Epatopatia cronica colestatica progressiva. intra- e/o extra-epatiche Prevalenza nel sesso maschile ( 70% )
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1 COLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVA Epatopatia cronica colestatica progressiva Flogosi fibro-obliterativaobliterativa delle vie biliari intra- e/o extra-epatiche Prevalenza nel sesso maschile ( 70% ) Età media alla diagnosi = anni Durata media dei sintomi al momento della diagnosi = 52 mesi (0-451) Associazione con IBD frequente
2 COLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVA Elementi clinico-epidemiologici i id i l i i per sospettare la diagnosi E una sindrome colestatica progressiva, caratterizzata da episodi ricorrenti di colangite acuta, spesso febbrile Il prurito e l ittero sono i sintomi preminenti Altri sintomi frequenti sono l astenia, il calo ponderale, il dolore all ipocondrio i destro
3 PATOGENESI E caratterizzata dalla obliterazione infiammatoria e distruzione dell albero biliare sia intra che extra- epatico, con trasformazione dei dotti biliari interlobari in tralci fibrosi La malattia è multifocale e non coinvolge in modo uniforme il sistema duttale biliare
4 Primary sclerosing cholangitis Biliary duct system involvement Multifocal lsegmental strictures t - intra- and extra-hepatic ti ducts 46% - intra-hepatic ducts 28% - extra-hepatic ducts 26%
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7 Pi Primary Sclerosing Cholangitis Stone above CBD stricture
8 ASSOCIAZIONE TRA PSC E IBD Prevalenza di IBD nella PSC: - associazione i con colite ulcerosa = 70% - 80% - associazione con m. di Crohn = 2% - 13% - istologia i per CU (colectomia) = 22% - 94% Prevalenza di PSC nella IBD: Clinica / ERCP = 4% - 3.7% Olsson R et al % 5% nei casi di pancolite - 0.5% nei casi di colite distale La vera prevalenza della PSC nelle IBD non è nota: - molti pz con IBD sono asintomatici - in IBD asintomatica non viene effettuata istologia epatica / ERCP
9 COLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVA EZIOPATOGENESI Fattori non autoimmuni i Infezione batterica / virale (H. hepaticus?) Assorbimento portale di endotossine batteriche / sostanze tossiche Fattori autoimmuni Presenza di anticorpi i contro il citoplasma perinucleare dei neutrofili (p-anca) Predisposizione genetica Presenza di antigeni di istocompatibilità di tipo autoimmune (HLA-B8 e HLA-DR3)
10 COLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVA Eziologia : ipotesi non autoimmune Quadri clinici e istopatologici simili alla PSC si riscontrano in corso criptosporidiosi ed immunodeficienze primitive o acquisite, suggerendo la possibilità di un eziologia infettiva. E possibile che l associazione con la colite ulcerosa dipenda dall abnorme assorbimento colico di endotossine o altri prodotti tossici batterici
11 COLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVA Eziologia : ipotesi autoimmune p - ANCA (antibodies against neutrophils) diretti vs bactericidal / permeability-increasing increasing protein (BPI) - PSC = 60% - 86% - CU = 33% - 83% - PSC+CU > 80% - Familiari 1 di PSC con IBD / LES = 3% p-anca no marker genetico per maggiore predisposizione a PSC, ma indicatore di possibile meccanismo immunopatogenetico Seibold F et al. 92; Bansi DS et al. 96
12 COLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVA Criteri per la diagnosi Colestasi persistente (A.P. > 1.5 v.n. per =/> 6 mesi) Morfologia biliare caratteristica al colangiogramma g (necessaria per la diagnosi) Documentazione istologica di flogosi e fibrosi periduttulare con obliterazione dei dotti (onion skinning) e duttopenia (suggestiva per la diagnosi) Esclusione di colangite sclerosante secondaria
13 ELEMENTI DIAGNOSTICI LABORATORIO Sospetto di PSC in presenza di una sindrome colestatica cronica: Aumento di fosfatasi alcalina, gamma- GT e colesterolo sierico Eventuale aumento di bilirubina coniugata Assenza di anticorpi sierici antimitocondrio
14 ELEMENTI DIAGNOSTICI DIAGNOSTICA DI IMMAGINE Ecografia: assenza di evidente dilatazione delle vie biliari intra- ed extra-epaticheepatiche ispessimento parietale dei dotti biliari, con o senza evidenti dilatazioni i i focali MRCP / ERCP: molteplici restringimenti dell albero biliare intra ed extra-epatico, epatico, intercalati da segmenti normali o dilatati distorsione e rarefazione delle distorsione e rarefazione delle ramificazioni intra-epatiche
15 DIAGNOSTICA DI IMMAGINE MRCP
16 Colangite sclerosante primitiva Extra-epatica Intra- / Extra-epatica
17 SMALL DUCT PSC Lesioni minime a carico del sistema duttale intra-epatico di 2 e 3 ordine Impossibile la diagnosi con altre metodiche di immagine (MRCP) Sospetto diagnostico all istologia epatica Conferma diagnostica solo con ERCP, previa opacizzazione completa dell albero biliare intraepatico DIAGNOSI CERTA IMPOSSIBILE
18 Colangite sclerosante primitiva intra-epatica Small duct diseases
19 SMALL DUCT PSC
20 Bile duct system imaging g in PSC MRCP and ERCP are comparable procedures MRCP ERCP Non-invasive Invasive No complications Risk of complications More accurate for More accurate for intra-hepatic imaging extra-hepatic imaging Cost-effective small duct disease Moff SL et al. 2006; Meagher S et al. 2007
21 PSC small duct type MRCP vs ERCP imaging g
22 COLANGIOGRAMMA PBC PSC
23 La diagnosi in presenza di small duct PSC richiede l esclusione l di altre epatopatie colestatiche croniche Astenia cronica Prurito ricorrente Colestasi persistente (=/> 6 mesi) Malassorbimento / Steatorrea diagnosi differenziale Epatite cronica autoimmune Cirrosi biliare primitiva Fibrosi biliare da agenti chimici (fluxoridina, formalina) Vanishing bile duct syndrome
24 DIAGNOSTICA DI IMMAGINE NELLA PSC ERCP gold standard ma rischio elevato di complicanze Pazienti asintomatici con sospetto / diagnosi di PSC con stenosi dominanti: MRCP Pazienti sintomatici con sospetto / diagnosi di PSC con stenosi dominanti: ERCP operativa Pazienti con sospetta small duct PSC: ERCP diagnostica
25 ERCP NELLA PSC Elevato rischio di complicanze: perché? Per diagnosticare le lesioni duttali è necessario opacizzare in modo completo le vie biliari intra ed extra-epatiche In caso di opacizzazione di segmento biliare dilatato a monte di stenosi, se non si provvede al drenaggio si ha lo sviluppo di colangite Il rischio di colangite non Il rischio di colangite non sussiste nella small duct PSC
26 ELEMENTI DIAGNOSTICI BIOPSIA EPATICA Diagnostica solo se evidenzia: presenza di fibrosi periduttulare atrofia o scomparsa dei dotti biliari nello spazio portale sostituzione dei dotti biliari con un tessuto fibroso, spesso con l aspetto di anelli concentrici ( onion-like )
27 BIOPSIA EPATICA IN CORSO DI CSP Biopsia epatica in corso di PSC (colorazione tricromica di Masson). Densa fibrosi i concentrica intorno ad un dotto biliare artrofico
28 COLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVA Storia naturale Progressione lenta con alternanza di fasi quiescenti e riacutizzazioni Evoluzione in anni verso fibrosi biliare, cirrosi i biliare secondaria, ipertensione i portale ed insufficienza epatica Sviluppo di colangiocarcinoma nel 8%-13% dei casi Lo sviluppo di colangiocarcinoma non sembra essere legato alla durata della PSC
29 COLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVA COLANGIOCARCINOMA Diagnosi differenziale Morfologia biliare radiologica non discriminante Citologia mediante brushing diagnostica nel 50-60% dei casi CEA e CA 19-9 elevati anche in caso di risoluzione della colestasi indicativi di malignità
30 La diagnosi in presenza di PSC in fase complicata richiede l esclusione di altre patologie ostruttive biliari Ittero Colangite ricorrente Dolore biliare / Febbre diagnosi differenziale Litiasi biliare Colangiopatia AIDS-correlata Stenosi post-ischemica / chirurgica Stenosi neoplastica (metastasi, linfoadenopatie) Colangiocarcinoma Anomalie congenite delle vie biliari
31 TERAPIA DELLA PSC Terapia medica Terapia endoscopica Terapia chirurgica Trapianto di fegato
32 PSC TERAPIA MEDICA Non esiste una terapia specifica I pazienti debbono ricevere un adeguato apporto di vitamine liposolubili e spesso antibiotici a largo spettro I pazienti devono essere sottoposti a profilassi e terapia antibiotica delle complicanze colangitiche infettive L acido ursodesossicolico può migliorare i sintomi e gli indici biochimici o di colestasi, specie nelle fasi iniziali
33 PSC 10% Autoimmune PSC Immunosuppressive therapy effective 70% PSC + IBD UDCA + 5-ASA therapy effective 20% Non primary sclerosing cholangitis
34 Primary sclerosing cholangitis Aims of endoscopic therapy To resolve complications & obstructive symptoms To delay progression toward cirrhosis To maintain i anatomical integrity for OLT
35 Primary sclerosing cholangitis Indications for endoscopic therapy Clinical Jaundice / Pruritus Biliary pain / Stones Acute cholangitis Worsening of hepatic function Suspect of cholangiocarcinoma i
36 Primary sclerosing cholangitis Indications for endoscopic therapy Anatomical Extra-hepatic dominant strictures Segmental strictures of major intra-hepatic ducts Bile duct stones No indication for small duct PSC
37 Primary sclerosing cholangitis Endoscopic therapy Biliary sphincterotomy Stricture dilation (pneumatic / mechanical) + Naso-biliary drainage (2-5 days) Repeated Biliary plastic stents (1-3 months) No standardized procedures No sta da d ed p ocedu es Difficult evaluation of the best approach
38 Primary sclerosing cholangitis Endoscopic therapy
39 Primary sclerosing cholangitis Outcomes of endoscopic therapy 5 / 10-year survival > as expected (Mayo model) Significant reduction of long-term complications and hospital admissions Complications more frequent in symptomatic patients (14-45%) Johnson et al. 91; van Milligen et al. 96; Silvis et al. 98; van den Hazel et al. 00; Baluyut et al. 01
40 PSC TERAPIA CHIRURGICA Le resezioni / ricostruzioni chirurgiche delle vie biliari debbono essere evitate per non compromettere la possibilità di un trapianto di fegato, i cui risultati ti a distanza sono buoni
41 PSC TRAPIANTO DI FEGATO Bilirubina > & mg/dl Episodi ricorrenti di colangite non rispondenti alla terapia Complicanze della cirrosi Qualità di vita inaccetabile Colangiocarcinoma in fase iniziale
42 CIRROSI BILIARE PRIMITIVA E COLANGITE SCLEROSANTE Comparazione degli elementi diagnostici (I) SEGNI O CIRROSI COLANGITE SINTOMI BILIARE SCLEROSANTE Sesso prevalente Donne Uomini Età Sintomaticità > 65% > 75% Prurito > 79% > 70% Febbre < 2% > 30% Colangite Assente < 15%
43 CIRROSI BILIARE PRIMITIVA E COLANGITE SCLEROSANTE Comparazione degli elementi diagnostici (I) CIRROSI BILIARE Donne COLANGITE SCLEROSANTE Uomini > 65% > 75% > 79% > 70% < 2% > 30% Assente < 15%
44 CIRROSI BILIARE PRIMITIVA E COLANGITE SCLEROSANTE Comparazione degli elementi diagnostici (II) SEGNI O SINTOMI CIRROSI BILIARE COLANGITE SCLEROSANTE Epatomegalia > 50% > 50% Splenomegalia > 25% > 25% Ittero > 40% > 40% Iperpigmentazione > 50% < 25% Xantomi > 15% < 5%
45 CIRROSI BILIARE PRIMITIVA E COLANGITE SCLEROSANTE Comparazione degli elementi diagnostici (III) SEGNI O SINTOMI CIRROSI BILIARE COLANGITE SCLEROSANTE Colestasi biochimica > 90% > 90% Presenza di AMA > 95% < 5% Colite ulcerosa o Crohn < 0,04% 04% > 35% Sindrome sicca > 6,5% < 2% Artriti > 15% < 10% Tiroiditi > 15% < 2% Epatocarcinoma Raro Assente Colangiocarcinoma Assente Frequente
46 COLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVA Prognosi La prognosi e variabile. Alcuni pazienti evolvono lentamente, altri hanno un rapido deterioramento dell ittero e della funzione epatica I pazienti con colangite sclerosante primitiva avanzata e/o complicata debbono essere valutati per un eventuale trapianto di fegato
47 TERAPIA MEDICA DELLA PSC Trials controllati con UDCA Autore Beuers et al mg/kg = Stiehl et al. 750 mg = UDCA / die Sintomi Colestasi Istologia Lindor et al mg/kg = = Mitchell et al. 20 mg/kg = La terapia con UDCA migliora colestasi e forse istologia ma non sembra modificare il decorso della malattia
48 Primary sclerosing cholangitis Outcomes of endoscopic therapy Favourable Unfavourable Dominant strictures of extra- hepatic system +/- stones Normal or slightly involved intra-hepatic system Multifocal strictures of the intra-hepatic system Normal or slightly involved extra-hepatic system
49 BIOPSIA EPATICA IN CORSO DI CSP Biopsia epatica in corso di CSP che mostra evidenti Biopsia epatica in corso di CSP che mostra evidenti fibrosi periduttulare concentrica intorno ai dotti biliari
50 ERCP NELLA PSC : CAVEAT Necessario opacizzare in modo completo le vie biliari intra ed extra-epatiche Rischio elevato di colangite post-ercp Necessaria profilassi i antibiotica Massima attenzione alla sterilità nella procedura In caso di infezione biliare, aspirare bile prima di iniettare i il contrasto, t per evitare aumento di pressione intra-duttulare (epato-colangite) In caso di opacizzazione di segmento dilatato a monte di stenosi,,provvedere al drenaggio Necessaria esperienza con ERCP operativa
51 ESAMI DI LABORATORIO ALTERATI NEI PAZIENTI CON PSC (Okolicsanyi et al., 1996) Frequenza di alterazioni (%) 20 0 Fosfatasi si alcalina gam amma-gt ALT AST Bilirubina Col olesterolo Albumina Emo moglobina Piastrine Protr otrombina
52 PSC: TERAPIA ENDOSCOPICA FINALITA Risolvere sintomatologia e complicanze mediante dilatazione, inserzione di endoprotesi, trattamento della litiasi associata Ritardare la comparsa della cirrosi e guadagnare tempo in funzione del trapianto, t mantenendo l integrità anatomica delle vie biliari INDICAZIONI Ittero / Prurito Colangite sintomatica Deterioramento t della funzione epatica Sospetto di colangiocarcinoma
53 SOPRAVVIVENZA ATTUARIALE MEDIA 100 Sop pravvive enza (% %) Anni
54 VARIABILI CON VALORE PROGNOSTICO MODELLO MAYO MODELLO ITALIANO 1 Età Colesterolemia 2 Bilirubina AST 3 Emoglobina Emoglobina 4 Stadio istologico Albumina 5 Malattia infiammatoria intestinale (Okolicsanyi et al., 1996)
55 COLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVA Eziologia i : ipotesi i non autoimmune Infezione batterica / virale - assenza di batteriemia portale in operati di colectomia Eade MN et al. 69; Palmer KR et al Helicobacter Hepaticus? Fox J et al. 99 Assorbimento portale di endotossine batteriche / sostanze tossiche - colite sperimentale comporta endotossinemia portale modesta e no alterazioni istologiche Brand HJ et al. 94 PSC è presente senza IBD, può precedere IBD, può comparire dopo colectomia
56 COLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVA Eziologia : ipotesi autoimmune No correlazione tra p-anca ed attività o estensione di PSC Bansi DS et al. 96? p-anca associati a più esteso coinvolgimento biliare e indicatori prognostici sfavorevoli Pokorny CS et al. 94 p-anca persistono dopo colectomia p-anca persistono dopo OLT
57 ASPETTI COLANGIOGRAFICI DELLA PSC Stenosi multifocali segmentarie -sistema duttale intra-ed extra-epatico ti = 46 % - sistema duttale intra-epatico = 28 % -sistema duttale extra-epatico ti = 26 % Okolicsany et al. 96 Irregolarità del profilo parietale dei dotti = 44% Aspetti pseudo-diverticolari duttali = 27% Coinvolgimento i del dotto cistico = 8% Coinvolgimento dei dotti pancreatici = 18% MacCarty et al. 83
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