Approfondimento clinico dei tumori urologici in particolare della vescica, nuove linee di indirizzo per la diagnosi, stadiazione e cura

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1 Approfondimento clinico dei tumori urologici in particolare della vescica, nuove linee di indirizzo per la diagnosi, stadiazione e cura Dott Marcello TUCCI SCDU Oncologia Medica AOU S. Luigi Gonzaga Orbassano

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5 Drug development and approval in GU Cancers

6 EPIDEMIOLOGIA Il tumore della vescica è la nona neoplasia più frequente nel mondo. Il tasso di incidenza standardizzato nel mondo è di 10,1 per uomini e di 2,5 per donne. In Europa la più alta incidenza è stata riportata nelle regioni orientali (22,4 negli uomini e 4,1 nelle donne) e nelle regioni meridionali (33,1 negli uomini e 5,8 nelle donne). L incidenza del tumore della vescica, dopo una fase di crescita a metà degli anni Novanta, sembra essersi stabilizzata mentre la mortalità è in costante riduzione.

7 FATTORI DI RISCHIO Il fumo di sigaretta è sicuramente il fattore di rischio più riconosciuto per il carcinoma vescicale ed una chiara relazione causa-effetto è stata stabilita. Il fumo di sigaretta è stato riconosciuto come agente causale del carcinoma vescicale in grado di causare il 50-65% dei casi negli uomini e il 20-30% nelle donne. L incidenza di carcinoma vescicale è direttamente correlata alla durata ed al numero di sigarette fumate.

8 FATTORI DI RISCHIO Gli agenti chimici occupazionali rappresentano il secondo più importante fattore di rischio per il carcinoma vescicale essendo responsabili di circa il 20-25% dei casi di carcinoma vescicale. Le sostanze principalmente coinvolte sono i derivati del benzene e le arilamine. Le professioni nelle quali la esposizione a queste sostanze è più frequente sono quelle in cui vengono utilizzati coloranti, gomme, tessili, vernici, cuoio e prodotti chimici.

9 FATTORI DI RISCHIO Il carcinoma vescicale infiltrante e in particolare il carcinoma a cellule squamose può essere direttamente correlato alla presenza di infezioni urinarie croniche. In Africa del Nord e nell Asia orientale la maggior parte dei carcinomi vescicali sono causati dalla Schistosomiasi. Questa infezione è responsabile di circa il 10% dei carcinomi vescicali nei paesi in via di sviluppo e del 3% dei casi globali.

10 QUANDO SOSPETTARE UN TUMORE UTOTELIALE? Macroematuria spesso l unico segno. Sintomi irritativi persistenti: Stranguria Pollachiuria Urgenza minzionale Ritenzione urinaria acuta tumori in prossimità del collo vescicale. Algie pelviche malattia localmente avanzata.

11 ITER DIAGNOSTICO Esami di I livello 1) ECOGRAFIA RENO-VESCICALE Difetti di riempimento pielici e vescicali. Lesioni vegetanti e polipi. Idronefrosi (dilatazione del bacinetto renale, eventualmente estesa ai calici renali e all uretere - idroureteronefrosi). 1) CITOLOGICI URINARI (3 campioni): operatore dipendente e influenzabile da concomitanti: Infezioni vie urinarie. Calcoli. Scarso campione cellulare.

12 ITER DIAGNOSTICO Esami di II livello 1) URO-TC a strato sottile con mdc 1) RM con mdc: alternativa alla TC in caso di controindicazioni (allergia al mdc, gravidanza ), complementare in caso di TC non dirimente per una più accurata definizione dei tessuti molli. 1) URETEROCISTOSCOPIA: permette di visualizzare le lesioni sospette e procedere con una resezione endoscopica (TUR).

13 FISH test UroVysion Esame di II livello, utile in caso di riscontro di atipie lievimoderate alla citologia urinaria standard, di dubbia interpretazione. Ricerca delle anomalie cromosomiche tipiche delle cellule uroteliali neoplastiche (cromosomi 3, 7, 17 e il locus 9p21). Si basa sul legame (ibridazione) di piccoli tratti di DNA specificamente complementari (sonde) alla zona del cromosoma da mettere in evidenza. Falsi positivi: Atipie post attiniche (persistono per anni). Cellule reattive (riconosciute però come benigne alla citologia standard). Savic S., Bubendorf L. Common Fluorescence In Situ Hybridization Applications in Cytology. Arch Pathol Lab Med Aug 4. DOI: /arpa RA

14 ITER DIAGNOSTICO Resezione endoscopica (TUR) Manovra chirurgica in anestesia locale. Intento diagnostico, stadiativo e talvolta terapeutico. Asportazione della porzione esofitica della lesione, della base d impianto (compresa la tonaca muscolare) e dei margini circostanti. In caso di neoplasie del trigono o del collo vescicale sono indicati prelievi bioptici anche in uretra prostatica (rischio di localizzazioni >10%).

15 DIAGNOSI

16 STADIAZIONE In caso di malattia muscolo invasiva, per definire il miglior iter terapeutico, è necessario completare la stadiazione con: TC torace + addome + pelvi con mdc. RM torace + addome + pelvi con mdc (se controindicazioni alla TC o esame non dirimente). Imaging encefalico e scintigrafia ossea TB solo in presenza di sintomi. PET con 18FDG non raccomandata.

17 PET 18FDG Tradizionalmente poco utilizzata nella diagnostica dei tumori uroteliali: L eliminazione del tracciante con le urine rende le immagini difficili da interpretare in questo distretto. Piccoli studi prospettici hanno mostrato risultati discordi, in particolare per la ricerca delle metastasi linfonodali. Una metanalisi ha riportato una sensibilità dell 82% e una specificità dell 89% nell identificazione di metastasi linfonodali e viscerali (superiore alla TC con mdc solo per le localizzazioni scheletriche). Lu YY, Chen JH, Liang JA, et al. Clinical value of FDG PET or PET/CT in urinary bladder cancer: A systemic review and meta-analysis. Eur J Radiol Sep;81(9): doi: /j.ejrad Epub 2011 Sep 6.

18 PET 18FDG Linee guida nazionali (AIOM) ed europee (EAU) non raccomandano l impiego rutinario della PET 18FDG né nella stadiazione né nel follow-up. TC e RM rimangono gli esami di prima scelta. Le linee guida americane (NCCN) aprono a possibili impieghi: Stadiazione e definizione della resecabilità chirurgica in pazienti selezionati con T2 Follow-up di pazienti con T2 in caso di dubbia recidiva e/o metastasi all imaging tradizionale.

19 STADIAZIONE TNM WHO 2009

20 STADIAZIONE TNM WHO 2009 T N M Stadio I T1 N0 M0 Stadio II T2 N0 M0 Stadio III T3-T4a N0 M0 Stadio IV T4b Qualsiasi T Qualsiasi T N0 N1-N3 Qualsiasi N M0 M0 M1 GRADING WHO 2004 Papilloma PUNLMP (neoplasia papillare uroteliale a basso grado di potenzialità maligna) Carcinoma uroteliale di basso grado (G1-G2) Carcinoma uroteliale di alto grado (G2-G3)

21 ISTOLOGIA I tipi istologici più frequenti nel carcinoma vescicale sono: - Carcinoma uroteliale o a cellule transizionali - Adenocarcinoma - Carcinoma a cellule squamose - Carcinoma a piccole cellule Più del 90% dei tumori uroteliali origina dalla vescica, l 8% dalla pelvi renale ed il rimanente 2% prende origine dall uretere o dall uretra.

22 ISTOLOGIA In occidente la maggior parte dei carcinomi vescicali sono carcinomi a cellule transizionali mentre il carcinoma a cellule squamose e l adenocarcinoma rappresentano il 5% e il 2% di questi tumori. L adenocarcinoma origina più frequentemente dalla cupola vescicale da residui dell uraco ma può anche originare dal trigono.

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24 MALATTIA NON MUSCOLO CATEGORIE DI RISCHIO INVASIVA Basso: lesione unica, Ta, G1, diametro <3 cm. Intermedio: : Ta-T1, G1-2, multifocalità, diametro >3cm. Alto: : multifocalità, alto tasso di recidiva, stadio T1, grado G3, CIS

25 TRATTAMENTO MALATTIA NON MUSCOLO INVASIVA Re-TUR: fondamentale per il rischio di malattia residua T1 (33-53%) e di sottostadiare una malattia muscolo invasiva (4-25%) se: Iniziale resezione incompleta. Neoplasia di alto grado. Diametro neoformazioni >3cm. Campionamento della tonaca muscolare alla TUR non sufficiente. Da effettuare a 2-8 settimane dalla TUR.

26 TRATTAMENTO MALATTIA NON Singola instillazione di chemioterapico: Riduce dell 11.7% il tasso di recidive nei primi 24 mesi. Chemioterapico a scelta tra: Epirubicina, Doxorubicina, Mitomicina C (efficacia sovrapponibile). Entro 6 ore dalla TUR MUSCOLO INVASIVA Instillazione di chemioterapico addizionale: Può essere presa in considerazione nei tumori a rischio intermedio (schedule e durata variabili).

27 TRATTAMENTO MALATTIA NON MUSCOLO INVASIVA Instillazione con BCG (Bacillo di Calmette- Guerin): Rischio intermedio: prendere in considerazione terapia per 12 mesi in alternativa all instillazione addizionale di chemioterapico. Rischio alto: prendere in considerazione terapia per 36 mesi EFFETTI COLLATERALI (frequenti ma di solito modesti e transitori): Cistiti con pollachiuria e stranguria Sintomi simil-influenzali

28 TRATTAMENTO NEOPLASIE VESCICALI NON INFILTRANTI

29 Spectrum of Bladder Cancer Spectrum of Bladder Cancer Bladder Cancer Non Muscle Invasive 60% Muscle Invasive 30% Metastatic (10%) + 15% - Musc invasive 50% Recurs

30 Treatment of Invasive Bladder Cancer Eradication of local disease Radical Cystectomy with pelvic lymph node dissection is the gold standard of treatment for localized muscle invasive bladder cancer.

31 Bladder Cancer: survival after cystectomy

32 Radical Cystectomy in the Treatment of Invasive Bladder Cancer: Long-Term Results in 1,054 Patients. Stein, J. P. et al. J Clin Oncol 2001

33 Recurrence-free survival and overall survival in 1,054 patients after radical cystectomy stratified by pathologic stage and lymph node status Stein, J. P. et al. J Clin Oncol; 19:

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35 Bladder cancer: 5 yr survival after cystectomy

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37 Cystectomy results stable over 3 decades Presented By Nicholas James at Genitourinary Cancers Symposium 2016

38 Treatment of Invasive Bladder Cancer Elimination of potential micro-metastases Neoadjuvant and adjuvant chemotherapy

39 Perioperative chemotherapy

40 Neoadjuvant chemotherapy: randomized trials

41 SWOG Intergroup Trial (n=317) Two sided p=0.06 Grossman HB, NEJM 2003

42 EORTC/MRC Overall Survival (n=976) Hall RR, ASCO 2002, abst 710

43 Advanced Bladder Cancer Meta-analysis Collaboration 11 Trials: Overall Survival Eur Urol Aug;48(2):202-5

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45 SWOG Intergroup Overall Survival (n=317) Grossman HB, NEJM 349: , 2003

46 International phase III trial assessing neoadjuvant cisplatin, methotrexate, and vinblastine chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer: long-term results of the BA trial. International Collaboration of Trialists; Medical Research Council Advanced Bladder Cancer Working Party (now the National Cancer Research Institute Bladder Cancer Clinical Studies Group); European Organisation for Research and Treatment of Cancer Genito-Urinary Tract Cancer Group; Australian Bladder Cancer Study Group; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group; Finnbladder; Norwegian Bladder Cancer Study Group; Club Urologico Espanol de Tratamiento Oncologico Group, Griffiths G, Hall R, Sylvester R, Raghavan D, Parmar MK. J Clin Oncol 2011

47 The previously reported possible survival advantage of CMV is now statistically significant at the 5% level. Results show a statistically significant 16% reduction in the risk of death (hazard ratio, 0.84; 95% CI, 0.72 to 0.99; P =.037, corresponding to an increase in 10-year survival from 30% to 36%) after CMV.

48 Treatment patterns (n=7,161) David KA, J Urol 2007

49 Trends in management Siegel R, CA A Cancer J Clin 2012

50 Treatment patterns (n=5,692) Reardon ZD, Eur Urol 2014

51 Probability of 5-year survival after cystectomy

52 Probability of 5-year survival after cystectomy

53 TOSSICITA DEL CISPLATINO NEFROTOSSICITA : dose-limitante, necessaria valutazione della funzionalità renale prima dell inizio della terapia (Clearance creatinina >60 ml/min). Necessaria abbondante idratazione ev e diuretici. NEUROTOSSICITA : dose-dipendente. Possibili parestesie, iporiflessia, alterazione della propiocezione. OTOTOSSICITA : acufeni e perdita dell udito nelle alte frequenze. MIELOTOSSICITA : anemia, leucopenia e piastrinopenia. DISGEUSIA.

54 TOSSICITA DEL CISPLATINO NAUSEA E VOMITO: farmaco altamente emetizzante (>90% dei pazienti). Necessaria profilassi antiemetica con anti 5HT3, anti NK1 e corticosteroidi. DISTURBI ELETTROLITICI: iposodiemia, ipopotassiemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia. Necessaria idratazione e supplemetazione elettrolitica ev. REAZIONI ALLERGICHE E ANAFILATTOIDI. RARE: CARDIOTOSSICITA : aritmie cardiache e infarto del miocardio. FLEBITE ALOPECIA

55 Bladder cancer is a disease of the elderly

56 Renal dysfunction and age

57 Who is elderly?

58 Geriatric Assessment

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60 Does neoadjuvant chemotherapy have a role in the treatment of elderly patients with MIBC?

61 Neoadjuvant Chemotherapy Surgical factors HW Herr J Clin Oncol 2004

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65 Adjuvant Chemotherapy in Muscle-invasive Bladder Cancer ADVANTAGES o Accurate staging of the patient o Selection of patients for adjuvant treatment based on the presence of prognostic factors for relapse o Micrometastases treated when they are really at a low volume o No delays in the administration of the definitive treatment

66 BJUI, 2011

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68 AN INTERVAL LONGER THAN 12 WEEKS BETWEEN THE DIAGNOSIS OF MUSCLE INVASION AND CYSTECTOMY IS ASSOCIATED WITH WORSE OUTCOME IN BLADDER CARCINOMA Sanchez-Ortiz, R.F. et al. J Urol 2003

69 Sanchez-Ortiz, R.F. et al. J Urol 2003

70 Adjuvant Chemotherapy in Muscle-invasive Bladder Cancer DISADVANTAGES o No marker lesion for assessment of chemosensitivity o Relative delay in the treatment of micrometastases o Comorbidities o Difficulties in intensity administering the planned chemotherapy dose-

71 Donat et al AUA The impact of Postoperative Complications On the Timing of Adjuvant Chemotherapy in Patients Undergoing Radical Cystectomy (N=1142) Complications within 90 days of surgery using a 5-grade system Grade 1- Grade 2- Grade 3- Grade 4- Grade 5- oral medication/bedside care IV therapy, transfusion, hyperlimentation, enteral feedings intubation, interventional radiology, or re-operative intervention organ resection or chronic disability death 30% of pts experienced a grade 2-5 complication potentially interfere with the administration of adjuvant chemotherapy

72 Whath are Adjuvant Chemotherapy Data? N pz Trials CT Treatment Survival CT NO Logothetis CISCA Yes Skinner CAP Yes Freiha CMV Impact on DFS Otto MVEC No Studer CDDP No Bono CM No Lehmann CM/MVEC No

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76 TRATTAMENTO NEOPLASIE VESCICALI METASTATICHE

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78 A plethora of targets

79 Perché scegliamo l immunoterapia Migliore percentuale di sopravvivenza dell immunoterapia da sola o in combinazione con targeted therapies Sharma et al. Cell 2015

80 T-cell modulation via inhibition of PD-1 pathway

81 Immunotherapy in bladder cancer Presented By Nicholas James at Genitourinary Cancers Symposium 2016

82 Immunotherapy in bladder cancer Presented By Nicholas James at Genitourinary Cancers Symposium 2016

83 Agents under evaluation Presented By Nicholas James at Genitourinary Cancers Symposium 2016

84 Novità ASCO GU Symposium 2016

87 Novità ASCO Meeting 2016

88 Novità ASCO Meeting 2016

89 Nuovi Protocolli Non - Muscle Invasive Bladder Cancer Oncolytic virus Therapy: CG0070 CAVATAK Checkpoint Inhibitors: Pembrolizumab Cytokines: ALT-801, a fusion of the cytokine interleukin-2 (IL-2) and an antibody that recognizes peptides on the surface of tumor cells. Muscle Invasive Bladder Cancer Checkpoint Inhibitors: Atezolizumab Metastatic Bladder Cancer Oncolytic virus Therapy: Enadenotucirev Checkpoint Inhibitors: Pembrolizumab + Ramucirumab Pembrolizumab + enadenotucirev Pembrolizumab + PLX3397 Atezolizumab Atezolizumab/Varlilumab Durvalumab/tremelimumab Durvalumab/tremelimumab + Poly ICLC Nivolumab/Ipilimumab Nivolumab/Ipilimumab + Cabozantinib Monoclonal antibodies: Rmucirumab B 701 (anti FGFR3) MK-6018 (targeting CEA) HuMax

90 TOSSICITA DA IMMUNOTERAPIA Champiat S, Lambotte O, Barreau E et al. Management of immune checkpoint blockade dysimmune toxicities: a collaborative position paper. Ann Oncol Apr;27(4): doi: /annonc/mdv623. Epub 2015 Dec 28.

91 TOSSICITA DA IMMUNOTERAPIA Immunomediata, possono essere colpiti pressoché tutti gli organi o apparati: Polmonite Colite o diarrea Epatite Nefrite Endocrinopatie (tiroiditi, ipofisiti, surrenaliti.) Rush cutanei Etc.. Trattamento a base di corticosteroidi os o ev e immunosoppressori (a seconda della gravità).

92 TOSSICITA DA IMMUNOTERAPIA Champiat S, Lambotte O, Barreau E et al. Management of immune checkpoint blockade dysimmune toxicities: a collaborative position paper. Ann Oncol Apr;27(4): doi: /annonc/mdv623. Epub 2015 Dec 28.