Si può fermare la marcia atopica?

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1 Si può fermare la marcia atopica? Giuseppe Pingitore Responsabile Ambulatorio di Allergologia, Ospedale G.B.Grassi, Roma Can we stop the atopic march? Not Allergol 2015; vol. 33: n.2: introduzione La marcia dell atopia o dell allergia è il termine utilizzato per descrivere la tipica progressione delle manifestazioni cliniche del paziente allergico. La malattia allergica subisce cambiamenti dinamici nel tempo e, nelle varie età della vita, alcune nuove manifestazioni compaiono e altre diminuiscono fino a sparire. Il più delle volte, anche se non sempre, esordisce nei primi anni di vita con allergia verso gli alimenti e/o dermatite atopica; negli anni successivi si assiste frequentemente ad una spontanea guarigione di queste manifestazioni e al contestuale sviluppo di nuove patologie, quali asma bronchiale e rinite allergica (Figura 1). Questi fenomeni si associano in genere ad un andamento altrettanto tipico della risposta anticorpale IgE. I sintomi dell allergia non sono mai presenti alla nascita. La produzione delle IgE inizia a partire dall undicesima settimana di gestione ma, nonostante ciò, nel sangue del cordone non si eviden- Parole chiave e sigle Dermatite atopica asma rinite allergica filaggrina barriera cutanea crema idratante prebiotici immunoterapia specifica AIT riassunto Il termine marcia allergica è utilizzato per descrivere la tipica progressione delle manifestazioni cliniche del paziente allergico. La malattia allergica subisce cambiamenti dinamici nel tempo e, nelle varie età della vita, alcune nuove manifestazioni compaiono e altre diminuiscono fino a sparire. L articolo passa in rassegna le attuali evidenze della letteratura circa la possibilità di rallentare o fermare, attraverso interventi di prevenzione primaria o secondaria, la progressione dell allergia. ziano le IgE specifiche verso allergeni alimentari e/o inalanti. Se un bambino è affetto da allergia alimentare durante i primi mesi o anni, ha un rischio circa 5 volte maggiore di sviluppare asma negli anni successivi (1). E stato anche dimostrato che una forte sensibilizzazione verso gli allergeni alimentari, l uovo in particolare, predispone alla comparsa successiva di sensibilizzazioni verso aeroallergeni. La dermatite atopica (DA) è generalmente la prima manifestazione dell allergia; l epoca maggiormente interessata è compresa fra il terzo mese e il terzo anno di vita. La rinite allergica, soprattutto stagionale, è molto rara nei primi due anni di vita. Il respiro sibilante di tipo asmatico, al contrario, è piuttosto frequente nei primi mesi. Nei 2/3 dei casi, tuttavia, è transitorio e si risolve spontaneamente entro i primi 5-6 anni. La precoce sensibilizzazione verso allergeni inalanti, acari della polvere in particolare, e l esistenza di una familiarità positiva per atopia nei familiari di primo grado, aumentano la probabilità della persistenza 71

2 Key words and Acronyms atopic dermatitis asthma allergic rhinitis filaggrin skin barrier moisturizing cream probiotics allergen immunotherapy AIT del respiro sibilante e del successivo sviluppo dell asma. Nei bambini affetti da DA è presente un deficit della funzione di barriera, che la cute normalmente esercita, dovuto prevalentemente a fattori genetici; ciò comporta sia un aumentata perdita di acqua, con la conseguente secchezza cutanea tipica di questa patologia, sia un aumentata permeabilità dell epidermide agli agenti esterni (agenti infettivi, allergeni) in grado di favorire o innescare a livello cutaneo il processo infiammatorio responsabile del quadro istopatologico e clinico della DA. Sono state descritte varie mutazioni di geni strutturali dei cheratinociti della cute che sembrano correlare con lo sviluppo della DA; tra queste la più sicura associazione fino ad oggi identificata è quella con il gene della filaggrina (FLG), presente sul cromosoma 1q21 (2). La filaggrina è una proteina necessaria alla corretta strutturazione dello strato corneo, sia per quanto concerne la disposizione dei cheratinociti, sia per la sintesi di alcuni aminoacidi che agiscono da emollienti naturali, mantengono il ph acido e summary The term allergic march is used to describe the typical progression of the clinical manifestations of the allergic patient. The allergic disease undergoes dynamic changes over time and, in the various stages of life, some new events occur and other decreases until it disappears. The article reviews the current evidence of the literature about the possibility of slowing or stopping, through interventions of primary or secondary prevention, the progression of allergy. svolgono un azione antibatterica. Le evidenze che derivano dagli studi di coorte più rilevanti condotti negli ultimi 20 anni sono concordi nell attribuire alla DA un ruolo chiave nel favorire lo sviluppo di asma. Una meta-analisi condotta sui dati di quattro importanti studi (3) mostra un rischio superiore al doppio per la comparsa di asma in bambini di età compresa tra i 6 e i 10 anni che erano affetti da DA nei primi 4 anni di vita. Particolarmente importante appare il livello di gravità della DA: in uno studio prospettico condotto su bambini di età inferiore a due anni, l eczema severo era associato a rischio molto elevato (OR intorno a 10) di sviluppare asma e rinocongiuntivite allergica all età di 10 anni (4). Ma che frequenza ha la marcia allergica, cioè quanti sono i bambini che presentano tutta la progressione tipica (DA, asma, rinite) della malattia allergica? Uno studio condotto a Taiwan su una coorte di bambini di età inferiore a 5 anni ha evidenziato che una sola delle tre patologie era presente in circa un terzo dei casi, poco meno del 19% avevano due patologie e solo il 6% dei bambini avevano tutte e tre le patologie. La progressione tipica, infine, era presente nel 4,2% dei casi (5). Dermatologi e allergologi discutono sul ruolo primario del difetto genetico di barriera nei bambini con DA, con la conseguenza di un aumentata penetrazione di allergeni e germi (c.d. outsidein hypothesis ) rispetto ad una opposta in-outside hypothesis nella quale il danno cutaneo sarebbe secondario ad un disturbo del sistema immunitario con polarizzazione in senso Th2 (6). In realtà, nel bambino con DA conclamata tale discussione risulta inutile in quanto entrambi i processi sono ugualmente importanti. Alla luce di queste osservazioni la DA appare il candidato ideale delle strategie finalizzate a modificare il decorso della marcia allergica (7). I ricercatori sono anche riusciti a disegnare l identikit del fenotipo di DA che ha le maggiori probabilità di diventare un marciatore : si tratta di bambini per lo più di sesso maschile, con una DA ad insorgenza precoce e con sintomi abbastanza severi (più alti punteggi di SCO- RAD) e che tendono a non migliorare con il passare del tempo, nei quali spesso coesistono wheezing e rinite allergica e presenza di sensibilizzazioni (uovo, acari, gatto). I pazienti affetti da questa tipologia di DA sono generalmente quelli nei quali è presente la mutazione del gene della filaggrina (6). Oltre al difetto genetico della barriera cutanea, dati recenti sembrerebbero attribuire un importanza crescente al ruolo svolto da alcune citochine di derivazione epidermica (TSLP, linfopoietina 72

3 timica stromale, IL-25, IL-33) e al loro ruolo di modulazione dell immunità innata (azione diretta su cellule linfoidi e ink) anche prima ed in assenza della classica risposta immunitaria adattiva che coinvolge i linfociti T e B (8). La ricerca ha dedicato particolare attenzione, negli ultimi anni alla TSLP espressa principalmente dalle cellule epiteliali di cute, intestino e polmone. Sempre più numerose si accumulano le evidenze sul suo ruolo cruciale per la maturazione delle cellule presentanti l antigene e lo sviluppo delle cellule ematopoietiche. L anomala espressione di alcune varianti genetiche di TSLP è stata messa in relazione con varie malattie atopiche quali dermatite atopica, asma, rinite allergica ed esofagite eosinofila (9). Queste osservazioni potrebbero aprire interessanti e nuove prospettive terapeutiche. Possiamo prevenire l evoluzione della malattia allergica? L intervento preventivo deve essere attuato, ammesso che risulti efficace, o prima che il bambino sviluppi l eczema (prevenzione primaria) oppure sul bambino che ha già la dermatite per impedire che sviluppi altre manifestazioni allergiche (prevenzione secondaria). Allo scopo di definire le evidenze riguardanti il reale impatto che interventi preventivi a differenti livelli, ambientali, comportamentali e nutrizionali, possono avere sulla prevalenza e incidenza delle allergopatie respiratorie e alimentari, un gruppo di lavoro formato da esperti delle società scientifiche della SIP, SIAIP e SIPPS, ha prodotto recentemente un documento di consenso, da usare come strumento per la pratica quotidiana, basato sulle migliori evidenze della letteratura (10). Il documento ha preso in esame tutta una serie di interventi utilizzati nei vari studi su popolazioni di bambini a rischio di sviluppare una malattia allergica, cioè sui bambini con almeno un consanguineo di 1 grado (genitori, fratelli) affetto da patologia atopica. Allattamento e dieta Sull azione preventiva dell allattamento al seno esclusivo, sebbene alcuni studi evidenzino un ruolo protettivo, complessivamente i dati della letteratura sono controversi e suggeriscono di raccomandare l allattamento al seno fino al 4, o anche meglio al 6 mese, soltanto Figura 1 per i benefici di natura nutrizionale ed immunologica. Non esistono dati sufficienti per porre raccomandazioni circa l epoca migliore per avviare lo svezzamento né sull utilizzo di formule ipoallergeniche (sia parzialmente che estesamente idrolisate) al posto delle comuni formule nei casi di mancanza del latte materno e neanche sull utilità di ricorrere alla supplementazione con acidi grassi polinsaturi della serie omega-3, di vitamine (es. vitamine D e E) e minerali, sia se somministrati direttamente al bambino sia se assunti dalla madre durante la gestazione e l allattamento. Probiotici e prebiotici Sono stati esaminati gli studi che hanno valutato l efficacia preventiva dei La marcia allergica 73

4 Figura 2 probiotici somministrati alla madre durante la gravidanza e/o l allattamento e ai bambini nei primi mesi di vita. La supplementazione con probiotici, per quanto concerne la prevenzione dell allergia alimentare, dell asma e della rinite allergica, non può essere presa in considerazione. La somministrazione perinatale (alla madre negli ultimi mesi della gravidanza e contestualmente al bambino nei primi 6 mesi di vita) è un intervento che può essere preso in considerazione in quanto si accompagna ad una riduzione nella comparsa della DA nei primi anni di vita. Alle stesse conclusioni giunge una più recente linea guida, elaborata da un panel di esperti della World Allergy Organization (11). Nessuna raccomandazione può essere fatta per i prebiotici. (Rapporti tra) risposta immune e barriera cutanea Introduzione precoce in comunità ed esposizione precoce ad animali domestici L introduzione precoce in comunità non sembra in grado di prevenire lo sviluppo della malattia allergica; né, all opposto, rappresenta un fattore di rischio per il suo sviluppo. Non esistono prove che tenere in casa animali domestici possa ridurre il rischio di sviluppare allergie. Allergeni, inquinanti indoor Non esistono chiare evidenze che la prevenzione primaria della sensibilizzazione agli acari riduca il rischio di sviluppare la malattia allergica, sebbene minimizzare l esposizione dei bambini già sensibilizzati sembra diminuire la probabilità di sviluppare sintomi di rinite allergica e asma bronchiale. Tuttavia, misure preventive efficaci sono perseguibili solo con un articolata strategia di controllo ambientale, che deve essere valutata caso per caso e discussa approfonditamente con la famiglia. Per quanto riguarda le muffe l asma e la rinite allergica sono risultate fortemente correlate all esposizione a muffe durante il primo anno di vita, sia nei bambini sia negli adolescenti. Se la prevenzione per l esposizione alle muffe si è dimostrata importante per prevenire la sensibilizzazione allergica, l evitamento dell allergene diviene imperativo quando è dimostrata l allergia. Infine, pur non esistendo chiare evidenze che l esposizione al fumo passivo favorisca la sensibilizzazione allergica, la gravità delle patologie fumo-correlate giustificano la raccomandazione all evitamento assoluto dell esposizione al fumo passivo. alcune opzioni promettenti La dermatite atopica, come già visto in precedenza, è spesso la prima manifestazione della malattia allergica. Recenti evidenze suggeriscono che il bambino si possa sensibilizzare ad allergeni alimentari proprio attraverso il danno della barriera cutanea (12). In effetti, mantenere efficienti le funzioni di barriera della pelle, utilizzando regolarmente creme idratanti ed emollienti e curando prontamente le lesioni infiammatorie, sembra comportare un minor rischio di sviluppare sensibilizzazione allergica (13). In ogni caso, l uso regolare e quotidiano di creme idratanti sembra prevenire lo sviluppo della DA e in tal sen- 74

5 so depongono i risultati di due recenti trial. Entrambi gli studi, con disegno prospettico, randomizzati e controllati, hanno valutato l impatto di un trattamento precoce con creme emollienti sulla riduzione del rischio di sviluppare DA. Il primo trial è stato condotto in Giappone (14) su una popolazione di 118 neonati con rischio familiare di sviluppare DA ma senza malattia in atto, 58 di questi vennero trattati fin dalla nascita, tutti i giorni e per 32 settimane con crema emolliente, gli altri 58 gruppo di controllo non effettuarono nessuna terapia: all età di 8 mesi il gruppo attivo presentava il 32% in meno di DA. Il secondo studio, multicentrico anglo-americano (15), con un disegno del tutto sovrapponibile, ha valutato lo stesso outcome, cioè l incidenza cumulativa di DA, su una popolazione di 124 neonati arruolati entro la terza settimana dalla nascita: a distanza di 6 mesi il gruppo trattato aveva una riduzione del rischio del 50% (OR=0,50, p=0,017). L altro intervento che sembra essere utile ai fini della prevenzione, in particolare per prevenire l evoluzione della rinite allergica verso lo sviluppo successivo di asma, è l immunoterapia allergene specifica (AIT). L AIT è ad oggi l unica terapia che può agire non solo sui sintomi dell infiammazione allergica ma anche sui meccanismi che la determinano. Oggetto di questa azione preventiva (prevenzione secondaria) sono i bambini sensibilizzati verso allergeni respiratori e affetti da sola rinite allergica (RA). Uno studio multicentrico (PAT= Preventive Allergy Treatment), condotto presso 6 centri allergologici pediatrici, ha randomizzato 205 bambini affetti da rinocongiuntivite da betulla e/o graminacee (16). Il gruppo attivo (79 bb) ha effettuato AIT per via sottocutanea per 3 anni, specifica per gli allergeni verso cui i bambini erano sensibilizzati. Il gruppo di controllo (gruppo placebo, 72 bb) ha assunto solo i farmaci al bisogno. I bambini del gruppo attivo, alla fine dei 3 anni di trattamento, mostravano una significativa riduzione del rischio di sviluppare asma (OR=2,52). Occorre precisare che si tratta di uno studio che presenta alcuni limiti metodologici: studio in aperto, con una randomizzazione non precisata e con una perdita di pazienti giunti all analisi finale piuttosto elevata (26%). La minore incidenza di asma nel gruppo di bambini che avevano effettuato l AIT si manteneva anche due anni (17) e sette anni Figura 3 (18) dopo la cessazione del trattamento. A risultati analoghi sono giunti due trials condotti in Italia su bambini affetti da rinite allergica da pollini, senza asma al momento dell arruolamento. Alla fine del terzo anno di un trattamento pre-costagionale con immunoterapia sublinguale (SLIT) oppure soltanto con i farmaci, la percentuale dei bambini senza asma risultava doppia nel gruppo attivo (45 bb) rispetto al gruppo placebo (44 bb). Si tratta anche in questo caso di uno studio randomizzato, ma in aperto, con un drop-out del 21% (19). L altro trial, sempre italiano, ha randomizzato 216 bambini con RA, senza asma o solo asma intermittente al momento dell arruolamento. Il gruppo di controllo (72 bb) effettuava terapia con i soli farmaci mentre il gruppo attivo (144 bb) effettuava SLIT + farmaci secondo necessità, per un periodo di tre Risultati del PAT-study dopo 3 anni 75

6 anni (20). Gli outcomes misurati alla fine dello studio erano la presenza di asma persistente, il punteggio dei sintomi clinici, la presenza di nuove sensibilizzazioni rispetto al baseline e l indice di broncoreattività misurato con test alla metacolina. I bambini del gruppo attivo, oltre ad avere meno sintomi durante tutto il periodo di trattamento, alla fine dei 3 anni presentavano significativamente meno asma e minore positività del test alla metacolina e anche una importante minore incidenza di nuove sensibilizzazioni (3,1% vs 34,8% del gruppo trattato con i soli farmaci). conclusioni Appare chiaro, alla fine di questa breve revisione, che la risposta alla domanda del titolo è certamente: no, non possiamo modificare la marcia atopica. Possiamo, tuttavia, evitare alcuni interventi che appaiono inutili ma soprattutto sforzarci di curare bene e precocemente i bambini che sembrano avere le maggiori probabilità di trarre vantaggio, non solo attuale, da una terapia adeguata e tempestiva (dermatite atopica, rinite allergica). Bibliografia 1. Schroeder A, Kumar R, Pongracic JA et al. - Food allergy is associated with an increased risk of asthma. Clin Exp Allergy. 2009;39(2): Palmer CN, Irvine AD, Terron-Kwiatkowski A et al.- Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis. Nat Genet 2006;38: van der Hulst AE, Klip H, Brand PL - Risk of developing asthma in young children with atopic eczema: a systematic review. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(3): Ekbäck M et al. -Severe Eczema in Infancy Can Predict Asthma Development. A Prospective Study to the Age of 10 Years PLoS ONE 2014;9(6):e Sun HL et al. - Coexistence of allergic diseases: patterns and frequencies. Allergy Asthma Proc 2012;33:e Leung DYM - Deciphering the complexities of atopic dermatitis: shifting paradigms in treatment approaches. J Allergy Clin Immunol 2014;134: Bieber T - Atopic dermatitis: a candidate for disease-modifying strategy. Allergy 2012;67: Park CO et al. - Insight into newly discovered innate immune modulation in atopic dermatitis. Exp Dermatol 2013;22: Cianferoni A, Spergel J - Expert Rev Clin Immunol. 2014;10(11): Atti del Congresso SIPPS Consensus Pediatria Preventiva e Sociale. ANNO IX - Numero ISSN Fiocchi et al. - World Allergy Organization- McMaster University Guidelines for Allergic Disease Prevention (GLAD-P): Probiotics. World Allergy Organization Journal (2015) 8:4 12. Brough HA, Liu AH, Sicherer S et al. -Atopic dermatitis increases the effect of exposure to peanut antigen in dust on peanut sensitization and likely peanut allergy. J Allergy Clin Immunol. 2015;135(1): Cipriani F, Dondi A, Ricci G - Recent advances in epidemiology and prevention of atopic eczema. Pediatr Allergy Immunol. 2014;25(7): Horimukai K et al. - Application of moisturizer to neonates prevents development of atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2014;134: Simpson EL et al. - Emollient enhancement of the skin barrier from birth offers effective atopic dermatitis prevention. J Allergy Clin Immunol 2014;134: Möller C et al.- Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal rhinoconjunctivitis (the PATstudy). J Allergy Clin Immunol 2002;109: Niggemann B et al. - Five-year follow-up on the PAT study: specific immunotherapy and long-term prevention of asthma in children. Allergy 2006;61: Jacobsen L et al. - Specific immunotherapy has long-term preventive effect of seasonal and perennial asthma: 10-year follow-up on the PAT study. Allergy. 2007;62: Novembre E et al. - Coseasonal sublingual immunotherapy reduces the development of asthma in children with allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol 2004;114: Marogna M et al. - Preventive effects of sublingual immunotherapy in childhood: an open randomized controlled study. Ann Allergy Asthma Immunol 2008;101: