Classificazione R'' R'' R''' 1 o 2 o. 3 o. ammoniaca. ione tetraalchilammonio quaternario

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1 Ammine

2 Le ammine sono derivati dell ammoniaca in cui uno o più idrogeni è stato sostituito da un alchile o un arile. Sono le basi più forti presenti negli organismi viventi in ammino acidi, peptidi, proteine, basi eterocicliche degli acidi nucleici, alcaloidi, etc. e sono catalizzatori di importanti reazioni biologiche. ' 3 2 ' ' ammoniaca Classificazione 1 o 2 o '' 3 o ''' '' ione tetraalchilammonio quaternario

3 Classificazione Le ammine vengono suddivise in: ammine alifatiche: ammine nelle quali l azoto è legato solo a gruppi alchilici 3 C C 2 ammine aromatiche: ammine nelle quali l azoto è legato ad uno o più gruppi arilici C 3 benzildimetilammina ammina 3 -metilanilina ammina 2 aromatica ammine eterocicliche: ammine nelle quali l azoto è inserito in un anello aromatico o alifatico C 3 piridina pirrolo piperidina pirrolidina

4 Chiralità delle ammine L azoto può avere 3 gruppi differenti e 1 lone pair, e l ammina è chirale, ma gli enantiomeri non possono essere separati a causa dell inversione dell. ()-etilmetilammina stato di transizione (S)-etilmetilammina Se l azoto è impedito nella rotazione gli enantiomeri sono separabili. ()-1,2,2-trimetilaziridina (S)-1,2,2-trimetilaziridina

5 Inversione dell azoto La barriera dell inversione è molto bassa: le ammine non sono separabili. orbitale sp 2 ~6 kcal/mole orbitale sp 3 orbitale sp 3 I sali di ammonio quaternario sono separabili.

6 Alcaloidi 2 anfetamina 2 dopamina (trasmissione nervosa) C 3 C 3 efedrina (adrenalina) C 3 C 3 mescalina 2 C 3 metilenediossimetanfetamina (MDMA, ecstasy ) 2 novocaina

7 Composti Azotati 2 3 C C 3 Coniina Serotonina C 3 Caffeina 3 C C 3 Cl C 3 3 C C 3 3 C Ph Muscarina icotina Atropina 2 C 3 3 C 3 C S Cl C 3 Chinino tiamina Vit B 1 Morfina

8 omenclatura IUPAC: alcanammina come gruppo: 2 ammino (-alchilammino) 2 (,-dialchilammino) Comune: alchilammina, alchilalchil'ammina, dialchilammina, etc. 2 1-amminobutano butanammina n-butilammina C 3 1-metilamminopropano -metilpropanammina metilpropilammina 2 2-amino-2-metilpropano 2-metil-2-propanammina tert-butilammina dimetilamminoetano,-dimetiletanammina etildimetilammina

9 omenclatura Ammine eterocicliche 2 anilina indolo piridina piperidina pirimidina pirrolo pirrolidina imidazolo

10 Proprietà fisiche sp 3 trigonale piramidale Le amine sono composti moderatamente polari legami idrogeno ---- sono più deboli di ---- (differenza in elettronegatività tra e ( = 0.9) è < di quella tra e ( = 1.4)) C 3 C 3 C 3 2 C 3 PM p.eb., C 88.6 < 6.3 < p.eb., C 48 < 34 < 3 Sono solubili in acqua.

11 Solubilità e odore Ammine corte (<6 C) sono solubili in acqua. Tutte le ammine sono accettori di legame idrogeno da acqua e alcoli. La ramificazione aumenta la solubilità. La maggior parte delle ammine puzzano di pesce in putrefazione putrescina 1,4-butandiammina cadaverina 1,5-pentandiammina nella carne in putrefazione 11

12 Sintesi di Ammine 1. Alchilazione diretta per l ottenimento di ammine 1 2. Sintesi di Gabriel di ammine 1 3. iduzione: di azidi di nitrili di ammidi di ossime 4. Aminazione riduttiva di aldeidi o chetoni 5. iduzione di nitrocomposti aromatici 6. iarrangiamento di ofmann 7. iarrangiamento di Curtius 12

13 1. Alchilazione diretta ammine 1 Sintesi di Ammine Le ammine reagiscono con gli alogenuri 1 con meccanismo S 2. Problema: polialchilazione: si formano miscele di prodotti mono-, di-, and tri-alchilati e infine sali di tetralchilammonio. X X X X X u B u B 3 + X 3+ + X X X dovrebbe La reazione 2 + X X X X etc. etc. fermarsi qui L alchilazione non può essere controllata! Per fare un ammina 1 si usa un largo eccesso (10:1) di ammoniaca con un alogenuro 1 o un tosilato 1 (S 2). 13

14 2. Sintesi di Gabriel di ammine 1 Sintesi di Ammine Si usa l anione ftalimide come una forma di ammoniaca che può essere alchilata un sola volta. Il substrato X deve essere adatto a S 2, poi si scalda con idrazina. ftalimmide pk a 9 K Limiti della reazione: 1) X solo 1 e 2 2) produce solo ammine 1 _ ftalimmide potassica K + X non ulteriormente alchilabile K idrazina calore acido ftalico

15 Sintesi di Gabriel Meccanismo ftalazina 1,4-dione 15

16 Sintesi di Gabriel Esempi K 2 2 Br 2 Br K

17 3a. iduzione di azidi Sintesi di Ammine L azide è un buon nucleofilo. eagisce con alogenuri o tosilati 1 e 2 non ingombrati (S 2). X X Alchil azidi sono esplosivi! on si isolano. L azide viene ridotta con LiAl4 o con 2 /Pt, Pd o i LiAl 4 2 Br 3 a 3 1) LiAl 4 2)

18 3b. iduzione di nitrili Sintesi di Ammine Il cianuro C è un buon nucleofilo per S 2. La riduzione del nitrile con 2 /cat o LiAl 4 fornisce il gruppo C 2 2 (1 C in più rispetto alla catena originaria) X ac DMS 2 C C 2 cat. 2 Br ac C 1) LiAl 4 C 2 2 2) 2

19 Sintesi di Ammine 3c. iduzione di ammidi Un cloruro di un acido reagisce con ammoniaca, un ammina 1 o 2 per dare un ammide. Il C= dell ammide viene ridotto a C 2 con LiAl 4. ammoniaca dà un ammina 1 : Cl 3 2 1) LiAl 4 2) un ammina 1 dà un ammina 2 : Cl 1) LiAl C 3 C ) 3 + un ammina 2 dà un ammina 3 : Cl (C 3 ) 2 (C 3 ) 2 1) LiAl 4 2) 3 + (C 3 ) 2 19

20 Sintesi di Ammine 3d. iduzione di ossime /i + 20

21 Sintesi di Ammine 4. Aminazione riduttiva di aldeidi o chetoni È una interessante reazione che ha il suo equivalente biologico nella biosintesi degli ammino acidi. Si fa reagire un aldeide o un chetone in presenza di un agente riducente ( 2 /i, sodio cianoboroidruro a(c) 3 B 3, litio cianoboroidruro Li(C) 3 B 3, sodio acetatoboroidruro a(ac) 3 B) con: 1. ammoniaca: si ottiene un ammina primaria 2. un ammina primaria: si ottiene un ammina secondaria 3. un ammina secondaria: si ottiene un ammina terziaria 21

22 Sintesi di Ammine 4. Aminazione riduttiva di aldeidi o chetoni 1) 2) 3 1) LiAl 4 + 2) immina ammina 1 C C 3 1) LiAl 4 2) 3 + C 3 immina ammina 2 3) 3 C 3 C C 3 C 3 (C 3 ) 2 a(c 3 C) 3 B + C 3 C sale di imminio 22

23 Sintesi di Ammine 5. iduzione di nitrocomposti aromatici È un metodo usato comunemente per sintetizzare aniline. 2 può essere ridotto a 2 in diverse condizioni: un idruro e un acido di Lewis (ab 4 + icl 2 ) un metallo attivo in soluzione acida (Fe/Ac o Cl, Sn/Cl, Zn/Ac (Clemmensen)) per idrogenazione catalitica in fase eterogenea (Pt 2 ) o omogenea (ucl 2 (PPh 3 ) 3 ). C 3 2 Zn, Cl Et o ab4 /icl 2 C Fe/Ac il C non si riduce

24 6. iarrangiamento di ofmann di ammidi 1 ad ammine 1 7. iarrangiamento di Curtius di acil azidi ad ammine 1 anno meccanismo simile ma differenti condizioni. ofmann Curtius Sintesi di Ammine C 2 X 2, C Cl 3 C 3 acil azide =C= alchil isocianato C 2 24

25 In presenza di una base forte, le ammidi primarie reagiscono con cloro o bromo per formare ammine con un atomo di carbonio in meno. Br =C= iarrangiamento di ofmann C Br Br Br + Br - -Bromoammide =C= Br isocianato C C C 2 estrazione di un protone - estrazione di un protone - riarrangiamento a isocianato Isocianato reagisce con 2 per dare acido carbammico che perde C 2

26 iarrangiamento di Curtius C ==: : : C : : : =C= C 2 : : 26

27 eattività delle Ammine 27

28 Basicità Il lone pair di elettroni può accettare un protone da un acido. Ammoniaca ha pk a = Le alchil ammine sono di solito basi più forti dell ammoniaca (pk a ). La basicità dipende da: 1) Solvatazione: Aumentando il numero di gruppi alchilici, la solvatazione dello ione diminuisce (e con essa la stabilizzazione dell acido coniugato), per cui le ammine 2 e 3 hanno basicità simile alle 1. 2) Ibridazione dell azoto: un lone pair in un orbitale a più alta energia è più basico: sp 3 > sp 2 > sp 3) gni delocalizzazione del lone pair diminuisce la basicità.

29 Basicità C 3 C

30 Acidità Ammine 1º e 2º sono anche debolmente acide (pk a 3 = 34). (pka è qui usato come una misura dell acidità dell ammina e non del suo acido coniugato). La reazione ipotetica è: ( ) (+) Gli stessi fattori che diminuiscono la basicità ne aumentano l acidità. C 6 5 S Per la deprotonazione si devono usare basi molto forti, derivati da acidi molto deboli, es. K, a, Li o sodio. Per una deprotonazione completa la base deve essere circa 1 milione di volte più forte. 30

31 Importanti basi organiche Piridina Trietilammina Base di ünig DBU (C 2 5 ) Base di Barton Potassio t-butossido Sodio MDS Sodio esametildisilazide LDA Litio diisopropilamide (C 3 ) 3 C ( ) K (+) [(C 3 ) 3 Si] 2 ( ) a (+) [(C 3 ) 2 C] 2 ( ) Li (+)

32 eazioni di sali di ammonio quaternario Il gruppo 3+ è un buon gruppo uscente. La reazione dipende dalla base: se è un buon nucleofilo, si ha S 2 se è una base forte di ha E2 S 2 u + 3 u + 3 u : F, Cl, Br, I, SC, C, Ar, C, 3, ArS 32

33 eazioni di sali di ammonio quaternario Eliminazione di ofmann Se la base è, e vi sono β, si ha eliminazione. C 3 X ecc. Ag 2 / 2 2 Me 3 X AgX Metilazione Me 3 esaustiva Me C + 95% 5% 33

34 eazioni di sali di ammonio quaternario Eliminazione di ofmann Si forma l alchene meno stabile per astrazione dell meno inglombrato (egola di ofmann). Si pensa che lo S.T. abbia carattere carbanionico, non assomigli ai prodotti e quindi non risenta dei fattori che stabilizzano gli alcheni. δ- δ- δ- δ- Me 3 34

35 eazioni di sali di ammonio quaternario Eliminazione di Cope Quando un -ossido di un ammina terziaria viene riscaldato tra 150 e 200 C si ha una reazione di eliminazione con meccanismo sin concertato. Me 2 2 Me 2 Me Me base forte + Me 2 -,-dimetil idrossilammina Quando si possono avere 2 eliminazioni, si forma l alchene meno sostituito, salvo quando vi sia in β un fenile: 3 C 3 C C2 3 C calore C 3 C C C 3 + Me 2-93% 7% 35

36 Stati di ossidazione dell azoto Mentre l ossigeno ha 2 soli stati di ossidazione, 2 e 1, l azoto ne ha molti, da 3 a +5. Stato X Formule (nomi) _ 3 _ 2 _ (ammine) 4 (+) (ammonio) C= (immine) C (nitrili) 2 2 (idrazine) C= 2 (idrazoni) = (azo composti) 2 (idrossil ammina) 3 (ammina ossido) 2 (azoto) 2 (+) (diazonio) = (nitroso) - 2 (nitro) = (nitrito) 36

37 ssidazioni di Ammine Le ammine sono ossidate facilmente, anche all aria. Comuni agenti ossidanti: 2 2, MCPBA. Le ammine 2 si ossidano a idrossilammina ( ) Le ammine 3 si ossidano ad ammine ossido ( + - ) 3 3 -

38 eagente Acido itroso L acido nitroso si produce in situ mescolando sodio nitrito e Cl o 2 S 4, in acqua. L acido nitroso viene protonato, perde acqua e forma lo ione nitrosonio che è l agente nitrosante. = acido nitroso pk a = + := : + ione nitrosonio elettrofilo + 2 Essendo elettrofilo reagisce con le ammine che sono nucleofili. Ciò che accade dipende dalla natura dell ammina, ossia se 1, 2, 3, alifatica o aromatica.

39 eazioni con Acido itroso Le ammine 1 formano sali di diazonio, +. I sali di alchildiazonio sono instabili e perdono azoto. I sali di arildiazonio sono stabili (a bassa t) e sono molto usati in sintesi. Le ammine 2 formano -nitrosoammine, 2 =, che sono cancerogene su animali da laboratorio. Le ammine 3 alifatiche reagiscono a caldo ma si frammentano, quelle aromatiche subiscono nitrosazione al C-para dell anello, quando libero. Se porta un sostituente reagiscono all azoto.

40 Ammine 1 eazioni con Acido itroso: Diazosali C := = X = -nitrosoammina tautomeria = alcoli, cloruri, S 1 alcheni, E1, E2 trasposizioni 2 = alchile 2 X catione diazonio 2 = 2 Se = arile il sale di diazonio è relativamente stabile (-5 C - 0 C) è può essere usato in reazioni successive. 40

41 eazioni con Acido itroso Ammine C := = X X = -nitrosoammina Ammine 3 aromatiche C 3 C 3 a 2, Cl, 2 0 C = C 3 C 3 2 C 3 C 3 a 2, Cl, 2 0 C 2 C 3 = 41

42 Sali di Arendiazonio Stabili in soluzione a 0 10 C. I sali di diazonio reagiscono con nucleofili che sostituiscono il gruppo diazonio +, liberando azoto. Dato che l azoto è una molecola stabile le reazioni sono termodinamicamente favorite. Le reazioni che usano come catalizzatore sali rameosi si dicono reazioni di Sandmeyer. La reazione che, con tetrafluoborato BF 4, porta al fluoro derivato si dice reazione di Schiemann. I sali di diazonio e tetrafluoborato sono stabili e possono essere isolati. La reazione con acido ipofosforoso, 3 P 2, rimuove un nitro gruppo o un ammino gruppo e procede probabilmente con meccanismo radicalico.

43 eazioni dei Sali di Arendiazonio 43

44 eazione di diazocopulazione X u u azocomposto E > Z A meno che l azocomposto non sia stabilizzato, la reazione retroscinde. La più importante applicazione è la S E aromatica di aromatici attivati da parte del sale di diazonio. Gli azocomposti che si formano sono colorati dal giallo al blu, dipendentemente dalla sostituzione e sono usati come coloranti. Z X Z + Il gruppo Z elettronattrattore aumenta la elettrofilicità dell Y Il gruppo Y elettrondonatore aumenta la nucleofilicità dell anello: -, 2,, Z Y 44