Scritto da Administrator Sabato 08 Gennaio :30 - Ultimo aggiornamento Domenica 08 Gennaio :50

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1 Celiachia - Cosa è - Predisposizione Genetica e Fattori Ambientali 2. Il ruolo dei geni e dell ambiente La malattia celiachia o intolleranza al glutine, è una malattia cronica dell intestino tenue caratterizzata da malassorbimento. L innesco dell intolleranza al glutine richiede elementi sia esogeni (il glutine) che endogeni (il controllo genetico). Per ciò che riguarda il fattore esogeno,il glutine,esso risulta tossico solo per gli individui predisposti. Il glutine presente in numerosi cereali,tra cui il grano,ed è quindi un componente alimentare importante nella dieta di molte popolazioni,tra cui quella italiana la quale, per le caratteristiche proprie della sua alimentazione, risulta esserne uno dei maggiori consumatori. Il glutine comprende una famiglia di proteine vegetali, le prolammine, contenute nel frumento (gliadine), nell orzo (ordeine), e nella segale (secaline). Per quello che riguarda la tossicità delle prolammine presenti nell avena (avenine), rimangono dei dubbi ancora oggi. Riso e mais sono alimenti privi di glutine e perciò vengono utilizzati nei pazienti con malattia celiachia. Il controllo genetico della malattia è indicato dal fatto che l 8-10% dei familiari delle persone con malattia celiachia è affetto da questa patologia, per quanto i sintomi clinici possono essere molto variabili. Il controllo genetico dell intolleranza al glutine è correlato ad uno specifico complesso genetico,lo Human Leukocyte Antigen (HLA). Lo HLA è il principale fattore genetico coinvolto nella malattia celiaca; esistono probabilmente altri fattori genetici predisponenti non correlati a tale complesso, tuttavia i loro singoli contributi sono modesti. Al momento l unica via di trattamento per la Malattia Celiaca risulta la dieta priva di glutine che deve essere mantenuta per tutta la vita. Riguardo al danno intestinale, l effetto della dieta senza glutine si osserva nel giro di qualche mese; nei casi classici di enteropatia conclamata la sintomatologia scompare ed anche i villi si ricostituiscono,fino alla completa normalizzazione della mucosa. 1 / 7

2 In passato la Malattia Celiaca era considerata una malattia rara e tipica dell infanzia, in cui i sintomi più frequenti erano la diarrea cronica con malassorbimento, il rallentamento della crescita, l inappetenza ed anche il vomito. Negli ultimi anni il problema della Malattia Celiaca sta diventando sempre più importante,dato il crescente numero di casi evidenziati. Questo apparente incremento è dovuto probabilmente sia ad una diagnosi più sensibile, grazie alla presenza di metodologie più sofisticate, sia la fatto che la Malattia Celiaca sta risultando una intolleranza non solo legata alla forma classica di enteropatia nell età infantile, ma anche a numerosi disturbi di varia natura ad insorgenza più tardiva,anche nell età adulta. Infatti, la malattia celiaca è messa sempre in associazione con altre patologie per le quali in passato non si presupponeva una relazione,quali malattie endocrinologiche (ad es. diabete mellito, morbo di Addison,tiroiditi a base autoimmune),epatiti croniche attive, cirrosi biliare primitiva, forme cutanee(ad es. dermatite erpetiforme)e neurologiche (ad es. epilessia ) e linfoma non- Hodgkin soprattutto a carico dell intestino. Inoltre, si osservano con frequenza forme caratterizzate solo da manifestazioni subcliniche o completamente silenti. Le forme subcliniche e silenti della Malattia Celiaca hanno una maggiore prevalenza nelle donne rispetto agli uomini; in particolare, svariati studi clinici ed epidemiologici mostrano che la Malattia Celiaca rappresenta un importante fattore di rischio per la fertilità femminile e per la gravidanza. 2.1 Fattori ambientali Se sulla base delle considerazioni sopra esposte i geni sembrano svolgere un ruolo fondamentale nella eziopatogenesi della celiachia, ancor più importante è il contributo dei fattori esterni o ambientali, intesi come l insieme di tutti gli elementi in grado di influenzare lo sviluppo della malattia. Questo è dimostrato dal fatto che nessun individuo, anche il più profondamente suscettibile dal punto di vista genetico, svilupperebbe la celiachia, se non assumesse glutine per tutta la durata della vita. 2 / 7

3 2.2 Glutine Il glutine, uno dei principali componenti dell endosperma del grano, è un aggregato proteico eterogeneo per composizione :sebbene privo di potere nutritivo rilevante, esso conferisce particolare qualità alla farina di frumento, essendo dotato di potere addensante o collante che facilita il processo di panificazione. Questo spiega le difficoltà incontrate nel fare il pane con farine di cereali prive di glutine, come quella di mais. Il potere addensante del glutine è particolarmente utile nell amalgamare sostanze diverse e per questo motivo viene sfruttato nell industria alimentare ed in quella farmaceutica. Le peculiari proprietà visco elastiche del glutine sono da attribuire al complesso network formato da due gruppi di proteine : le gliadine e le glutenine. Le gliadine, rappresentanti circa il 45% di tutte le proteine del seme di grano,sono proteine monometriche (a singola catena), solubili in etanolo, di peso molecolare variabile da 28 a 70 kda. Mediante elettroforesi le gliadine possono essere distinte in quattro diverse frazioni, denominate α,β,γ e ω; a loro volta, le diverse frazioni sono classificabili in tre diversi sottogruppi, sulla base della omologia di sequenza della porzione NH2- terminale : due gruppi corrispondenti alle gliadine γ e ω; il terzo comprendente le gliadine α e β; le gliadine di un singolo cultivar di frumento possono essere distinte in diversi polipeptidi, mediante elettroforesi bidimensionale. Le glutenine, estraibili in acido acetico, sono proteine polimeriche,costituite da sub unità HMW (high molecular weight) e LMW (low molecular weight). Anche in questo caso è possibile separare almeno 40 differenti sub unità. In sintesi, una singola specie di grano contiene da diverse molecole di gliadine e glutenine, collettivamente definite prolamine. Sebbene l attività tossica del glutine sia stata inizialmente attribuita alla frazione α della gliadina, studi successivi, sia in vivo che in vitro, hanno evidenziato che anche le γ- e ω-gliadine e le glutenine sono in grado di indurre danno della mucosa intestinale,così come le prolamine di cereali affini, come l orzo, la segale e l avena. La scoperta di un frammento immunodominante dell α-gliadina, in grado di stimolare cloni di linfociti T isolati anche dal sangue periferico di soggetti celiaci, ha inizialmente sollevato la speranza di poter arrivare alla produzione di un vaccino ; studi successivi hanno purtroppo dimostrato che sequenze immunodominanti sono presenti non soltanto in varie frazioni della gliadina, compreso l ω-gliadina, ma anche delle glutenine. Enorme interesse ha suscitato la scoperta che la gliadina non è completamente digeribile dagli enzimi presenti nello stomaco, nel succo pancreatico o sull orletto a spazzola degli enterociti; in particolare è stato identificato un frammento di 33 amminoacidi dell α2-gliadina, non ulteriormente digeribile, caratterizzato dal fatto di contenere sequenze overlapping di peptidi immunostimolanti. un aspetto che per alcuni anni è stato piuttosto trascurato è rappresentato dalla dimostrazione che un altro frammento di 13 amminoacidi dell α-gliadina, sebbene dotato di scarsa attività immunogena, è in grado di indurre apoptosi degli enterociti su espianti di mucosa intestinali di soggetti celiaci. Queste 3 / 7

4 osservazioni hanno ormai definitivamente permesso di comprendere che il glutine esercita un effetto dannoso sulla mucosa intestinale del paziente celiaco attraverso due distinti meccanismi: uno concernente la stimolazione dei linfociti T della mucosa intestinale (cosiddetta immunità adattativa), l altro un effetto tossico diretto (immunità innata) 2.3 Agenti infettivi Fattori ambientali diversi dal glutine e dalle proteine ad esso correlate sono stati già da tempo presi in considerazione per spiegare la patogenesi della malattia celiaca. È stato, per esempio, documentato come l A-gliadina, ed il peptide E1b dell adenovirus 12 (Ad12), un sottotipo di adenovirus abitualmente isolato dal tratto gastrointestinale,possiedono numerose omologie nella sequenza aminoacidica. Si è supposto quindi che l organismo umano, una volta entrato in contatto con l adenovirus,produca anticorpi diretti contro specifiche proteine di origine virale, i quali, per reazione crociata, risultano attivi anche contro frammenti della gliadina. A sostegno dell ipotesi che un eventuale infezione da Ad12 potesse essere coinvolta nella patogenesi della malattia, è stato dimostrato che l 89% dei soggetti celiaci presenta evidenza di pregressa infezione da Ad12, rispetto al 17% dei controlli, mentre non esiste alcuna differenza fra i 2 gruppi di pazienti nella frequenza di infezione da parte di adenovirus di tipo diverso o da altri virus intestinali, quali l echovirus. Questa ipotesi non ha ricevuto conferme in studi successivi ed oggi appare decisamente superata. Considerazioni analoghe possono essere fatte a proposito dell infezione da Candida. Lasciando da parte il frequente riscontro di infezioni recidivanti da Candida albicans in donne affette da celiachia, è stato provato che un importante fattore di virulenza della Candida albicans, la proteina di rivestimento HWP1(Hyphal Wall Protein 1), contiene sequenza amminoacidi che praticamente identiche (altamente omologhe) a quelle presenti nelle frazioni α e γ della gliadina. Sorprendentemente questa proteina, utilizzata dalla Candida per aderire alla superficie degli enterociti, è un substrato della transglutaminasi tissutale (ttg), l enzima target della risposta autoimmune che caratterizza il soggetto celiaco. La proteina HWP1, aderendo in maniera covalente, tramite la formazione di crosslinks, alla ttg e ad altri componenti dell endomisio(la sottile membra nella connettivale che avvolge le singole fibrocellule muscolari lisce), potrebbe sgire da adiuvante, stimolando la produzione di anticorpi anti-transglutaminasi. Analogamente, grande risalto è stato di recente dato alla scoperta, ad opera di alcuni ricercatori italiani, di un possibile legame fra infezione da rotavirus (responsabile di una gran parte dei casi di diarrea acuta nel bambino) e sviluppo clinico della celiachia. Nello studio in questione è stato dimostrato che nel siero di pazienti celiaci al momento della diagnosi, ma 4 / 7

5 non di quelli a dieta aglutinata, è presente un anticorpo diretto verso un peptide che ha un elevata omologia di sequenza con la proteina VP-7 dei rotavirus, la ttg, la desmogleina-1 ed il Toll-like receptor 4. L anticorpo purificato è risultato capace di indurre un aumento della permeabilità in una linea di cellule intestinali umane nonché di stimolare l attivazione di monociti in coltura. Una conferma indiretta a questa scoperta è stata fornita dalla osservazione quasi contemporanea,in uno studio epidemiologico condotto negli USA, di un preciso rapporto temporale fra infezione da rotavirus e successivo sviluppo della celiachia. Ovviamente questi dati non devono essere interpretati nel senso che l infezione da rotavirus e ancor meno da Candida siano la causa della celiachia. È invece abbastanza probabile che non solo questi agenti infettivi ma anche altri virus, ad esempio quello della mononucleosi infettiva, possano fungere da evento in grado di scatenare, attraverso meccanismi complessi e certamente non ancora perfettamente individuati, le manifestazioni cliniche della celiachia. 2.4 Stress Un discorso a parte, per finire, dovrebbe essere fatto per ciò che concerne lo stress. È infatti, osservazione comune che la malattia celiaca spesso esordisce in concomitanza oppure subito dopo uno stress di ordine fisico (ad esempio la gravidanza ed i traumi) o anche semplicemente affettivo. Per quanto il concetto di stress sia piuttosto vago e di difficile definizione, è importante sottolineare che alcune molecole coinvolte nei più fini meccanismi responsabili del danno della mucosa intestinale nel soggetto celiaco (ad esempio MIC-A), sono tipicamente indotte dallo stress, inteso nella accezione più ampia (per le cellule intestinali anche un innalzamento della temperatura di 3-4 gradi può costituire uno stress). In conclusione, dall insieme dei dati disponibili di ordine epidemiologico, genetico e fisiopatologico, emerge che la celiachia è il risultato finale di complesse interazioni fra una miriade di fattori endogeni (regolati dai geni) e fattori esterni o ambientali. Un individuo nasce geneticamente predisposto a sviluppare la celiachia ma perché questa si manifesti clinicamente non è sufficiente l ingestione di glutine, anche per lunghi periodi di tempo; è necessario il concorso di stress e di agenti infettivi, probabilmente ancora non del tutto identificati. 5 / 7

6 3. I meccanismi di malattia Alcuni cereali sono importanti costituenti della dieta mediterranea, eppure un sempre più crescente numero di individui non può assumerli perché affetto da malattia celiaca o intolleranza al glutine, la principale proteina del seme del grano. Proteine analoghe al glutine, note anche con il nome di prolammine, sono presenti in altre cereali di uso comune quali orzo e segale. L ingestione di glutine e proteine affini scatena nei soggetti intolleranti una forte reazione immunitaria principalmente a livello dell intestino tenue. È questa incontrollata risposta infiammatoria a condurre all atrofia dei villi intestinali, minuscole sporgenze digitiformi che ricoprono la parete del piccolo intestino e principale via di assorbimento delle sostanze nutritive contenute negli alimenti. L intestino così danneggiato perde per buona parte la sua capacità di assimilare i nutrienti e l individuo celiaco manifesta una sindrome da malassorbimento, caratterizzata da diarrea, ritardo di crescita e deficit nutrizionali. Negli ultimi anni sono sempre più frequenti i casi in cui la malattia viene diagnosticata in soggetti che presentano disturbi principalmente extra-intestinali, quali ipertransaminasemia, disturbi neurologici, infertilità e anemia. Questo articolo fa parte di una serie di 4 articoli che trattano il tema celiachia: celiachia - diagnosi e sintomi - storia celiachia - cosa è - predisposizione genetica e fattori ambientali glutine allergia - celiaci e celiachia CELIACHIA, FERTILITA' E GRAVIDANZA 6 / 7

7 A cura di: DOTT.SSA ANNA VITALE 7 / 7