIMAB: DESCRIZIONE DELLA MOLECOLA Regioni variabili murine che si legano specificatamente al CD20 presente sulle cellule B Regioni costanti K umane Dominio Fc di IgG1 umana che lavora in sinergia con i meccanismi effettori umani Anticorpo monoclonale chimerico IgG1/K E una glicoproteina di 1328 aminoacidi con peso di 145 kd

46 Anti- CD20 (Rituximab; Mabthera ) mechanism of action CD20 Malignant B-cell R Killer Leukocyte R 1 CD20 Citotossicità cellulare anticorpo dipendente Complement CD20 3 R Induzione diretta dell apoptosi Adapted from Male D, et al., Advanced Immunology 1996: Citotossicità complemento mediata 2

47 CHOP vs R-CHOP in DLBCL years Probability of event-free survival Event-free survival: 4-year update % Rituximab + CHOP % CHOP p= Years 3 4 Coiffier et al 2004.

48 CHOP vs R-CHOP in DLBCL years Probability of overall survival Overall survival: 4-year update % MabThera + CHOP % CHOP 0.4 P= p= Years Coiffier et al.2004

49 2008 EFS OS Rituximab-CHOP: 59% Rituximab-CHOP: 77% CHOP: 37% CHOP: 42%

50 2008 Sopravvivenza a 4 anni R- CVP 83% CVP HR %

51 2008

52 Rituximab represents the most important advance in the treatment of B-cell lymphoma in the past 30 years. It is time to declare a giant leap forward for patients with follicular lymphoma. But it is premature to declare victory.

53 Herceptin (trastuzumab): humanised anti-her2 monoclonal antibody High affinity (Kd=0.1nM) and specificity 95% human, 5% murine decreased potential for immunogenicity

54 The ErbB family and ligands EGF TGFα Amphiregulin β-cellulin HB-EGF Epiregulin Neuregulins 1 NRG2 NRG3 NRG4 Heregulins Heregulins G GF Neuregulins Glial cell Growth Factor SM-DGF ARIA SM-DGF Unknown Tomoregulin ARIA Tyrosine kinase 100 domain ErbB-1 Her1 EGFR ErbB-2 Her2 neu ErbB-3 Her3 ErbB-4 Her4 Cysteine-rich domains

55 Ruolo di Her-2 nel carcinoma mammario L amplificazione genica o la sovraespressione di HER-2 produce recettori HER-2 attivati che stimolano la crescita cellulare. L amplificazione genica o la sovraespressione di HER-2 è presente nel 20-30% dei carcinomi mammari. I tumori HER-2 positivi sono associati ad una cattiva prognosi e ad un breve intervallo libero da malattia. Slamon DJ, Science 1987

56 Carcinoma mammario metastastico M77001: time to disease progression 1.0 Herceptin + docetaxel Estimated probability 0.8 Docetaxel alone 0.6 p= Months

57 Slamon trial Trastuzumab plus chemotherapy: OS (IHC 3+, paclitaxel subgroup) 1.0 Probability of survival IHC 3+ subgroup 0.8 Trastuzumab + paclitaxel Paclitaxel Time (months) + 40%

58 DISEASE-FREE SURVIVAL 1 year trastuzumab 100 % alive and 90 disease free Observation 2-yr Events DFS % HR 0 No. at risk [95% CI] p value [0.43, 0.67] < Months from randomization

59 1971 Judah Folkman ipotizza che la crescita tumorale dipenda dalla angiogenesi con gli anni si comprende che una neoplasia, nelle sue fasi iniziali è limitata ad un piccolo numero di cellule e in genere non è vascolarizzata. In questa fase il tumore è quiescente. Con la formazione di nuovi vasi il tumore si sviluppa

60 1994 M. O Reilly identifica il primo inibitore angiogenico endogeno: l angiostatina 1999 La talidomide, farmaco antiangiogenico risulta efficace nel mieloma multiplo 2004 Il bevacizumab, anticorpo anti VEGF viene approvato nel trattamento del carcinoma colorettale metastatico

61 Vascular endothelial growth factor (VEGF) Il VEGF è fondamentale per la crescita di nuovi vasi sanguigni ed è iperespresso in molti tumori L anticorpo anti-vegf bevacizumab blocca l interazione del VEGF con i suoi recettori Bevacizumab si lega al VEGF bloccando l interazione con i recettori e l attivazione della trasduzione del segnale a valle Il blocco del VEGF induce la regressione della vascolarizzazione tumorale VEGF Bevacizumab X P P P P X Crescita Proliferazione Migrazione Sopravvivenza

62 Bevacizumab Prolongs Survival in 1st Line Therapy of Colorectal Cancer Results of Phase III Trial of Bevacizumab in Combination with Bolus Irinotecan, 5-Fluorouracil, Leucovorin (IFL) as First Line Therapy in Subjects With Metastatic CRC Hurwitz H. et al. for the Avastin Colorectal Study Team N Engl J Med 350: , 2004

63 Sopravvivenza Libera da Progressione IFL + placebo: 6,2 mesi 1,0 IFL + bevacizumab: 10,6 mesi p<0,001 0,8 0,6 IFL + bevacizumab IFL + placebo 0,4 0,2 0 6,2 10, Hurwitz H. et al. N Engl J Med 2004;

64 Outcomes have progressively improved with the evolution of metastatic CRC treatment options Months % Median OS % s BSC BSC = best supportive care OS = overall survival *Pending OS data 1990s 5-FU 2000s 2008 Irinotecan1 Xeloda2 Oxaliplatin3 Avastin4 Cetuximab5,* Panitumumab6,* 1. Cunningham, et al. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, et al. BJC Rothenberg, et al. JCO 2003; 4. Hurwitz, et al. NEJM Cunningham, et al. NEJM 2004; 6. Van Cutsem, et al. JCO 2007

65 Attività di Sorafenib nel carcinoma renale

66 Attività di Sunitinib nel carcinoma renale

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69 Carcinoma polmonare Non a piccole cellule

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71 Carcinoma polmonare Non a piccole cellule Survival distribution function 1.00 HR* = 0.61, p<0.001 Erlotinib vs Placebo 0.75 Erlotinib median = 9.7 weeks (n=488) Placebo median = 8.0 weeks (n=243) PFS time (weeks) 25 *HR and p-value adjusted for stratification factors at randomisation + HER1/EGFR status 30

72 Cosa cambia nell Oncologia del III millenio? Epidemiologia Aumento dell incidenza Riduzione della mortalità La Terapia Non più solo chemioterapia Terapie biologiche LMC GIST Linfomi Tumore della mammella Tumore del colon Tumori del rene Tumori del polmone Il concetto di novità terapeutica cos è una reale novità terapeutica non solo nuovi farmaci costi qualità e disponibilità per tutti

73 LA SPESA FARMACEUTICA IN ONCOLOGIA AUMENTERA PROGRESSIVAMENTE NEL CORSO DEGLI ANNI USA Ludwig H. Lancet Oncology 2004

74 L inevitabile ambivalenza del concetto di novità

75 cos è una vera novità terapeutica?? Il termine innovazione può avere tre diversi significati: l accezione di recente commercializzazione l accezione di innovazione industriale l accezione di reale novità terapeutica, secondo cui offre al paziente benefici maggiori rispetto alle opzioni precedentemente disponibili.

76 Se è una vera novità terapeutica E per l efficacia, la sicurezza e la convenienza Efficacia, sicurezza e convenienza sono fra loro correlate: Vanno considerate contemporaneamente e rivalutate con regolarità mano a mano che emergono nuovi dati. E essenziale una valutazione continua anche dei vecchi principi attivi così che si possano eliminare farmaci che non hanno più ragione di essere utilizzati e si possano identificare metodi nuovi e migliori per utilizzare i farmaci già approvati.

77 Se è una vera novità terapeutica Dovrebbero essere presi in considerazione anche il costo e la qualità: la possibilità di accedere a terapie realmente innovative dipende dalle risorse economiche di cui si dispone e dalla qualità dei sistemi di erogazione dei farmaci. Anche una vera novità terapeutica ha scarso valore in termini di salute pubblica se le persone che potrebbero beneficiarne non possono permetterselo.

78 Conclusioni. provvisorie...la Medicina compie almeno un piccolo passo ogni giorno parlare oggi di neoplasie mammarie è diverso da 15 anni fa linfomi non hodgkin è diverso da 10 anni fa CML o GIST è diverso da 8 anni fa neoplasie colo-rettali è diverso da 5 anni fa neoplasie renali è diverso da 2 anni fa...

79 Ieri Oggi!!

80 FIVE MOST DISTRESSING SIDE-EFFECTS OF CHEMOTHERAPY RANK 1983* 1993** 1997*** 1 Being sick (vomiting) Feeling sick (nausea) Feeling sick (nausea) 2 Feeling sick (nausea) Tiredness Loss of hair 3 Loss of hair Loss of hair Being sick (vomiting) 4 Thought of coming for treatment Concern about effects on family or parents Constantly tired 5 Having to have an injection Having to have an Being sick (vomiting) injection *Coates A et al. Eur J Clin Oncol 1983; 19: **Griffin AM et al. Ann Oncol 1996; 7: ***De Boer-Denert M, et al. Br J Cancer 1997; 76:

81 Oggi lo scenario è cambiato grazie ai 5HT3 antagonisti. tuttavia l emesi rimane ancora un problema soprattutto quella tardiva

82 Protezione Completa dal vomito da chemioterapia con profilassi antiemetica % 80% 75% 55% Acute DDP Delayed DDP CT altamente emetizzante Acute MEC Delayed MEC CT moderatamente emetizzante

83 Palonosetron + Aprepitant + Dexamethasone Complete Response % (% of Patients) 80 78% 78% Acute: 0-24 Delayed: Time (hr) Overall: 0-120

84 HERA Trial Disease-Free Survival (ITT) Median Follow-Up 2 years 1 year trastuzumab % Observation Patients (%) 60 3Event year DFS s No. at risk HR P-Value 95% Cl , < Months from Randomization ITT = intent to treat; DFS = disease-free survival; HR = hazard ratio; CI = confidence interval. Smith IE. 42nd ASCO; June 2-6, 2006.

85 HERA Trial Overall Survival (ITT) Median Follow-Up 2 Years 1 year trastuzumab % Observation Patients (%) 60 3Event year OS s No. at risk HR P-Value 95% Cl , Months from Randomization ITT = intent to treat; OS = overall survival; HR = hazard ratio; CI = confidence interval. Smith IE. 42nd ASCO; June 2-6, 2006.

86 Myeloma Cells are distinguished from normal plasma cells by the presence of large nuclei that are often eccentric Vescio R. Multiple Myeloma & Amyloidosis Program,Jonsson Comprehensive Cancer Center/Cedars Sinai Medical Center, 2005.

87 Glivec continua a rivoluzionare il trattamento della LMC, di cui ha cambiato la storia naturale: sopravvivenza globale a 6 anni è del 95% Only 38 (7%) patients lost to follow-up by 5 years Alive, % Estimated overall survival at 6 years is 95% CML-related deaths All deaths (incl. 3% after BMT, 4% non-cml related) Months Since Randomization Hochhaus A. et al, Blood. 2007; 110, 11. Abstract 25. ASH 2007 Oral Presentation 72 84

88 La rivoluzione Survival Curves for CML (Imatinib) and diabetic patients [%] [months] CML - Imatinib treated patients Surviving Diabetes (death from CVS causes)* 88 Inaugurazione Facoltà Orbassaano D. Alberti Trasferimento Scientifico-Tecnologico Business Use Only 54

89 Glivec: un farmaco rivoluzionario The Magic Bullet 89 Inaugurazione Facoltà Orbassaano D. Alberti Trasferimento Scientifico-Tecnologico Business Use Only

90 Neoadjuvant chemotherapy Taken from Biology of Cancer

91 Pegfilgrastim and Ciprofloxacin Prophylaxis in Breast Cancer Patients Receiving TAC Incidence of FN 1256 Patients (%) 21.6 % 17.5 % 15 P < % 5.2 % 0 Ciprofloxacin (n = 253) Filgrastim (n = 377) Pegfilgrastim (n = 305) Pegfilgrastim + Ciprofloxacin (n = 321) von Minckwitz G, et al. : Pegfilgrastim +/- ciprofloxacin for primary profilaxis with TAC (docetaxel, doxorubicin, cyclophosphamide) chemotherapy for breast cancer. from the GEPARTRIO study. Ann Oncol 2007 Business Use Only 91Result Inaugurazione Facoltà Orbassaano D. Alberti Trasferimento Scientifico-Tecnologico

92 Pegfilgrastim and Ciprofloxacin Prophylaxis in Breast Cancer Patients Receiving TAC Incidence of FN 1256 Patients (%) 21.6 % 17.5 % 15 P < % 5.2 % 0 Ciprofloxacin (n = 253) Filgrastim (n = 377) Pegfilgrastim (n = 305) Pegfilgrastim + Ciprofloxacin (n = 321) von Minckwitz G, et al. : Pegfilgrastim +/- ciprofloxacin for primary profilaxis with TAC (docetaxel, doxorubicin, cyclophosphamide) chemotherapy for breast cancer. Result from the GEPARTRIO study. Ann Oncol 2007

93 Effetti del filgrastim sui neutrofili durante il primo ciclo di CT

94 una spiacevole esperienza sensoriale ed emozionale associata ad un danno tissutale presente o potenziale o descritta in tali termini.

95 Agenzia Italiana del Farmaco 3,0% 2,4% 2,5% 2,3% 2,1% 2,0% 2,0% 1,5% 1,5% 1,0% 0,8% 1,0% 0,9% 0,5% 0,4% 0,5% 0,5% a Sp ag n al lo Po rt og Ita lia nd a Irl a ci a In gh i lt er ra G re B el gi o Fi nl an di a Fr an ci a G er m an ia 0,0% A us tri a % su totale spesa farmaceutica Consumo dei farmaci oppiacei in Europa (2004) 95 Fonte: elaborazione OsMed su dati IMS

96 Prevalenza del dolore neoplastico Prevalenza media in qualunque stadio (23 studi) 48% (range %) Prevalenza media in fase avanzata (27 studi) 74% (range %) Testa-collo Genito-Urinario Esofago Prostata 80 (67-91) 77 (58-90 ) 74 (71-77) 74 (56-94) Hearn e Higginson, Cancer pain epidemiology: a systematic review,2003 % % % %

97 Il dolore..... È controllabile con semplici terapie farmacologiche nell 80-90% dei pazienti (OMS)