PERCORSO DIAGNOSTICO TERAPEUTICO ASSISTENZIALE (PDTA)

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1 PERCORSO DIAGNOSTICO TERAPEUTICO ASSISTENZIALE (PDTA) GUIDA PRATICA E INDICAZIONI DI UTILIZZO PDTA - 11 Rev. 0 del 06/12/2014 Certificato N 9122 AOLS Data applicazione Redazione Verifica Approvazione Gruppo di lavoro NOAC Coordinatore: Dr. Umberto Russo Prof. Marco Cicardi Prof. Augusto B. Federici Dr. Stefano Guzzetti Prof. Claudio Mariani Dr. Massimo Medaglia Prof. Maurizio Viecca Dr.ssa Giorgia Saporetti Dr. Ezio Goggi

2 Pag. 2 / 71 STATO DELLE REVISIONI Rev n Data Descrizione modifica Redazione Verifica Approvazione Prima emissione Gruppo di lavoro NOAC Coordinatore: Dr. Umberto Russo Prof. Marco Cicardi Prof. Augusto B. Federici Dr. Stefano Guzzetti Prof. Claudio Mariani Dr. Massimo Medaglia Prof. Maurizio Viecca Dr.ssa Giorgia Saporetti Dr. Ezio Goggi

3 Pag. 3 / 71 Capitoli: 1) Fibrillazione atriale pag 4 2) I nuovi anticoagulanti orali pag 11 3) Gli studi sui NOAC pag 15 4) Indicazioni e raccomandazioni pag 21 5) Scelta del farmaco, selezione del paziente pag 29 6) Informativa e Consenso del paziente pag 34 7) Lettera al Medico Curante pag 37 8) Organizzazione del follow-up pag 38 9) Interazioni farmacologiche pag 39 10) Trattamento delle complicanze pag 42 11) Ruolo del laboratorio pag 49 12) Sindromi coronariche pag 53 13) Cardioversione elettrica pag 59 14) Prescrivibilità pag 63 15) Flow-chart pag 65 Componenti del Gruppo di Lavoro NOAC: Cardiologia: Armando Belloni Cardiologia: Francesco Lo Presti Cardiologia: Roberto Sala Ematologia e Medicina Trasfusionale: Antonella Lattuada Ematologia e Medicina Trasfusionale: Umberto Russo (coordinatore) Ematologia e Medicina Trasfusionale: Chiara Vanelli Farmacia: Giulia Tosi Medicina Generale: Massimo Arquati Medicina a Indirizzo Fisiopatologico: Giorgio Costantino Medicina d Urgenza e Pronto Soccorso: Elisa Ceriani Neurologia: Paola Gambaro

4 Pag. 4 / 71 1) Fibrillazione atriale I nuovi anticoagulanti orali nella fibrillazione atriale non valvolare Epidemiologia La fibrillazione atriale (FA) è l aritmia di più frequente riscontro nella pratica clinica, con un elevato impatto sia sulla salute della popolazione interessata che sui costi che da essa ne derivano. La prevalenza dell aritmia cresce con l età [1]: da 0,16% fino a 50 anni, da 1,2% a 2,8% nella fascia d età compresa tra 60 e 69 anni e da 7,3% a 13,7% nelle persone con più di 80 anni [2-3]. Per quanto riguarda il sesso vi è una lieve prevalenza negli uomini rispetto alle donne in particolare nelle fasce d età più avanzata [4]. Nelle fasce d età più avanzate prevalgono anche tutti i fattori di rischio cardiovascolari come l ipertensione arteriosa, il diabete mellito e la cardiopatia ischemica. Questo sta a significare che l età avanzata, sia di per sé che in quanto maggiormente associata a fattori di rischio, comporta una probabilità progressivamente crescente di andare incontro ad una fibrillazione atriale. La FA a volte rimane silente e non diagnosticata a lungo [5] e molti pazienti quindi non si recano dal proprio medico o non accedono all ospedale, per cui la prevalenza reale dell aritmia è superiore a quella stimata negli studi di popolazione.

5 Pag. 5 / 71 E previsto un netto incremento dei casi di FA nella popolazione generale con il progressivo aumento dell età media: Bibliografia 1) Feinberg WM, Blackshear JL, Laupacis A, et al Prevalence, age distribution, and gender of patients with atrial fibrillation: analysis and implications. Arch Intern Med 1995;155: ) Wolf PA, Abbott RD, Kanel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991;22: ) Furberg CD, Psaty BM, Manolio TA, et al. Prevalence of atrial fibrillation in elderly subjects (the Cardiovascular Health Study). Am J Cardiol 1994;74: ) Go AS, Hylek EM, Phillips KA, et al. Prevalence of diagnosed Atrial Fibrillation in Adults. JAMA 2001;285: ) Benjamin EJ, Wolf PA, D agostino RB, et al. Impact of atrial fibrillation on the risk of death: the Framingham Heart Study. Circulation 1998;98: ) Naccarelli EJ, Am J Cardiol 2009;104:153

6 Pag. 6 / 71 Il rischio tromboembolico La mortalità e morbilità associate alla FA sono legate in gran parte ai fenomeni tromboembolici, in particolare quelli che interessano il sistema cerebrovascolare (ictus ischemico). Il rischio di ictus è aumentato di 5 volte nei pazienti con FA [1] rispetto ai soggetti in ritmo sinusale. Con una percentuale di mortalità, disabilità e ricorrenza molto più elevata rispetto agli ictus di eziologia differente da quella cardioembolica. Complessivamente si stima che la FA sia responsabile per circa il 15% di tutti gli ictus e per il 20% di tutti gli ictus ischemici [2]. Con l invecchiamento della popolazione, il peso a livello globale dell ictus correlato alla FA continuerà ad aumentare. La prevalenza di ictus nei pazienti di età superiore ai 70 anni affetti da FA raddoppia ad ogni decade. La profilassi delle tromboembolie è pertanto uno dei capisaldi della farmacoterapia della FA; il trattamento anticoagulante ha peraltro un margine di sicurezza fortemente condizionato dal rischio emorragico connesso alla terapia stessa. Un accurata valutazione sia del rischio tromboembolico che di quello emorragico è indispensabile prima di iniziare una qualsiasi terapia antitrombotica. Bibliografia 1) Hart RG, Halperin JL. Atrial fibrillation and stroke: concepts and controversies. Stroke 2001;32: ) Feinberg WM, Seeger JF, Carmody RF, et al. Epidemiologic features of asymptomatic cerebral infarction in patients with non valvular atrial fibrillation. Arch Intern Med 1990;150:

7 Pag. 7 / 71 Valutazione del rischio tromboembolico ed emorragico L identificazione progressiva di vari fattori clinici connessi ad un aumentato rischio tromboembolico ha portato alla pubblicazione di diversi schemi (SCORE) che in modo artificioso hanno classificato in modo diverso il rischio tromboembolico ( basso, moderato, alto..). Uno degli schemi più utilizzati (vedi gli studi sui nuovi anticoagulanti orali), anche se ora superato, è lo score CHADS 2 [1] che valutando la presenza o meno di alcuni fattori clinici, ha enucleato gruppi di popolazioni a diverso rischio tromboembolico (rischio basso punteggio uguale a 0, moderato se pari a 1-2, alto se superiore a 2). Diversi studi clinici hanno confermato che il rischio tromboembolico cresce in proporzione con il punteggio CHADS 2 [2-3] con beneficio crescente dagli AVK. Il concetto di basso medio e alto, che rimane piuttosto generico e rischia di escludere dalla terapia pazienti in cui il rapporto rischio/beneficio della terapia anticoagulante (TAO) è a favore del beneficio, viene superato con la definizione di fattori maggiori di rischio e di fattori non maggiori, ma clinicamente rilevanti [4]. Fattori di rischio maggiori sono il pregresso ictus o TIA o episodi tromboembolici e l età uguale o maggiore di 75 anni. La presenza di valvulopatia, in particolare mitralica (es. stenosi o protesi valvolare) farebbe caratterizzare questi pazienti con FA valvolare e quindi ad alto rischio tromboembolico. Fattori di rischio non maggiori ma clinicamente rilevanti sono lo scompenso cardiaco con disfunzione ventricolare da moderata a grave, con frazione di eiezione (FE) 40%, l ipertensione arteriosa (non trattata o maggiore di 160/95; l ipertensione ben trattata potrebbe invece rappresentare una condizione di basso rischio tromboembolico), il diabete mellito, l età tra anni, la malattia vascolare (IMA, placche aortiche complesse, vasculopatia periferica) ed il sesso femminile. L acronimo che esprime il nuovo approccio al rischio tromboembolico con i nuovi parametri è CHA 2 DS 2 -VASc [5-6-7]. Il CHA 2 DS 2 -VASc è oggi considerato lo score di riferimento per una più accurata valutazione del rischio, in particolare per enucleare i soggetti veramente a basso rischio, coloro nei quali il potenziale rischio emorragico dato dai farmaci anticoagulanti è teoricamente maggiore rispetto al potenziale rischio ischemico.

8 Pag. 8 / 71 La decisione di trattare un paziente con un farmaco anticoagulante deve assolutamente passare attraverso una valutazione del rapporto rischio/beneficio stimando soprattutto il rischio emorragico con il possibile beneficio anti-ischemico. La complicanza emorragica più temuta è senza dubbio l emorragia intracranica, in

9 Pag. 9 / 71 particolare nel paziente anziano. La sua incidenza, nonostante sia considerevolmente calata con un più accurato monitoraggio degli AVK, è compresa tra lo 0,6% e 1%. L emorragia intracranica aumenta nettamente con l aumento dei valori di INR. Tre sono gli score per valutare il rischio emorragico studiati e validati su popolazione con FA: HEMORR2-HAGES [8], ATRIA [9] e HAS-BLED [10]. Tra questi punteggi quello oggi raccomandato è l HAS-BLED. Ricavato da una corte di 3978 pazienti omogenei con FA dell Euro Heart Survey [10] il punteggio HAS-BLED è stato validato in diversi studi [ ] e correla molto bene con il rischio di emorragia intracranica. Nello score HAS-BLED un punteggio uguale o maggiore di 3 indica un alto rischio emorragico che non deve necessariamente escludere il paziente dalla terapia anticoagulante. In questi pazienti è necessaria una più attenta valutazione del rischio ischemico, un accurato controllo dei fattori favorenti le emorragie come l ipertensione, l uso di FANS e l abuso di alcool al fine di correggerli.

10 Pag. 10 / 71 Bibliografia 1) Gage BF, Waterman AD, Shannon W, et al. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA 2001;285: ) Go AS, Hylek EM Chang Y, et al. Anticoagulation therapy for stroke prevention in atrial fibrillation: how well do randomized trials translate into clinical practice? JAMA 2003;290: ) Gage BF, van Walraven C, Pearce L, et al. Selecting patients with atrial fibrillation for anticoagulation: stroke risk stratification in patients taking aspirin. Circulation 2004;110: ) European Heart Rhythm Association; European Association for Cardio-Thoracic Surgery; Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2010;31(19): ) Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, et al. Rifining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation. Chest 2010;137: ) Friberg I, Rosenqvist M, Lip GY. Evaluation of risk stratification schemes for ischemic stroke and bleeding in 678 patients with atrial fibrillation: the Swedish Atrial Fibrillation Cohort study. Eur Heart J 2012; ) Olesen JB, Torp-Pedersen C, Hansen MI, et al. The value of the CHA2DS2VASc score for refining stroke risk stratification in patients with atrial fibrillation with a CHADS2 score 0-1: a nationwide cohort study 8) Gage BF, Yan Y, Milligan PE, et al. Clinical classification schemes for predicting hemorrhage: result from the National Registry of Atrial Fibrillation (NRAF). Am Heart J 2006;151: ) Fang MG, Go AS, Chang Y, et al. A new risk scheme to predict warfarin-associated hemorrhage: the ATRIA (Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation) Study. J Am Coll Cardiol 2011;58: ) Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, et al. A novel userfriendly score (HAS-BLED) to asses 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest 2010;138: ) Gallego P, Roldan V, Torregrosa JM, et al. Relation of the HAS-BLED bleeding risk score to major bleeding, cardiovascular events and mortality in anticoagulated patients with atrial fibrillation. Circ Arrhythm Electrophysiol 2012;5:

11 Pag. 11 / 71 2) I nuovi anticoagulanti orali Tra il 1989 e il 1992 cinque grandi trial randomizzati hanno valutato l efficacia degli inibitori della vitamina K (AVK) nella prevenzione primaria delle tromboembolie nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) [1-5]. Un sesto grande trial ha invece validato l efficacia degli AVK in prevenzione secondaria (pazienti con fibrillazione atriale e pregresso evento tromboembolico cerebrale) [6]. Una successiva metanalisi [7] confermava una riduzione del rischio tromboembolico con l uso degli AVK del 64%, che corrispondeva ad una riduzione annuale del rischio assoluto di ictus pari al 2,7%. Il livello di riduzione del rischio in prevenzione secondaria raggiungeva l 8,4% per anno. La mortalità globale veniva ridotta in modo significativo dagli AVK (26%) con un rischio di emorragia intracranica (la complicanza più temuta) relativamente basso (1,3%) in confronto all 1% nei pazienti trattati con ASA. Quindi ottimi risultati con relativamente bassa percentuale di complicanze maggiori. Per questo motivo gli AVK sono rimasti, per oltre 50 anni, i farmaci di riferimento nella prevenzione del rischio trombotico in diverse entità cliniche. Vi sono però una serie di problemi connessi alla terapia con AVK: margine di sicurezza relativamente ristretto e fortemente condizionato dall età, dalla scarsa aderenza alla terapia, dalla presenza di comorbidità significativa variabilità intra e inter-individuale interazioni multiple con farmaci o alimenti lento inizio d azione e di interruzione dell attività anticoagulante necessità di stretto monitoraggio clinico e di laboratorio, specialmente nelle prime settimane durante la titolazione del farmaco, con maggior rischio, in questo periodo, di eventi sia ischemici che emorragici. Tutti questi problemi hanno portato inevitabilmente ad un sottoutilizzo degli AVK, in particolare nella popolazione più anziana, quella che in realtà si dovrebbe giovare di più della prevenzione dell ictus cardioembolico.

12 Pag. 12 / 71 Per quanto riguarda la possibile prevenzione con ASA, tutti i trial di confronto con gli AVK hanno dimostrato la scarsa utilità dell acido acetilsalicilico nella prevenzione dell ictus cardioembolico da FA. Rimane l efficacia preventiva dell ASA nell ictus ischemico non cardioembolico. Bibliografia 1) Stroke prevention in Atrial Fibrillation Study. Final results. Circulation 1991;84: ) Petersen P, Boyse G, Godtfredsen J, et al. Placebo-controlled, randomized trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. The Copenhagen AFASAK Study. Lancet 1980;1: ) The Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators. The effect of low-dose warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1990;323: ) Connolly SJ, Laupacis A, Gent M, et al. Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation (CAFA) study. J Am Coll Cardiol 1991;18: ) Ezekowitz MD, Bridgers SL, James KE, et al. Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation. Veterans Affairs Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation Investigators. N Engl J Med 1992;327: ) Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007;146:

13 Pag. 13 / 71 Dalla farmacologia alla pratica NAO a confronto I nuovi anticoagulanti orali (NAO) appartengono a due classi farmacologiche: gli inibitori diretti della trombina (DABIGATRAN) e gli inibitori diretti del fattore X attivato (RIVAROXABAN, APIXABAN e EDOXABAN). Questi farmaci, contrariamente agli inibitori della vitamina K (AVK) come il warfarin o l acenocumarolo che bloccano più fattori della cascata coagulativa vitamina K-dipendenti (fattori II, VII, IX e X), inibiscono selettivamente un solo fattore. L introduzione nella pratica clinica dei NAO si basa sui risultati di tre grandi trial, pubblicati rispettivamente: lo studio RE-LY (1) per DABIGATRAN nel 2009, lo studio ROCKET-AF (2) per RIVAROXABAN e lo studio ARISTOTLE (3) per APIXABAN nel I risultati dello studio ENGAGE AF-TIMI 48 (4) relativo al confronto WARFARIN- EDOXABAN sono stati pubblicati nel Per ora solo i primi tre farmaci hanno avuto l autorizzazione dagli organismi competenti per l uso clinico nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare. Le principali caratteristiche farmacologiche dei tre NAO sono riassunte nella tabella 1. Tabella 1 Caratteristiche farmacologiche dei NAO

14 Pag. 14 / 71 In generale tutti i NAO presentano la caratteristica comune di essere inibitori diretti di un fattore della cascata coagulativa, di essere caratterizzati da una breve emivita (tra 8 e 15 ore) ed un rapido assorbimento ( C max 2-4 ore ); inoltre tutti i NAO possiedono un profilo farmacodinamico prevedibile e costante, che non richiede un monitoraggio routinario della coagulazione. Adeguamenti del dosaggio vanno invece valutati in presenza di gradi maggiori di disfunzione renale, nei pazienti fragili (> 80 anni, sottopeso, con elevato rischio emorragico) e nel caso di interazioni farmacologiche. Alcune caratteristiche farmacologiche li differenziano in maniera significativa: - Dabigatran presenta una bassa biodisponibilità (6-7%), una elevata eliminazione renale (80-85%) ed un basso legame con le proteine plasmatiche (lo rende dializzabile in caso di emorragie maggiori) - Rivaroxaban presenta una elevata biodisponibilità se assunto con il cibo (100%) e una bassa percentuale di eliminazione renale (33%). La dose giornaliera è somministrata una sola volta al giorno (a differenza degli altri due che richiedono 2 somministrazioni/die, a distanza di 12 ore); questo nonostante la durata dell emivita sia sostanzialmente identica a Dabigatran e ad Apixaban - Apixaban presenta un media biodisponibilità (circa il 50%) senza alcun effetto dato dal cibo ed il più alto legame con le proteine plasmatiche (87%). Altre differenze significative riguardano il metabolismo di questi farmaci: - nessuna metabolizzazione dal citocromo CPY3A4 da parte di Dabigatran, con scarse interazioni farmacologiche e alimentari. Le interazioni significative sono limitate ai farmaci induttori della glicoproteina P come la rifampicina (con riduzione dell assorbimento intestinale) o inibitori come la chinidina, verapamil, antimicotici azolici o inibitori delle proteasi (aumento dell assorbimento intestinale e di conseguenza dei livelli plasmatici) - sia Rivaroxaban che Apixaban presentano alcune interazioni farmacologiche con gli induttori della glicoproteina P (rifampicina) o inibitori (chinidina) e con farmaci inibitori del citocromo CYP3A4 come verapamil e ciclosporina o induttori come carbamazepina e fentoina. Allo stato attuale non sono disponibili antidoti per questi farmaci, analoghi alla vitamina K per i dicumarolici o al solfato di protamina per l eparina (sono in corso studi e verosimilmente a breve avremo a disposizione sostanze in grado di antagonizzare l effetto anticoagulante dei NOA). Va sottolineato però che la loro breve emivita (generalmente < alle 12 ore se presente una normale funzione renale) permette un ripristino relativamente rapido di un normale assetto emocoagulativo.

15 Pag. 15 / 71 3) Gli studi sui NOAC DABIGATRAN: lo studio RE-LY L obiettivo dello studio RE-LY era quello di valutare la non inferiorità di DABIGATRAN (2 dosaggi 110 mg BID e 150 mg BID) nei confronti di Warfarin (ottimizzato per ottenere INR terapeutico tra 2 e 3) in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV). Lo studio prevedeva che una volta dimostrata statisticamente la non inferiorità venisse valutata anche la superiorità. Lo studio, in aperto, ha coinvolto 951 centri in 44 paesi. Popolazione N totale pazienti arruolati: pazienti Età media: 71 anni Maschi: 63% I criteri di inclusione per RE-LY erano i seguenti: 1) FA documentata dall elettrocardiogramma (ECG) 2) In aggiunta alla FA documentata una delle caratteristiche elencate qui di seguito: a. Storia di ictus, attacco ischemico transitorio (TIA) o embolia sistemica (SE) b. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <40% documentata da ecocardio, angiografia con contrasto o radionuclidi negli ultimi 6 mesi c. Insufficienza cardiaca sintomatica Classe NYHA II o superiore negli ultimi 6 mesi d. Età 75 anni e. Età 65 anni ed uno dei seguenti: i. Diabete mellito in trattamento ii. Patologia coronarica documentata uno qualsiasi di: infarto del miocardio pregresso, prova da sforzo positiva, studio di perfusione nucleare positivo, chirurgia con inserimento di bypass coronarico pregresso (CABG) o intervento coronarico percutaneo pregresso (PCI), angiografia che evidenziava una stenosi 75% in una delle arterie coronarie principali iii. Ipertensione che richiedeva terapia medica Assunzione di warfarin in precedenza: 50% CHADS2 score % 2 nel 35-37% 3 nel 32-33% Dosaggio Dabigatran Pazienti controllo Obiettivi Dabigatran 110 mg X 2 (paz. 6015) Dabigatran 150 mg x 2 (paz. 6076) Warfarin in dosi necessarie per mantenere INR terapeutico (tra 2 e 3 ) (paz. 6022) Primario di efficacia: frequenza di ictus + embolie sistemiche Primario di sicurezza: frequenza di emorragie maggiori Durata follow up Mediano: 2 anni (99,9% dei pazienti ha completato il follow up)

16 Pag. 16 / 71 Esiti Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg Warfarin # Benefici n eventi (%/anno) Ictus + embolie sistemiche (esito primario di efficacia) 182 (1,53) * 134 (1,11) ** 199 (1,69) Ictus (qualsiasi tipo) 171 (1,44) 122 (1,01) 185 (1,57) Morte CV 289 (2,43) 274 (2,28) 317 (2,69) Mortalità totale 446 (3,75) 438 (3,64) 487 (4.13) Rischi n eventi (%/anno) Sanguinamenti maggiori 322 (2,71) 375 (3,11) 397 (3,36) Sanguinamenti (maggiori e minori) (14,62) (16,42) (18,15) Sanguinamenti maggiori gastrointestinali 133 (1,12) 182 (1,51) 120 (1,02) Emorragie intracraniche 27 (0,23) 36 (0,30) 87 (0,74) # Tempo in range (TTR) : 64% (media) * Non inferiorità raggiunta vs warfarin ** Raggiunta superiorità vs warfarin Dato statisticamente significativo vs warfarin Dato statisticamente significativo vs dabigatran 150 mg DABIGATRAN 150 mg vs. Warfarin Riduzione statisticamente significativa dell ictus/embolia sistemica Riduzione statisticamente significativa dell ictus emorragico Riduzione statisticamente significativa della mortalità vascolare Tassi di sanguinamento maggiori sovrapponibili Riduzione significativa del numero totale di sanguinamenti, dei sanguinamenti che hanno messo in pericolo di vita e dei sanguinamenti intracranici Più elevata frequenza di sanguinamenti maggiori gastrointestinali DABIGATRAN 110 mg vs. Warfarin Tassi sovrapponibili di ictus/embolia sistemica Riduzione statisticamente significativa dell ictus emorragico Riduzione statisticamente significativa dei tassi di sanguinamento importante Riduzione significativa del numero totale di sanguinamenti, dei sanguinamenti che hanno messo in pericolo di vita e dei sanguinamenti intracranici.

17 Pag. 17 / 71 RIVAROXABAN: lo studio ROCKET-AF L obiettivo dello studio ROCKET-AF era quello di valutare la non inferiorità di RIVAROXABAN (20 mg/die) nei confronti del Warfarin (ottimizzato per ottenere INR terapeutico tra 2 e 3) in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV). Lo studio prevedeva che una volta dimostrata statisticamente la non inferiorità venisse valutata anche la superiorità. Lo studio, in cieco con doppia finzione (double-dummy) dei trattamenti, ha coinvolto 1178 centri in 45 paesi. Popolazione N totale pazienti arruolati: pazienti Età media: 73 anni Maschi: 63% I criteri di inclusione per ROCKET-AF erano i seguenti: 1) FA non valvolare 2) In aggiunta alla FA documentata a. Storia di ictus, attacco ischemico transitorio (TIA) o embolia sistemica (SE) o b. 2 dei seguenti: i. Scompenso cardiaco o FE 30% ii. Ipertensione arteriosa iii. Età 75 anni iv. Diabete mellito Assunzione di warfarin in precedenza: 62 % CHADS2 score 0-1 0% 2 nel 13% 3 nel 43% 4 nel 44% Dosaggio Rivaroxaban Pazienti controllo Rivaroxaban 20 mg/die (15 mg/die nei pazienti con clearance creatinina ml/min) (n pazienti 7131) Warfarin in dosi necessarie per mantenere INR terapeutico (tra 2 e 3 ) (paz. 7133) Obiettivi Primario di efficacia: frequenza di ictus (ischemici ed emorragici) + embolie sistemiche Primario di sicurezza: frequenza di sanguinamenti clinicamente rilevanti, maggiori e minori Durata follow up Esiti valutati dopo 2 anni di follow-up

18 Pag. 18 / 71 Esiti Benefici n eventi (%/anno) Rivaroxaban 20 mg/die Warfarin # Ictus + embolie sistemiche (esito primario di efficacia) 269 (2,1) * 306 (2,4) Mortalità totale 208 (1,9) 250 (2.2) Rischi n eventi (%/anno) Sanguinamenti maggiori + minori clinicamente rilevanti (esito primario di sicurezza) 1475 (14,9) 1449 (14,5) Sanguinamenti fatali 27 (0,2) Sanguinamenti critici 91 (0,8) Emorragie intracraniche 55 (0,5) 55 (0,5) 133 (1,2) 84 (0,7) Sanguinamenti maggiori gastrointestinali 224 (3,2) 154 (2,2) # Tempo in range (TTR) : 55 % (media) * Non inferiorità raggiunta vs warfarin Dato statisticamente significativo vs warfarin Dato statisticamente significativo vs rivaroxaban Rivaroxaban si è dimostrato non inferiore al warfarin nella prevenzione dell ictus o delle embolie sistemiche. Nessuna differenza tra i due gruppi sulla mortalità totale. Non ci sono state differenze tra i due farmaci nel rischio di emorragie maggiori o di emorragie maggiori più quelle clinicamente rilevanti; con rivaroxaban si è avuta una minore frequenza di emorragie intracraniche e fatali. Le emorragie maggiori gastrointestinali sono risultate superiori con rivaroxaban.

19 Pag. 19 / 71 APIXABAN: lo studio ARISTOTLE L obiettivo dello studio ARISTOTLE era quello di valutare la non inferiorità di APIXABAN (5 mg BID) nei confronti del Warfarin (ottimizzato per ottenere INR terapeutico tra 2 e 3) in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV). Lo studio prevedeva che una volta dimostrata statisticamente la non inferiorità venisse valutata anche la superiorità. Lo studio, in cieco con doppia finzione (double-dummy) dei trattamenti, ha coinvolto 1034 centri in 39 paesi. Popolazione N totale pazienti arruolati: pazienti Età media: 70 anni Maschi: 65 % I criteri di inclusione per ARISTOTLE erano i seguenti: 1) FA non valvolare 2) In aggiunta alla FA documentata almeno uno dei seguenti fattori di rischio tromboembolico a. Età 75 anni b. Pregresso ictus, attacco ischemico transitorio (TIA) o embolia sistemica (SE) c. Scompenso cardiaco sintomatico o FE 40% d. Ipertensione arteriosa e. Diabete mellito Assunzione di warfarin in precedenza: 57 % CHADS2 score 1 nel 34% 2 nel 36% 3 nel 30% Dosaggio Apixaban Pazienti controllo Obiettivi Durata follow up Apixaban 5 mg BID (2,5 mg BID nei pazienti 80 anni, peso 60 Kg e creatinina > 1,5 mg/dl) (n pazienti 9120) Warfarin in dosi necesarie per mantenere INR terapeutico (tra 2 e 3 ) (paz. 9081) Primario di efficacia: frequenza di ictus + embolie sistemiche Primario di sicurezza: emorragie maggiori (secondo ISTH) Esiti valutati dopo 1,8 anni di follow-up

20 Pag. 20 / 71 Esiti Benefici n eventi (%/anno) Apixaban 5 mg BID Warfarin # Ictus + embolie sistemiche (esito primario di efficacia) 212 (1,27) * 265 (1,60) Ictus 199 (1,19) 250 (1,51) Mortalità totale Rischi n eventi (%/anno) Sanguinamenti maggiori (esito primario di sicurezza) 603 (3,52) 327 (2,13) 669 (3.94) 462 (3,09) Sanguinamenti maggiori + minori (clinicamente rilevanti) Emorragie intracraniche 613 (4,07) 877 (6,01) 52 (0,33) 122 (0,80) Sanguinamenti gastrointestinali 105 (0,76) 119 (0,86) # Tempo in range (TTR) : 62 % (media) * Non inferiorità raggiunta; superiorità raggiunta vs warfarin Dato statisticamente significativo vs warfarin Apixaban 5 mg BID si è dimostrato superiore a Warfarin sull esito primario (stroke + embolie sistemiche), nella prevenzione dell ictus e sulla mortalità totale. Per quanto riguarda le emorragie maggiori, le maggiori + le minori (clinicamente rilevanti) e le emorragie intracraniche si è avuta una minore frequenza con Apixaban; sono risultate sovrapponibili le emorragie gastrointestinali. Un analisi per sottogruppi ha mostrato, rispetto all esito primario, una maggiore efficacia di Apixaban solo nei pazienti con più di 65 anni, nei pazienti con CHADS2 3. Per quanto riguarda gli eventi emorragici maggiori non si è evidenziata alcuna differenza prima dei 65 anni e nei diabetici. Una dose ridotta del farmaco (2,5 mg BID) è stata somministrata in modo non randomizzato nel 4,7% dei trattati con Apixaban e nel 4,4% dei trattati con placebo (double-dummy).

21 Pag. 21 / 71 4) Indicazioni e raccomandazioni NOAC: analogie e differenze Dabigatran (cps da 110 e 150 mg) Dabigatran viene eliminato prevalentemente per via renale (85%) in forma immodificata; è richiesta quindi particolare cautela nei pazienti nefropatici. Il dabigatran può essere assunto con o senza cibo. L assunzione con il pasto può ridurre l incidenza di pirosi e dispepsia, in parte riconducibili alla presenza nella capsula di acido tartarico (il dabigatran necessita di ambiente acido per l assorbimento). La modesta biodisponibilità del farmaco richiede attenzione in condizioni che possono modificarla. L assunzione del farmaco senza la capsula la aumenta. Il farmaco ha un basso potenziale di interazioni con altre terapie in quanto scarsamente legato alle proteine plasmatiche (34-35%). Non è metabolizzato dal sistema dei citocromi. Dabigatran è dializzabile. Dabigatran etexilato è un profarmaco che a livello del plasma e del fegato viene convertito a dabigatran mediante idrolisi catalizzata da esterasi plasmatiche ed epatiche. Dose nella fibrillazione atriale non valvolare (FANV) dose standard 150 mg x 2 età 80 anni o l associazione con verapamil 110 mg x 2 età tra i 75 e 80 anni, insufficienza renale moderata (VFG ml/min calcolata con la formula di Cockroft-Gault), aumentato rischio emorragico: da valutare caso per caso. L effetto del farmaco inizia dopo circa 2 ore e la sua scomparsa dipende dalla funzionalità renale (in genere h). Controindicato i caso di VFG < 30 ml/min. Rivaroxaban (cps da 15 e 20 mg) Rivaroxaban è eliminato per circa il 33% in forma immodificata dal rene. Deve essere assunto a stomaco pieno per ottimizzare l assorbimento (100%). Il potenziale di interferenza con altre terapia è relativamente elevato in quanto metabolizzato dal sistema dei citocromi e altamente legato alle proteine plasmatiche (92-95%). Dose nella fibrillazione atriale non valvolare (FANV) dose standard 20 mg in mono somministrazione a stomaco pieno 15 mg una volta al giorno in caso di insufficienza renale moderata (VFG ml/min) o in caso di insufficienza renale grave (VFG ml/min). L effetto del farmaco inizia dopo circa 2 ore e la sua scomparsa dipende meno rispetto al dabigatran dalla funzionalità renale (in genere h). Sconsigliato con VFG < 15 ml/min, da usare con cautela tra ml/min. NB: le linee guida europee e italiane sconsigliano l uso dei NOAC con VFG < 30 ml/min.

22 Pag. 22 / 71 Apixaban (cps da 2,5 e 5 mg) Apixaban è eliminato per minima parte per via renale (27%) e non è dializzabile. Il cibo non ne modifica l assorbimento e non sono note interferenze con gli antisecretori gastrici. Il potenziale di interferenza con altre terapia è relativamente elevato in quanto metabolizzato dal sistema dei citocromi e altamente legato alle proteine plasmatiche (87%). Dose nella fibrillazione atriale non valvolare (FANV) dose standard 5 mg x 2 la dose è 2,5 mg x 2 se il paziente ha due delle seguenti caratteristiche: età 80 anni, peso 60 Kg, creatinina 1,5 mg/dl in caso di VFG tra ml/min: 2,5 mg x 2 L effetto del farmaco inizia dopo circa 2 ore e la sua scomparsa dipende meno rispetto al dabigatran dalla funzionalità renale (in genere h). Non raccomandato con VFG < a 15 ml/min. NB: le linee guida europee e italiane sconsigliano l uso dei NOAC con VFG < 30 ml/min.

23 Pag. 23 / 71 Raccomandazione sull uso dei NOAC in caso di insufficienza renale Insufficienza renale DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN IR lieve (Cl/Cr ml/min) Nessun aggiustamento della dose Nessun aggiustamento della dose Nessun aggiustamento della dose IR moderata (Cl/Cr ml/min) La dose raccomandata è di 150mg BID. Comunque per i pazienti ad alto rischio di sanguinamento deve essere considerata la riduzione a 110 mg BID Si consiglia la riduzione a 15 mg/die Nessun aggiustamento della dose IR grave (Cl/Cr ml/min) Controindicato Si consiglia la riduzione a 15 mg/die. Rivaroxaban deve essere usato con cautela in questi pazienti Riduzione della dose a 2,5 BID IR molto grave (Cl/Cr < 15 ml/min) Non raccomandato Non raccomandato Non raccomandato

24 Pag. 24 / 71 Controindicazioni ai NAO 1. Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti 2. Sanguinamento clinicamente rilevante in atto 3. Disfunzione renale severa: clearance creatinina < 30 ml/min per Dabigatran, < 15 ml/min per Rivaroxaban e Apixaban (N.B. Le linee guida europee e italiane sconsigliano l uso dei NAO se clearance della creatinina < 30 ml/min) 4. Malattia epatica associata a coagulopatia e a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante 5. Grave insufficienza epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza 6. Lesioni o condizioni che comportino un significativo rischio di sanguinamento maggiore come ulcera gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie maligne ad elevato rischio emorragico, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico o traumatismo a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazione A-V, aneurismi cerebrali o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali 7. Farmaci con forti interazioni metaboliche in associazione ai NAO (ketoconazolo per via sistemica, ciclosporina, itraconazolo, tacrolimus, dronedarone) 8. Grave piastrinopenia (piastrine < /mm 3 ) 9. Gravidanza e allattamento I NAO non vanno poi utilizzati in altre condizioni: - Nei pazienti con FA e valvulopatia clinicamente rilevante o in presenza di protesi valvolare meccanica - Nei pazienti nei quali è prevedibile una bassa adesione terapeutica.

25 Pag. 25 / 71 Indicazioni ai NAO approvate dall EMA nei pazienti con FANV Farmaco DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN Indicazioni terapeutiche Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con FANV con uno o più dei seguenti fattori di rischio: Precedenti ictus, attacco ischemico transitorio (TIA) o embolia sistemica (ES) Frazione di eiezione del ventricolo sinistro < a 40% Insufficienza cardiaca sintomatica classe NYHA 2 Età 75 anni Età 65 anni associata ad una delle seguenti condizioni: diabete mellito, coronaropatia o ipertensione arteriosa Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con FANV con uno o più dei seguenti fattori di rischio: Insufficienza cardiaca congestizia Ipertensione arteriosa Età 75 anni Diabete mellito Pregresso ictus o attacco ischemico transitorio Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con FANV con uno o più dei seguenti fattori di rischio: Precedenti ictus, attacco ischemico transitorio (TIA) o embolia sistemica (ES) Età 75 anni Ipertensione arteriosa Diabete mellito Insufficienza cardiaca sintomatica classe NYHA 2 Recentemente (determinazione n 740/2013 G.U. 202 del 29/8/2013) AIFA ha autorizzato e reso rimborsabile una seconda indicazione per Rivaroxaban: - Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e prevenzione della TVP recidivante e dell embolia polmonare (EP) dopo TVP acuta nell adulto.

26 Pag. 26 / 71 Criteri di eleggibilità al trattamento L AIFA ha stabilito alcuni criteri ai fini dell eleggibilità dei pazienti per la rimborsabilità dei nuovi anticoagulanti orali: Criteri AIFA per Dabigatran 1) Paziente con Fibrillazione atriale non valvolare (FANV) sia parossistica che permanente 2) CHA 2 DS 2 -VASc 1 e contemporaneamente HAS-BLED > 3 3) INR instabile con Tempo Trascorso in Range (TTR) < 70% 4) Difficoltà oggettive nell eseguire i controlli INR Criteri AIFA per Rivaroxaban 1) Paziente con Fibrillazione atriale non valvolare (FANV) sia parossistica che permanente 2) CHA 2 DS 2 -VASc > 3 e contemporaneamente HAS-BLED > 3 3) INR instabile con Tempo Trascorso in Range (TTR) < 60% 4) Difficoltà oggettive nell eseguire i controlli INR Criteri AIFA per Apixaban 1) Paziente con Fibrillazione atriale non valvolare (FANV) sia parossistica che permanente 2) CHA 2 DS 2 -VASc 1 e contemporaneamente HAS-BLED > 3 3) INR instabile con Tempo Trascorso in Range (TTR) < 70% 4) Difficoltà oggettive nell eseguire i controlli INR I criteri per l eleggibilità non devono essere tutti soddisfatti contemporaneamente, ma è sufficiente che il paziente sia eleggibile o per score CHA 2 DS 2 -VASc + HAS-BLED oppure per TTR (cioè Tempo in Range Terapeutico cioè INR tra 2 e 3 che va calcolato) oppure infine per difficoltà oggettive nella gestione del monitoraggio della terapia anticoagulante /TAO).

27 Pag. 27 / 71 NAO Raccomandazioni per l utilizzo A Quali pazienti da Warfarin a NAO? Pazienti già in trattamento con AVK (warfarin experienced) Se TTR (Time in Therapeutic Range) 60% (valutazione va fatta negli ultimi 6 mesi) Se TTR >60% in caso di : a. Difficoltà logistiche-organizzative a eseguire un adeguato monitoraggio di INR o condizioni cliniche particolari che rendono gravosa la terapia con AVK b. Difficoltà all aggiustamento delle dosi di AVK i particolare quando sono molto basse (< 8,75 mg/sett. per warfarin; < 6 mg/sett. per acenocumarolo) c. Comparsa di emorragie maggiori in corso di INR terapeutico (escluse le emorragie gastrointestinali) d. Pregressa emorragia cerebrale in terapia anticoagulante con INR terapeutico e. Pregresso ictus ischemico in terapia anticoagulante con INR terapeutico B Quali pazienti da lasciare in Warfarin? Buona qualità della TAO con TTR > 70% negli ultimi mesi Doppia antiaggregazione Desiderio del paziente

28 Pag. 28 / 71 C Quali pazienti da avviare subito a NAO? Pazienti di nuova diagnosi (warfarin naїve) Difficoltà logistiche-organizzative a eseguire un adeguato monitoraggio di INR. Ricadono in questa categoria anche i pazienti con fibrillazione atriale trattati con ASA come alternativa (impropria) alla terapia anticoagulante orale Condizioni cliniche particolari che rendono gravosa o non accettabile da parte del paziente la terapia con AVK Pazienti ad alto rischio di interazioni farmacologiche con gli AVK Pregressa emorragia intracranica o situazioni cliniche associate ad elevato rischio di sanguinamento intracranico quando la terapia anticoagulante è ritenuta indispensabile per un rischio embolico molto elevato FA di nuova diagnosi da sottoporre a cardioversione elettrica (N.B.: in realtà ad oggi solo Dabigatran è indicato dalle linee guida europee e italiane in alternativa agli inibitori della vit. K in previsione di cardioversione elettrica) Bibliografia 1) Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361: ) Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365: ) Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365: ) Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al. Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2013;369:

29 Pag. 29 / 71 5) Scelta del farmaco e selezione del paziente Quale terapia antitrombotica e per chi La terapia antitrombotica per prevenire il tromboembolismo nella FANV è raccomandata in tutti i pazienti con FA tranne quelli (indipendentemente dal sesso) che sono a rischio molto basso (età <65 anni e FA isolata) o che presentino controindicazioni. La scelta dell'antitrombotico deve essere bilanciata fra il rischio tromboembolico ed il rischio di sanguinamento correlato al trattamento in ogni singolo paziente. E ormai accettato universalmente che l applicazione di scale di rischio trombo-embolico ed emorragico debba guidare la scelta del trattamento: mentre la CHA 2 DS 2 VASc dà chiara indicazione sul rischio embolico, l HAS-BLED dà indicazioni sul rischio emorragico (che non devono per forza limitare il trattamento, ma dovrebbero sollecitare un corretto ed aggressivo trattamento dei fattori di rischio per ridurre il rischio emorragico). L ictus emorragico - la complicanza più temuta del trattamento antitrombotico - è associato a una prognosi infausta e gravi forme di disabilità. Tutti i NOAC riducono uniformemente il rischio di ictus emorragico rispetto al warfarin. Nello studio ARISTOTLE si è verificata una riduzione alla metà del tasso di ictus emorragico con apixaban (HR 0.51; IC 95%, , P<0.001) e una riduzione significativa (40%) del rischio di ictus emorragico con rivaroxaban (HR 0.67; IC 95%, , P=0.02) nello studio ROCKET-AF. Nello studio RE-LY la percentuale di eventi di ictus emorragico si è ridotta del 63% con dabigatran 110 mg (RR 0.31; IC 95%, , P<0.001) e di tre volte con dabigatran 150 mg (RR 0.26; IC 95%, , P<0.001). RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE Dabigatran Rivaroxaban Apixaban stroke e embolia P<0.001* P<0.001* P<0.001* emorragia maggiore P0.03 n.s. P<0.001 emorragia cerebrale P<0.001 P=0.02 P<0.001 mortalità n.s. n.s. P=0.047 * non inferiorità È interessante notare come i benefici complessivi segnalati per i NOAC dagli outcome primari nei principali studi di fase 3 siano più importanti nei confronti della riduzione degli eventi di ictus emorragico piuttosto che di ictus ischemico. Nella prevenzione dell ictus ischemico, la maggior parte dei NOAC ha dimostrato una non inferiorità, piuttosto che una superiorità, rispetto al warfarin. L unica eccezione è data dalla dose di 150 di dabigatran, associata a una riduzione significativa (23%) del rischio di ictus ischemico o indeterminato rispetto al warfarin (RR 0.76; IC 95%, , P=0.03). Sebbene non siano disponibili confronti diretti fra i diversi NOAC, si può rilevare che: il dosaggio maggiore di Dabigatran mostra il beneficio più elevato nella prevenzione di ictus, mentre Apixaban mostra vantaggi nel ridurre le complicanze emorragiche, e Rivaroxaban ha la sua migliore indicazione nei soggetti con elevato rischio di ictus (specie recidiva).

30 Pag. 30 / 71 Almeno 3 metanalisi hanno valutato i risultati del RELY, ARISTOTELE, ROCKET AF e sono giunte a conclusioni simili (NOAC verso AVK): - riduzione significativa di stroke/embolismo sistemico (odds ratio [OR] 0.85, 95% confidence interval [CI] ; absolute risk reduction, 0.7 percent) e di sanguinamento maggiore (OR 0.86, 95% CI ; absolute risk reduction 0.8 percent) - una riduzione marcata e significativa di stroke emorragico (RR 0.48, 95% CI ) e di tutte le altre cause di mortalità (relative risk [RR] 0.88, 95% CI ) - una tendenza a riduzione dei sanguinamenti maggiori (solo per apixaban e dabigatran). meta-analisi RCT di fase II e fase III - NOACs vs warfarin pz 12 studi (3 dabigatran, 4 rivaroxaban, 2 apixaban, 3 edoxaban) riduzione significativa mortalità totale (5.61% vs 6.02% - ARR 0.41% - NNT 244) mortalità cardiovascolare (3.45% vs 3.65% - ARR 0.20% - NNT 500) stroke/embolia sistemica (2.40% vs 3.13% - ARR 0.73% - NNT 137) emorragia intracranica (0.59% vs 1.30% - ARR 0.71% - NNT 141) trend riduzione emorragia maggiore (solo dabigatran e apixaban) These favorable efficacy and safety profiles now need to be confirmed in postmarketing studies. Dentali F. Circulation 2012;126: Due recenti metanalisi della Cochrane Collaboration (Salazar CA, del Aguila D, Cordova EG: Direct thrombin inhibitors versus vitamin K antagonists for preventing cerebral or systemic embolism in people with non-valvular atrial fibrillation. Cochrane Database Syst Rev. 2014;3:CD009893, Bruins Slot KM, Berge E: Factor Xa inhibitors versus vitamin K antagonists for preventing cerebral or systemic embolism in patients with atrial fibrillation. Cochrane Database Syst Rev. 2013;8:CD008980) hanno evidenziato nel confronto fra AVK e NOAC, una sovrapponibilità o una lieve riduzione per quanto riguarda il rischio di embolismo sistemico a favore dei NOAC e, in entrambi gli studi, una netta riduzione degli eventi emorragici - fatali e non fatali - inclusi gli stroke emorragici, a favore dei NOAC (odds ratio 0.87, 95% CI ). Queste metanalisi supportano in modo significativo che i NOAC sono preferibili agli AVK in diverse situazioni cliniche. Essi non confrontano direttamente i diversi farmaci ma dimostrano che tutti sono equivalenti in termini di sicurezza ed efficacia. INDICAZIONI PRATICHE Per ridurre il rischio di stroke (primo o recidiva) in pz con FANV sono indicati i seguenti farmaci antitrombotici warfarin (range INR 2-3) Classe I liv A dabigatran 150 mg x 2 (se cl/cr > 30 ml/min) Classe I liv B rivaroxaban 20 mg (15 mg se cl/cr ml/min) Classe IIa liv B apixaban 5 mg x 2 (2.5 x 2 se cl/cr ml/min) Classe I liv A Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. published online May 1, 2014

31 Pag. 31 / 71 La scelta dell'anticoagulante deve essere personalizzata in base ai fattori di rischio, costo, tollerabilità, possibilità di interazioni farmacologiche, caratteristiche cliniche e preferenze del paziente. I NOAC sono terapie adeguate e opzionali per la prevenzione dello stroke e del tromboembolismo sistemico nei pz con FANV che abbiano almeno 1 fattore di rischio addizionale. quale vantaggio per quale paziente I farmaci AVK sono il riferimento nel trattamento dei pazienti con FA: la durata del trattamento ed il periodo di trattamento in range terapeutico ottimale (TTR >65%) sono dei predittori di efficacia e sicurezza degli AVK. QUANDO NON USARE NOAC RIDOTTA FUNZIONALITA RENALE: cl/cr <30ml/min soggetti in terapia con farmaci che hanno mostrato interferenza con i NAO pz con prevedibile scarsa compliance terapeutica SITUAZIONI IN CUI E PIU RAGIONEVOLE PREFERIRE AVK A NOAC pz già in tp con AVK che siano in range terapeutico con un INR stabile e di relativamente facile controllo (TTR>65%) pz che non siano complianti per la somministrazione 2/die e che non possano assumere rivaroxaban pz con IRC in cui cl/cr <30ml/min pz che necessitino di contemporanea doppia antiaggregazione Pazienti già in trattamento con AVK QUANDO CONTINUARE CON AVK pz ben controllati con buon TTR (>65% negli ultimi 6 mesi): continuare con AVK e non switchare a NOAC pz con necessità di associata doppia antiaggregazione (per aumento del rischio emorragico, specie se in doppia antiaggregazione con i nuovi antiaggreganti) pazienti con dispepsia o ulcere GD paziente > 80 anni che assuma AVK con un buon controllo terapeutico (vi è maggior esperienza clinica con gli AVK in tali pazienti per la possibilità di monitorare l effetto e di antagonizzare l attività nel caso di emorragie maggiori). Inoltre è stato osservato un maggior rischio di emorragie maggiori con i NOAC nei pz >75 anni (Adam SS et al. Comparative effectiveness of

32 Pag. 32 / 71 warfarin and new oral anticoagulants for the management of atrial fibrillation and venous thromboembolism: a systematic review. Ann Intern Med 2012 ;157: ) pz che preferisca continuare con AVK pur essendo stato informato correttamente sulla possibilità di NOAC. QUANDO PASSARE A NOAC pz in trattamento con AVK con TTR negli ultimi 6 mesi <65% pazienti il cui trattamento con AVK presenti difficoltà a mantenere il TTR >65% a causa di INR instabile o di difficile controllo (ad es. necessità di controlli frequenti, almeno settimanali) o difficoltà di aggiustamento delle dosi di AVK comparsa di emorragie maggiori ICH in corso di tp con AVK controindicazioni specifiche. Pazienti naïve Il trattamento con NOAC è ritenuto preferibile nelle seguenti condizioni: alto rischio interazioni farmacologiche con AVK pregressa emorragia intracranica o soggetti con elevato rischio di sanguinamento IC (microbleedings alla RM) quando sia ritenuta indispensabile la tp anticoagulante per un rischio embolico molto elevato pz in terapia con ASA, come surrogato della tp con AVK, quando questa sia ritenuta non praticabile difficoltà logistico-organizzative ad eseguire un adeguato monitoraggio INR (es: pz immobilizzati a domicilio, pz con difficoltà logistiche ad effettuare controlli,...). Pazienti con TIA e/o ICTUS attribuiti a FA pz naive si raccomanda uso di NOAC secondo le indicazioni AIFA per punteggio HAS-BLED 3 in quanto sono: superiori ad AVK nel ridurre complicanze emorragiche cerebrali non inferiori ad AVK nella riduzione eventi ischemici superiori rispetto ad AVK nel ridurre ictus ischemici (dabigatran al dosaggio 150 mgx2) pz in trattamento con antiaggreganti o AVK nei pz in tp con ASA +/- clopidogrel (come surrogato degli AVK) passare a NOAC nei pz in tp con AVK, soprattutto se TTR <60% o gestione del trattamento non adeguata, passare a NOAC.

33 Pag. 33 / 71 IL PUNTO DI VISTA DEL NEUROLOGO Nell iter decisionale al trattamento antitrombotico (sia esso con AVK che con NOAC), specie nei pazienti anziani, è necessario valutare: la concomitanza di patologie cerebrali che siano correlate ad una > facilità al sanguinamento o presenza di microbleeds alla RM o leucoaraiosi il rischio di cadute (con successive emorragie cerebrali post-traumatiche). Il timing dell'introduzione della terapia anticoagulante dopo un evento ischemico dipende anche dalle dimensioni della lesione: non vi sono dati di letteratura su trial in merito ma le indicazioni di buona pratica clinica (EHRA pratical guide; H.Heidbuchel, et al, Europace 2013, 15, ) danno la seguente tempistica: o piccoli infarti non disabilitanti: dopo 3 giorni o stroke moderato: dopo 6 giorni o grandi infarti che coinvolgono una grande parte del territorio della cerebrale media: dopo 2-3 settimane o dopo TIA a genesi cardioembolica la terapia anticoagulante dovrebbe essere iniziata quanto prima possibile (i NOAC senza necessità di bridging). Una storia di emorragia intracerebrale spontanea è una controindicazione al trattamento anticoagulante (sempre che non venga rimossa la causa sottostante). Nei pazienti con FANV l'introduzione della terapia anticoagulante dopo una emorragia cerebrale deve essere procrastinata di giorni ed effettuata solo in caso di rischio cardioembolico elevato o di previsione di basso rischio emorragico. In presenza di rischio cardioembolico elevato e di associato rischio emorragico, valutare procedure di ablazione e la chiusura dell'auricola (quando praticabile).

34 Pag. 34 / 71 6) Informativa e Consenso del paziente Gentile signore/signora, Come il medico le avrà spiegato, per la sua patologia vi è l indicazione a intraprendere una terapia anticoagulante orale (TAO). La terapia anticoagulante ha l obiettivo di ridurre la capacità del sangue di formare trombi ovvero tappi formati da piastrine e fattori della coagulazione in grado di determinare l occlusione parziale o completa dei vasi; questa complicanza potrebbe avere conseguenze anche molto negative, secondarie al mancato arrivo di un adeguata quantità di sangue ai tessuti (ischemia cerebrale, ictus, trombosi venosa profonda, embolia polmonare). La terapia anticoagulante riduce questi rischi sciogliendo i trombi o prevenendone la formazione. Come tutte le terapie, anche la TAO presenta possibili effetti collaterali; quello che necessita di maggiore attenzione è l aumentata incidenza di episodi emorragici, spontanei o post-traumatici, che possono richiedere in alcuni casi la necessità di intervento medico. Ad oggi sono disponibili due classi diverse di farmaci anticoagulanti orali: - La prima classe, nota ed in commercio da molti anni, è costituita dal warfarin (Coumadin ) e dall acenocumarolo (Sintrom ). L azione di questi farmaci necessita di un monitoraggio periodico tramite prelievi di sangue seriati, con frequenza variabile da individuo a individuo (in generale, inizialmente uno alla settimana circa, in seguito circa uno ogni tre-quattro settimane). In base all esito del prelievo il medico responsabile della terapia le dirà quanto farmaco assumere. E molto importante assumere regolarmente il farmaco, la cui dose può cambiare a seconda dell esito del prelievo di sangue. In caso di sovradosaggio di farmaco, o di sanguinamento acuto, esistono degli antidoti che permettono di contrastare l effetto anticoagulante del farmaco. - La seconda classe di farmaci è costituita dai nuovi anticoagulanti orali (Apixaban-Eliquis, Rivaroxaban- Xarelto, Dabigatran-Pradaxa ). Questi farmaci, di recente introduzione, presentano delle limitazioni alla prescrizione derivanti dalla necessità da parte del medico di redigere un piano terapeutico, dal maggior costo e dalle caratteristiche che i pazienti devono possedere. A differenza dei precedenti non necessitano di prelievi ematici per il monitoraggio dell azione terapeutica e la dose di farmaco per ogni singolo paziente rimarrà fissa per tutta la durata del trattamento. In caso di sanguinamento acuto, pur non essendo disponibili al momento veri e propri antidoti, è possibile la somministrazione di prodotti farmacologici in grado di contrastare l effetto anticoagulante nell attesa che il farmaco presente in circolo venga completamente eliminato (la durata d azione può variare, a seconda del farmaco in uso, da 24 a ore). La decisione di intraprendere una terapia anticoagulante orale deve essere condivisa con il suo medico al fine che la scelta del farmaco rappresenti per Lei la terapia ottimale in relazione alla patologia per cui deve iniziare il trattamento, alle terapie concomitanti ed al suo stile di vita.

35 Pag. 35 / 71 Di seguito troverà una tabella che cerca di riassumere i pro e contro di ciascuna terapia. Anticoagulanti orali tradizionali (warfarin e acenocumarolo) pro L azione può essere misurata con un prelievo di sangue contro Necessitano di un prelievo di sangue per decidere la quantità da assumere In caso di sovradosaggio o sanguinamento acuto vi è un antidoto sicuro La dose può variare notevolmente Esistono interazioni del farmaco con alcuni alimenti e con numerosi farmaci Nuovi anticoagulanti orali (dabigatran, apixaban, rivaroxaban) Non necessitano di prelievi periodici per decidere la dose da assumere La dose è fissa In caso di sanguinamento acuto o di sovradosaggio, al momento non esiste un antidoto specifico Esistono interazioni con alcuni farmaci Consenso Informato Gentile signore/signora Le è stato prescritto un trattamento con farmaci ad azione anticoagulante per via orale (TAO: terapia anticoagulante orale) per la cura e/o la prevenzione di una malattia a rischio tromboembolico (trombosi venosa profonda, embolia polmonare, fibrillazione atriale non valvolare). E una terapia che interessa moltissimi pazienti nel mondo e il cui numero si presenta in costante aumento. Tale trattamento per garantire il massimo dell efficacia e della sicurezza necessita di un processo di sorveglianza costituita da un insieme di attività (esami di laboratorio, scelta del farmaco e della dose idonea, informazione ed educazione dei pazienti, prevenzione/trattamento delle complicanze) che obbligano il medico e il paziente a comunicare e ad agire in stretta collaborazione. Per tale motivo riportiamo qui di seguito alcune indicazioni per fare sì che la sua adesione al trattamento sia partecipe e consapevole:

36 Pag. 36 / 71 è necessario che Lei abbia ben compreso gli obiettivi e i rischi derivanti dalla TAO. In caso di dubbi non esiti a chiedere chiarimenti al medico responsabile prima dell inizio del trattamento la durata della terapia può variare in relazione al tipo di patologia responsabile dell indicazione. In genere un trattamento a breve termine prevede l assunzione del farmaco per 3-6 mesi mentre uno a lungo termine può protrarsi per tutta la vita qualunque farmaco anticoagulante Le venga prescritto contempla la necessità di controlli periodici sia clinici che di laboratorio; i nuovi anticoagulanti orali prevedono una frequenza di controlli più distanziata nel tempo e differenziata in termini qualitativi rispetto alla TAO praticata con i classici dicumarolici per ottenere il massimo dell efficacia è necessaria una meticolosa assunzione del farmaco anticoagulante, evitando le mancate assunzioni; in tal caso, non bisogna mai sommare la dose non assunta alla dose successiva. In caso di non assunzione del farmaco per più giorni consecutivi contattare quanto prima il medico, che le indicherà gli opportuni provvedimenti non modificare mai in modo autonomo la dose del farmaco perché tale manovra la potrebbe esporre al rischio di effetti collaterali anche estremamente pericolosi esiste la possibilità di interferenze farmacologiche per cui prima di assumere altri farmaci contatti il suo medico, che le fornirà una lista di farmaci sicuri per sintomi comuni (febbre, dolori, ecc.) per alcuni farmaci può esistere una interferenza con i pasti o con alcuni alimenti in particolare, per cui è controindicato modificare le abitudini alimentari senza sentire il parere del medico curante in caso di comparsa di emorragie, che rappresentano l effetto collaterale più pericoloso della TAO, è necessario prendere contatto immediatamente con il medico, per valutare in relazione alla sede e all entità del sanguinamento quale provvedimento adottare per garantire la sua sicurezza informi con adeguato anticipo il medico circa interventi chirurgici programmati, sia maggiori sia minori (estrazioni dentarie, biopsie, ecc), per apportare le modifiche necessarie della TAO (mantenimento, riduzione o sospensione) in modo da poter essere sottoposto alla procedura chirurgica riducendo al minimo il rischio emorragico segnali con tempestività le variazioni del suo stato di salute generale perché potrebbe interferire con il livello di anticoagulazione (soprattutto stati febbrili per malattie intercorrenti) e comportare la necessità di modificare la dose e/o la data di controllo. Milano,.. Firma del Medico Firma del Paziente

37 Pag. 37 / 71 7) Lettera al Medico Curante Caro Collega Con la presente ti informiamo che il/la tuo/tua paziente ha iniziato dietro nostra indicazione un trattamento anticoagulante orale con una nuova classe di farmaci, cosiddetti NAO (Apixaban-Eliquis, Rivaroxaban- Xarelto, Dabigatran-Pradaxa ) recentemente introdotta nel prontuario farmaceutico. Tali farmaci rappresentano una valida alternativa agli antagonisti della vitamina K (AVK) presentando un profilo di efficacia e di sicurezza sovrapponibile se non addirittura superiore in categorie di pazienti selezionati affetti da trombosi venosa profonda/embolia polmonare o fibrillazione atriale non valvolare. A differenza della TAO tradizionale la loro prescrizione è condizionata dalla necessità di compilare un piano terapeutico da parte di un medico abilitato a tale procedura, che rimane il punto di riferimento per le eventuali modificazioni dello stesso piano durante lo sviluppo del trattamento (monitoraggio, variazione posologia, sospensione o rinnovo per prosecuzione). Copia del piano terapeutico ti verrà consegnata dal paziente allegata a questa lettera, in modo che tu possa essere a conoscenza del Centro e del medico prescrittore, per eventuali necessità di chiarimenti o comunicazioni. Lo schema posologico di somministrazione dei NAO è predeterminato e fisso per tutta la durata della terapia (salvo rare eccezioni); per tale motivo non è previsto come per la TAO con AVK un monitoraggio di laboratorio dell attività farmacologica. Tuttavia, come anche indicato nel piano terapeutico, è necessario per garantire la sicurezza del paziente eseguire controlli clinici e di laboratorio (emocromo, creatinina, AST-ALT, PT, aptt) a distanza di mesi per il primo anno e semestrali in caso di prosecuzione ulteriore della terapia. Tali controlli possono essere effettuati dai pazienti presso il centro di riferimento (che indicherà al paziente all atto della prescrizione la data dell eventuale rivalutazione allegando la necessaria prescrizione su ricettario regionale) o anche presso il tuo ambulatorio con la necessità però di comunicarne l esito al medico prescrittore. Come ogni trattamento anticoagulante, l impiego di NAO può comportare l insorgenza di complicanze emorragiche. In caso di sanguinamento acuto, pur non essendo disponibili al momento veri e propri antidoti, è possibile la somministrazione di prodotti farmacologici in grado di contrastare l effetto anticoagulante nell attesa che il farmaco presente in circolo venga completamente eliminato (la durata d azione può variare, a seconda del farmaco in uso, da 12 a ore). Rimanendo a disposizione per eventuali chiarimenti, porgiamo i più cordiali saluti Dott. Unità Operativa. Azienda Ospedaliera. Recapito telefonico/fax/ ..

38 Pag. 38 / 71 8) Organizzazione del follow-up ALGORITMO FOLLOW-UP DATI DA INSERIRE NEL REGISTRO: TEMPO ZERO Anagrafica Motivo per iniziare anticoagulazione Sunto anamnestico Co-terapie Esami: f. renale, f. epatica, emocromo, PT, aptt DATI DA INSERIRE NEL REGISTRO: VISITE SUCCESSIVE Eventi trombotici Eventi emorragici maggiori e minori Co-terapie Esami: f. renale, f. epatica, emocromo, PT, aptt

39 Pag. 39 / 71 9) Interazioni farmacologiche DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN Interazioni farmaco-farmaco e considerazioni cliniche Dabigatran non è metabolizzato dagli enzimi del CYP; circa Il 20% viene coniugato ad acido glucuronico ed eliminato attraverso la bile, mentre il restante 80% viene eliminato in forma immodificata per via renale (soggetti con disfunzioni renali potrebbero avere un aumento delle concentrazioni plasmatiche di farmaco). Dabigatran mostra un basso potenziale di interazione farmaco-farmaco. Poiché l assorbimento di dabigatran dipende dall ambiente acido dello stomaco, la contemporanea assunzione di PPI (pantoprazolo) potrebbe ridurre la sua biodisponibilità. Dabigatran etexilato, non dabigatran, è substrato della P-gp. La cosomministrazione con forti inibitori (ketoconazolo e verapamil) o forti induttori (rifampicina) della P-gp potrebbe alterare le concentrazioni plasmatiche di dabigatran, aumentando o riducendo la clearance del composto attraverso il tratto GI. Induttori o inibitori della P-gp sono dunque controindicati in pazienti che ricevono dabigatran. Essendo rivaroxaban substrato sia del CYP sia della P-gp, la cosomministrazione con potenti inibitori di entrambi i sistemi (ketoconazolo o ritonavir) comporta un aumento significativo della Cmax e AUC di rivaroxaban, con potenziamenti sull effetto finale del composto (rischio di sanguinamento). L uso di rivaroxaban in queste situazioni è pertanto controindicato. Molecole che agiscono inibendo fortemente solo uno dei pathways di eliminazione del rivaroxaban, causano un aumento meno accentuato delle concentrazioni plasmatiche del farmaco, per cui non significative sull effetto farmacodinamico finale. In ogni caso si consiglia uno stretto monitoraggio del PT nei pazienti a rischio. Apixaban viene metabolizzato principalmente dal CYP3A4, e in minor misura dal CYP1A2 e 2J2; inoltre è substrato della P- gp. La cosomministrazione con forti inibitori di entrambi i sistemi (CYP e P-gp), come ketoconazolo e ritonavir, potrebbe causare un aumento drastico delle concentrazioni plasmatiche di apixaban, esponendo il paziente a pericolosi rischi di sanguinamento. Farmaci in grado di alterare un solo sistema (Es. diltiazem inibitore moderato del CYP3A4, naproxene inibitore della P-gp), non causano particolari alterazioni nella farmacocinetica di Apixaban e non richiedono aggiustamento dei dosaggi. La cosomministrazione con forti induttori di CYP3A4 e P-gp (rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e iperico) comporta una riduzione dei livelli plasmatici di apixaban e conseguentemente dell effetto farmacologico. L aggiustamento della dose non è richiesto in tutti i casi; tuttavia, si raccomanda di prestare particolare attenzione nel cosomministrare apixaban con potenti induttori del CYP3A4 e P-gp. Interazioni cibo-farmaco La concomitante assunzione di cibi iperlipidici, ipercalorici, causa un ritardo nell assorbimento di dabigatran ma nessun effetto sulla quota di farmaco in circolo. La concomitante assunzione di cibi iperlipidici, ipercalorici, causa un ritardo nell assorbimento del composto e nel raggiungimento del picco massimo, con Cmax e AUC che comporta aumento nel tempo di protrombina. Ad oggi non ci sono dati sulle interazioni di apixaban con gli alimenti.

40 Pag. 40 / 71 Meccanismo d interazione DABIGATRAN APIXABAN RIVAROXABAN Atorvastatina Competizione P-gp e inibizione CYP3A4 18% nessun dato nessun effetto Digossina Competizione P-gp nessun effetto nessun effetto nessun effetto Verapamil % effetti minori Competizione P-gp e ridurre il dosaggio nessun dato (cautela se la VFG è debole inibizione CYP3A4 a 110mg x 2/die ml/min) Diltiazem Competizione P-gp e debole inibizione CYP3A4 nessun effetto + 40% effetti minori (cautela se la VFG è ml/min) Chinidina Competizione P-gp + 50% nessun dato +50% da 12 a 60% effetti minori Amiodarone Competizione P-gp (considerare t1/2 nessun dato (cautela se la VFG è amiodarone) ml/min) Dronedarone Inibizione P-gp e CYP3A % nessun dato nessun dato controindicato secondo considerazioni PK Antimicotici azolici (ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo e itraconazolo) Fluconazolo Ciclosporina, tacrolimus Claritromicina, eritromicina Inibitori della proteasi dell HIV (ritonavir) Rifampicina, iperico, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital Antiacidi (PPI, anti- H2, idrossido di Mg e Al) Competizione P-gp e BCRP e inibizione CYP3A4 Moderata inibizione CYP3A4 Competizione/inibizione P-gp Competizione P-gp e inibizione CYP3A4 Competizione o induzione P-gp e BCRP, inibizione CYP3A4 Forte induzione P-gp, BCRP e CYP3A4/CYP2J % (400mg/die ketoconazolo) nessun dato nessun dato controindicato secondo considerazioni PK +100% (antimicotici azolici EV) nessun dato fino a +160% +42% (fluconazolo EV) nessun dato +50% % nessun dato % nessun dato controindicato secondo considerazioni PK nessun dato controindicato secondo considerazioni PK fino a +153% -66% -54% fino a -50% Assorbimento GI % nessun dato nessun effetto Altri fattori - Età >75 anni; - Compromissione renale (CrCl ml/min) - Basso peso corporeo (< 50Kg) - Patologie preesistenti (disturbi della coagulazione congeniti o acquisiti, trombocitopenia, disturbi della funzionalità piastrinica, esofagite gastrica e reflusso gastroesofageo, endocardite batterica) aumentano i livelli plasmatici di NAO e/o il rischio di emorragie

41 Pag. 41 / 71 Tipo di interazione DABIGATRAN APIXABAN RIVAROXABAN Cibi iperlipidici, ipercalorici - FANS (aspirina, naprossene)* - inibitori dell aggregazione piastrinica (clopidogrel) - anticoagulanti parenterali (eparina e derivati) - anticoagulanti orali (warfarin) - terapia steroidea - inibitori della ricaptazione della serotonina e noradrenalina (SSRI e SNRI) cibo-farmaco interazione farmacodinamica ritardo nell assorbimento del composto ma nessun effetto sull AUC non ci sono dati aumento rischio di sanguinamento ritardo nell assorbimento e nel raggiungimento del picco massimo, con Cmax e AUC *I FANS, se somministrati come analgesici a breve emivita per periodi limitati, non si associano ad un elevato rischio di sanguinamento; diversamente, un utilizzo cronico (o l uso di molecole con emivita >12h) aumenta il rischio di sanguinamento di circa il 50%. rosso: controindicato/non raccomandato arancione: ridurre la dose (da 150 a 110 mg b.i.d. per dabigatran; da 20 a 15 mg q.d. per rivaroxaban; da 5 a 2.5 mg b.i.d. per apixaban) giallo: considera la riduzione della dose se è presente un altro fattore giallo Assorbimento, metabolismo ed escrezione di dabigatran, rivaroxaban, apixaban.

42 Pag. 42 / 71 10) Trattamento delle complicanze (reverse, sovradosaggio, emorragia) I NOAC presentano importanti differenze farmacologiche rispetto ai VKA, che portano ad un approccio differente nel trattamento del sovradosaggio e delle complicanze emorragiche rispetto ai pazienti in VKA. La breve emivita dei NOAC permette il rapido ripristino dell emostasi dopo la sospensione del farmaco, ma l assenza di un inibitore specifico può rendere complesso il trattamento delle emergenze emorragiche. Inibitori specifici (anticorpi monoclonali diretti verso il farmaco o fattori della coagulazione modificati che agiscono per competizione con i NOAC) sono in fase di studio, ma non saranno disponibili a breve. Reverse In alcune condizioni (interventi chirurgici o procedure a rischio emorragico) può essere necessaria la temporanea sospensione del trattamento anticoagulante; la breve emivita dei NOAC (circa 12 h) permette il ripristino di una emostasi normale nell arco di 24 ore. Esistono protocolli per la sospensione dei NOAC prima di una procedura invasiva (Table 9), con tempi differenti per i diversi farmaci, legati sia al differente metabolismo dei farmaci (prevalentemente renale o epatico), sia al rischio emorragico dell intervento (Appendice 1). I tempi indicati nella tabella sono riferiti a pazienti in range terapeutico corretto; prima di un intervento chirurgico è indicata l esecuzione del test di laboratorio, per identificare un eventuale sovradosaggio. EHRA Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: executive summary. European Heart Journal (2013) 34,

43 Pag. 43 / 71 Sovradosaggio I NOAC non richiedono un monitoraggio di laboratorio per la prescrizione della terapia; la presenza di un sovradosaggio può essere pertanto un riscontro casuale (es. esami generali) o in coincidenza di eventi clinici (manifestazioni emorragiche) o per valutazione di rischio emorragico (esami pre-operatori). Se il paziente non presenta manifestazioni emorragiche e non c è necessità di un rapido reverse, è sufficiente la sola sospensione del farmaco (vedi tabella sopra) ed il successivo controllo di laboratorio. Se invece sono presenti manifestazioni emorragiche o è necessario un rapido reverse (es. per intervento chirurgico), è necessario un approccio più interventistico (vedi paragrafo successivo). Complicanze emorragiche Il trattamento delle complicanze emorragiche nei pazienti in terapia con NOAC presenta alcune criticità: - attuale mancanza di un antidoto specifico per i diversi farmaci - limitata esperienza clinica nel trattamento delle complicanze emorragiche - letteratura limitata a case-report; mancano RCT di efficacia e sicurezza di trattamento - protocolli di trattamento condivisi da panel di esperti, non derivati da RCT di efficacia e sicurezza, ma basati essenzialmente sulla farmacocinetica dei NOAC e sui dati disponibili in letteratura di risposta in vitro o in vivo a emoderivati (PCC e apcc) e farmaci (rfviia e antifibrinolitici). Esistono alcuni dati sulle caratteristiche farmacologiche dei NOAC e sulla risposta ai trattamenti utilizzati abitualmente per le emorragie da VKA, che possono guidarci nella comprensione dei protocolli proposti per il trattamento delle complicanze emorragiche da NOAC: 1) legame alle proteine: - dabigatran: basso dializzabile dialisi efficace (eliminato 60% dopo seduta di 4h) - rivaroxaban e apixaban: alto non dializzabili dialisi inefficace 2) correzione in vitro test di laboratorio con PCC (complesso protrombinico a 3 o 4 fattori): - dabigatran: mancata correzione - rivaroxaban e apixaban: efficace correzione 3) correzione in vitro test di laboratorio con rfviia (Novoseven): - mancata correzione in vitro per tutti i NOAC 4) carbone attivo x os (a 2 h dall assunzione del farmaco): - riduce del 50% l AUC del farmaco (testato in volontari sani) 5) controllo emorragia in vivo con apcc (complesso protrombinico attivato, FEIBA): - dabigatran: trattamento efficace (case-report); rischio trombotico di apcc 6) correzione in vivo test di laboratorio con plasma fresco congelato (FFP) o vit. K: - assenza di evidenze per tutti i NOAC.

44 Pag. 44 / 71 E necessario precisare che non è ancora definito con certezza il rapporto tra i livelli di anticoagulazione rilevati nei diversi test di laboratorio ed il reale rischio emorragico del paziente. In generale, l approccio al trattamento delle complicanze emorragiche è rapportato al quadro clinico del paziente e all entità dell emorragia. Prevede sia un trattamento generale di supporto del paziente, sia un trattamento specifico per neutralizzare l attività anticoagulante del farmaco, con importanti differenze tra i diversi farmaci. Vengono di seguito riportati alcuni protocolli di trattamento attualmente disponibili. EHRA Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: executive summary. European Heart Journal (2013) 34,

45 Pag. 45 / 71 EHRA Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: executive summary. European Heart Journal (2013) 34,

46 Pag. 46 / 71

47 Pag. 47 / 71 Facendo riferimento ai protocolli precedenti, si propone il seguente approccio: 1) Chiedere: nome del farmaco (Pradaxa, Xarelto, Eliquis), ora dell ultima assunzione, terapie associate (antiaggreganti, FANS) 2) Contattare EMT e prelevare: - emocromo - emogruppo e TS - PT, aptt, fibrinogeno, D-dimero - GOT, GPT, creatinina 3) Trattamento: a secondo della entità dell emorragia. a) Emorragia minore: - sospendere o rinviare la dose successiva del farmaco - emostasi locale, se possibile con antifibrinolitico (ac. tranexamico - Tranex fiale 500 mg ) - considerare antifibrinolitico x via sistemica: Tranex 2 f x os (o ev in 100 fis in 30 ) - carbone attivo x os (se ultima assunzione farmaco < 2h) b) Emorragia moderata/severa: trattamento ( a ) + - compressione meccanica - emostasi locale (chirurgica, endoscopica, angiografia interventistica) - mantenere PA e volemia (plasma-expanders) - mantenere la diuresi (soprattutto se dabigatran clearance renale 85%) - trasfondere GRC se Hb < 7 g/dl - trasfondere Plt se < 50 x 10 9 /L - considerare PCC (concentrato complesso protrombinico): 25 UI/kg in bolo - considerare emodialisi (se dabigatran) c) Emorragia life-threatening: trattamento (a + b) + - iniziare con: PCC 25 UI/kg in bolo - se dopo 30 l emorragia non si riduce ripetere il trattamento o utilizzare - apcc (concentrato complesso protrombinico attivato, FEIBA): 30 UI/kg in bolo - considerare emodialisi (se dabigatran) - se emorragia cerebrale, valutare di iniziare il trattamento subito con apcc Criteri di emorragia maggiore: - emorragia con perdita di Hb > 2 g/dl o che richieda la trasfusione di > 2 U GRC - emorragia sintomatica in area critica (endocranica, intraspinale, intraoculare, retroperitoneale, intra-articolare, pericardica, intramuscolare, tale da comportare una sy. da compartimentazione).

48 Pag. 48 / 71 Bibliografia 1) M Makris, JJ Van Veen, CR Tait, AD Mumford, M Laffan, on behalf of the British Committee for Standards in Haematology. Guideline on the management of bleeding in patients on antithrombotic agents. British Journal of Haematology 2012;160: ) H Heidbuchel, P Verhamme, M Alings, M Antz, W Hacke, J Oldgren, P Sinnaeve, AJ Camm, P Kirchhof. EHRA Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: executive summary. European Heart Journal 2013;34: ) G Pernod, P Albaladejo, A Godier, CM Samama, S Susen, Y Gruel, N Blais, P Fontana, A Cohen, JV Llau, N Rosencher, JF Schved, E de Maistre, MM Samama, P Mismetti, P Sié. Management of major bleeding complications and emergency surgery in patients on long-term treatment with direct oral anticoagulants, thrombin or factor-xa inhibitors: Proposals of the Working Group on Perioperative Haemostasis (GIHP). Archives of Cardiovascular Disease 2013;106: ) DM Siegal, DA Garcia, MA Crowther. How I treat target-specific oral anticoagulant associated bleeding. Blood 2014;123: ) D Suryanarayana, S Schulman. Potential antidotes for reversal of old and new oral anticoagulants. Thrombosis Research 2014;133(S2):S158 S166 APPENDICE 1

49 Pag. 49 / 71 11) Ruolo del laboratorio I nuovi anticoagulanti orali sono inibitori diretti della trombina (Dabigatran) o del fattore Xa (Rivaroxaban e Apixaban), vengono prescritti a dosi fisse e non richiedono un test di laboratorio per il dosaggio della terapia. Dabigatran e Apixaban vengono somministrati ogni 12h (bid), Rivaroxaban ogni 24h (od); raggiungono la Cmax in 2-3 ore ed hanno un emivita di circa 12h. (1) Come riportato nelle figure A, B e C, presentano interazioni con alcuni farmaci, che possono potenziarne o ridurne l azione; si può verificare un sovradosaggio da accumulo in presenza di insufficienza epatica o renale. In caso di sovradosaggio, non sono attualmente disponibili antidoti specifici per questi farmaci. (2) Gong IY, Kim RB. Canadian Journal of Cardiology 29(2013) S24eS33 In alcune condizioni cliniche può essere necessario conoscere il livello di anticoagulazione del paziente: (3) eventi avversi (emorragici o trombotici) necessità di un rapido reverse interventi chirurgici, procedure invasive, trombolisi sospetto sovradosaggio o sottodosaggio insufficienza epatica o renale assunzione di farmaci interferenti valutazione aderenza al trattamento valori estremi del peso corporeo

50 Pag. 50 / 71 I NOAC modificano in modo variabile i test di routine della coagulazione (PT e aptt), che non esprimono il reale livello di anticoagulazione del paziente; test specifici (di 2 livello) per i singoli farmaci (DTT o ECT per Dabigatran, anti-xa per Rivaroxaban e Apixaban) definiscono la concentrazione del farmaco ed esprimono il reale livello di anticoagulazione del paziente. Lo Scientific and Standardization Committee dell ISTH (International Society Thrombosis and Haemostasis) raccomanda due tipi di test per ogni NOAC: un test semiquantitativo per un utilizzo in condizioni di urgenza, rapidamente disponibile in ogni laboratorio e di facile esecuzione, per identificare livelli sovraterapeutici, terapeutici o subterapeutici di anticoagulazione; un test quantitativo per determinare i livelli del farmaco. (4) Il dosaggio può essere effettuato per misurare la C peak (dopo 2h) o la C trough (prima della somministrazione successiva); pertanto, quando viene effettuato il test di laboratorio, è importante conoscere l ora di assunzione del farmaco. E tuttora dibattuto quale dosaggio sia maggiormente utile; elevati valori di C trough sembrano correlare maggiormente con il sovradosaggio e fornire quindi maggiori indicazioni sul possibile rischio emorragico. (5-7) Tripodi A. Blood 2013;121(20): Dabigatran aptt è il test di routine (semiquantitativo) che correla maggiormente con i livelli del farmaco. A dosi terapeutiche i pazienti in Dabigatran presentano valori di aptt intorno a 1.7; valori > 2.5 sono indicativi di sovradosaggio, valori normali suggeriscono assenza di farmaco o sottodosaggio. La sensibilità del test è bassa e i diversi reagenti in commercio presentano una variabilità di risposta, per cui viene suggerito che ogni laboratorio testi la sensibilità del proprio reagente con plasmi contenenti concentrazioni note del farmaco. Pertanto l aptt permette di avere indicazioni su un possibile sovradosaggio, ma è meno sensibile per valutare i livelli di anticoagulazione a dosi terapeutiche o per identificare un sottodosaggio. DTT (Tempo di Trombina Diluito - Hemoclot) ed ECT (Ecarin Clotting Time) sono i test di 2 livello (quantitativi) per valutare l anticoagulazione indotta da Dabigatran. Il risultato può essere espresso come ratio (paziente/normale) o preferibilmente come concentrazione del farmaco, riferita ad una curva di calibrazione costruita con plasmi con concentrazioni note del farmaco. Il test DTT può essere implementato su strumentazione con modalità automatizzata e presenta una buona correlazione con i livelli del farmaco, fornendo sia indicazioni sui dosaggi terapeutici che su eventuali sotto o sovradosaggi.

51 Pag. 51 / 71 van Ryn J, et al. Thromb Haemost 2010;103: Rivaroxaban PT (espresso come ratio) è il test di routine (semiquantitativo) che correla maggiormente con i livelli di Rivaroxaban. A dosi terapeutiche i pazienti presentano valori di PT ratio intorno a 1.5; valori > 2 sono indicativi di un sovradosaggio, valori normali suggeriscono assenza di farmaco o sottodosaggio. I reagenti in commercio presentano una diversa sensibilità di risposta, per cui viene suggerito che ogni laboratorio testi la sensibilità del proprio reagente con plasmi contenenti concentrazioni note del farmaco; sono necessari ulteriori studi per determinare la sensibilità al Rivaroxaban delle diverse tromboplastine in commercio. Il PT permette di avere indicazioni su un possibile sovradosaggio, ma è meno sensibile per valutare i livelli di anticoagulazione a dosi terapeutiche o per identificare un sottodosaggio. Quando si determina con il PT l anticoagulazione indotta da Rivaroxaban, il risultato deve essere espresso come ratio e non come INR perché la diversa sensibilità delle tromboplastine (ISI) amplifica la variabilità della risposta al Rivaroxaban. Anti-Xa, calibrato con plasmi contenenti concentrazioni note di Rivaroxaban, è il test di 2 livello (quantitativo) per determinare la concentrazione del farmaco nei pazienti. Presenta una buona sensibilità, ma ha ancora una bassa standardizzazione. Apixaban L esperienza sui test di laboratorio per determinare l anticoagulazione indotta da Apixaban è limitata. Il PT è in generale scarsamente responsivo, il test per l anti-xa è adeguatamente responsivo e correlato ai livelli di farmaco nel paziente.

52 Pag. 52 / 71 Douxfils J, et al. Thromb and Haemost 2012;107: Valutazione dei pazienti con inadeguata risposta farmacologica I pazienti che nel corso del trattamento con NOAC presentassero una inadeguata risposta farmacologica, rilevata utilizzando un test di 2 livello (quantitativo), verranno avviati ad ulteriori valutazioni effettuate dalla Unità di Farmacologia Clinica per identificare possibili alterazioni della farmacocinetica dei NOAC. Bibliografia 1) Baglin T. Clinical use of new oral anticoagulant drugs: dabigatran and rivaroxaban. British Journal of Haematology (2013) doi: /bjh ) Gong IY and Kim RB. Importance of Pharmacokinetic Profile and Variability as Determinants of Dose and Response to Dabigatran, Rivaroxaban, and Apixaban. Canadian Journal of Cardiology 29 (2013) S24eS33 3) Tripodi A. The laboratory and the direct oral anticoagulants. Blood 2013;121(20): ) Baglin T, Hillarp A, Tripodi A, Elalamy I, Buller H, Ageno W. Measuring oral direct inhibitors of thrombin and factor Xa: a recommendation from the Subcommittee on Control of Anticoagulation of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. J Thromb Haemost 2013;11: ) Hawes EM, Deal AM, Funk-Adcock D, Gosselin R, Jeanneret C, Cook AM, Taylor JM, Whinna HC, Winkler AM, Moll S. Performance of coagulation tests in patients on therapeutic doses of dabigatran: a cross-sectional pharmacodynamic study based on peak and trough plasma levels. J Thromb Haemost 2013;11: ) van Ryn J, Stangier J, Haertter S, Liesenfeld KH, Wienen W, Feuring M, Clemens A. Dabigatran etexilate - a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost 2010;103: ) Gosselin R, Hawes E, Moll S and Adcock D. Performance of Various Laboratory Assays in the Measurement of Dabigatran in Patients Receiving Therapeutic Doses. Am J Clin Pathol 2014;141:

53 Pag. 53 / 71 12) NOACs nelle Sindromi Coronariche/PCI Premessa Più dell'80% dei pazienti con FA ha un indicazione a TAO e nel 30 % di essi coesiste una malattia vascolare. Si stima che circa 1-2 milioni di pazienti in Europa in TAO per FA possano andare incontro a interventi coronarici percutanei, con elevata probabilità di stenting e successiva indicazione a associazione TAO+Antiaggreganti. Nella attuale pratica clinica l'approccio a tale tipo di terapia è molto variabile e non standardizzata. In assenza di trials specifici che aiutino a definire una bilancia tra rischio trombotico ed emorragico, le varie Società Internazionali hanno negli ultimi anni fornito delle indicazioni basate sul consenso tra esperti. E da considerare inoltre la sempre maggior (e presumibilmente inarrestabile) diffusione di procedure percutanee complesse quali la sostituzione valvolare aortica (TAVI) e la riparazione dell'insufficienza mitralica (Mitra-Clip), che richiedono antiaggregazione, e in cui la presenza di FA (preesistente o post-procedurale) induce un rischio trombo-embolico elevato. Sindromi Coronariche Acute (STEMI/NSTEMI/AI) e PCI con stent Considerazioni generali: - Pazienti con FA e SCA sono a elevato rischio sia trombotico sia emorragico - I registri su FA+coronaropatia pubblicati negli ultimi anni hanno dimostrato una notevole eterogeneità sia nella associazione che nella durata dei vari farmaci antitrombotici - La maggior parte dei dati disponibili derivano da studi su campioni piccoli, spesso di un singolo centro, oppure da analisi retrospettive di sottogruppi di pazienti arruolati in grossi trial TAO (sia VKA che NOACs). 1-Esperienze con TAO- VKA Considerazioni: Studi su associazione VKA-Antiaggreganti (vari studi di coorte; Danish Registry paz FA ricoverati per IMA e/o per PCI; Trial WOEST doppia vs tripla terapia antitrombotica) forniscono dati che si possono così riassumere: - La TAO-VKA in atto dovrebbe essere continuata nei paz FA+SCA perché essa previene complicanze trombotiche e in alcuni casi riduce la mortalità - La continuazione della TAO-VKA piuttosto che lo switch o il bridging ad altri anticoagulanti conferisce un rischio minore di eventi emorragici - La triplice terapia VKA-ASA-Clopidogrel vs la duplice VKA-ASA o Clopidogrel conferisce un rischio almeno del 50% maggiore di eventi emorragici. Si vedano per esemplificazione le due figure sotto riportate: Danish Registry WOEST Trial

54 Pag. 54 / 71 2-Esperienze con TAO-NOACs Considerazioni : - Pazienti con FA e indicazione a TAO esclusi da trials SCA - Pazienti con SCA recente esclusi da trials su FA-NOACS - Assenza di studi randomizzati sul ruolo dei NOACs in pazienti con SCA e FA (al momento della stesura del presente documento sono in corso PIONEER-AF-PCI con rivaroxaban e Re-DUAL con dabigatran) - Dati sulla terapia di associazione NOACs+Antiaggreganti derivano da analisi post-hoc di sottogruppi di pazienti inclusi in trials su FA oppure su SCA/PCI. Da dati di metanalisi [Eur Heart J 2013]: - NOAC + 1 antiaggregante: - modesta riduzione di MACE - sostanziale aumento eventi emorragici - NOAC + 2 antiaggreganti: - attenuato effetto aggiuntivo su MACE - più pronunciato incremento degli eventi emorragici. IN SINTESI Dai dati esposti nei paragrafi 1 e 2, la ESC con documento di consenso 2014 suggerisce: - In generale, nel setting SCA/PCI, gli studi danno risultati sostanzialmente concordanti che la triplice terapia

55 Pag. 55 / 71 TAO (sia VKA oppure NOAC) +2 antipiastrinici è associata almeno a un raddoppio degli eventi emorragici. Non c'è evidenza che i NOAC si comportino diversamente rispetto ai VKA nello scenario SCA / PCI. - In conclusione: pur essendo i dati a disposizione attualmente limitati, il principio di PROSEGUIRE UNA TAO PREIMPOSTATA con VKA oppure NOACs (senza variazioni) SEMBRA ESSERE RAGIONEVOLE. Suggerimenti pratici, allo stato attuale delle conoscenze, sono comunque i seguenti: - In caso di triplice terapia: a- Nel caso in cui si scelga di privilegiare un effetto antipiastrinico con prasugrel o ticagrelor + ASA, associare Warfarin b- Nel caso in cui si voglia privilegiare NOAC associare Clopidogrel ad ASA - Utilizzare dosi di ASA di 75/100 mg - Durante le procedure interventistiche usare di preferenza l approccio radiale - Valutare attentamente il tipo di stent da utilizzarre (BMS/DES di ultima generazione). FA - Stent coronarico La tabella sintetizza quanto ad oggi suggerito dall'analisi dei dati disponibili e proposto dalla ESC nel 2014 come guida di riferimento per la terapia.

56 Pag. 56 / 71 Variazioni a tale schema potranno essere apportate dopo la pubblicazione degli studi in corso. Tre step: 1- definizione rischio emorragico (HAS-BLED) 2- definizione rischio ischemico (cardioembolico) (CHA 2 DS 2 -VASc) 3- definizione del setting clinico (malattia coronarica stabile vs fase acuta con GRACE score) Le situazioni cliniche a cui possiamo trovarci di fronte sono riassumibili in questi 3 scenari: Scenario 1: paziente in NOAC per FA che sviluppa una SCA [Vedi Tabella 1]. Strategia nel paziente acuto ST ASA, clopidogrel e PCI primaria immediata con approccio radiale. Anticoagulazione sistemica durante la procedura indipendentemente dall ultima assunzione del NOAC. Riprendere NOAC una volta terminato l effetto anticoagulante sistemico. No ST Sospendere NOAC e procedere a CRG dopo almeno 24 ore dall ultima somministrazione, a meno che non ci siano situazioni di emergenza (PT e aptt ci forniscono indicazioni su scoagulazione eccessiva con i differenti NOACs). Come doppia antiaggregazione è consigliabile l utilizzo di ASA a basso dosaggio (75 o 100 mg) e clopidogrel rispetto a ticagrelor o prasugrel. Nel caso in cui per l elevato GRACE score, si opti per uno dei nuovi sopracitati antiaggreganti, tenere presente l elevato rischio emorragico! Privilegiare l impiego di BMS rispetto ai DES, che richiedono solo 1 mese di doppia antiaggregazione (DAPT) rispetto ai 6/12 mesi. In cronico (dalla dimissione a 1 anno) Integrare le informazioni dagli scores GRACE, CHA 2 DS 2 -VASc, HAS-BLED. Non esistono direttive specifiche e la terapia va ritagliata sul singolo paziente. Considerare l elevato rischio emorragico della triplice antiaggregazione. Esistono dati favorevoli all impiego di VKA con un singolo antiaggregante (clopidogrel nel WOEST) con una riduzione del rischio emorragico e un sovrapponibile rischio ischemico [Lamberts et al, Circulation 2012;126: ; Dewilde WJ et al, Lancet 2013;381(9872): ]. Monoterapia con VKA/NOAC può essere considerata in alcuni pazienti con rischio trombotico intermedio- basso e rischio emorragico intermedio-alto dopo l opportuno periodo di associazione con terapia antiaggregante (singola o doppia). Tenere presente che nel paziente fragile, molto anziano, con insufficienza renale, è preferibile l impiego di VKA mantenendo INR 2-2,5. Scenario 2: paziente con recente SCA (< 1 anno) che sviluppa FA [vedi Tabella 2]. Nei pazienti con basso rischio aterotrombotico (GRACE < 118), dopo periodo adeguato di doppia antiaggregazione in base al tipo di stent utilizzato, considerare monoterapia con VKA. Un ruolo protettivo dei NOAC sul rischio aterotrombotico non è ancora stato dimostrato. Nei pazienti con elevato rischio aterotrombotico (GRACE > 118) e rischio emorragico medio-basso (HAS BLED < 3), considerare l aggiunta di un antiaggregante (clopidogrel). In caso di FA con CHA 2 DS 2 -VASc score < 1 e un GRACE score > 118, considerare doppia antiaggregazione senza iniziare anticoagulante.

57 Pag. 57 / 71 In caso di indicazione a usare NOAC, preferire inibitore del fattore X (lieve aumento seppur non significativo incidenza infarti con dabigatran). Scenario 3: paziente con malattia coronarica (CAD) stabile (SCA > 1 anno, BMS elettivo > 1 mese, DES > 6 mesi) che sviluppa FA. Terapia anticoagulante con VKA senza terapia antiaggregante è considerata sufficiente nella maggior parte dei pz con malattia coronarica stabile. Pur non essendoci dati certi, è verosimile che i vantaggi dei NOAC in monoterapia rispetto ai VKA siano preservati nei pazienti con CAD stabile e FA. Tabella 1. Raccomandazioni sulla gestione dei pazienti in NOAC per FA che sviluppano SCA

58 Pag. 58 / 71 Tabella 2. Gestione dei pazienti con recente SCA (< 1 anno) che sviluppano FA Tabella 3. Gestione dei pazienti con malattia coronarica (CAD) stabile (SCA > 1 anno, BMS elettivo > 1 mese, DES > 6 mesi) che sviluppano FA

59 Pag. 59 / 71 13) Uso dei nuovi anticoagulanti orali nella cardioversione elettrica La cardioversione elettrica (CVE) è il metodo più efficace per il ripristino del ritmo sinusale; è fattibile e sicura in caso di tachiaritmia insorta da meno di 48 ore o quando il paziente è già in terapia anticoagulante. Nel caso in cui il paziente non sia scoagulato e non sia possibile posticipare la procedura dopo un adeguato periodo di scoagulazione sistemica, è indispensabile escludere, con un ecocardiogramma transesofageo, la presenza di fenomeni correlati ad un elevato rischio trombotico (trombi in auricola, ecocontrasto spontaneo in atrio e/o riduzione dell attività contrattile dell auricola). Senza adeguata terapia anticoagulante i pazienti sottoposti all intervento rischiano complicanze tromboemboliche, con percentuali di rischio di ictus del 5-7%. Le attuali Linee Guida raccomandano almeno tre settimane di scoagulazione efficace con antagonisti della vitamina K (INR fra 2.0 e 3.0) prima della cardioversione (o un tempo inferiore se l ecocardiografia transesofagea non ha evidenziato la presenza di trombi nell atrio sinistro o nell auricola sinistra) e quattro settimane di terapia anticoagulante orale dopo la procedura. Le complicanze acute della CVE sono legate soprattutto alle aritmie e al tromboembolismo sistemico. In assenza di terapia anticoagulante il rischio di eventi tromboembolici dopo CVE è pari al 7%, ridotto allo 0,5% dalla terapia anticoagulante con Warfarin ben condotta (con INR compreso tra 2 e 3 nelle tre-quattro settimane precedenti). E evidente, pertanto, la necessità di una terapia anticoagulante costantemente efficace, per prevenire la formazione di trombi che mettono a rischio la vita, prima, durante e dopo l intervento. Dati osservazionali nello studio RE-LY [1] suggeriscono che la cardioversione elettrica o farmacologica può essere eseguita con sicurezza utilizzando dabigatran (PRADAXA Boeheringer Ingelheim) 110 mg o 150 mg BID per almeno 3 settimane prima e 4 settimane post procedura (Classe di evidenza I secondo le Linee Guida ESC 2012). Sono state fatte delle analisi post-hoc anche nei due studi con Rivaroxaban (Studio Rocket AF ) [2] e Apixaban (Studio Aristotle) [3]; entrambe non hanno mostrato differenze significative tra i due farmaci e il warfarin dopo le procedure di CV elettrica e farmacologica. Attualmente tra i nuovi anticoagulanti orali solo il Dabigatran (PRADAXA Boeheringer Ingelheim) è inserito nelle linee guida Europee e Italiane tra i farmaci da somministrare 3 settimane prima e 4 settimane dopo la cardioversione per la profilassi tromboembolica (insieme ai VKA).

60 Pag. 60 / 71 E stato recentemente presentato all ESC Congress 2014 e pubblicato sull European Heart Journal uno studio nel quale è stato valutato l uso di un NOAC in pazienti da sottoporre a CVE. Lo studio X-VeRT [4] è il primo studio prospettico che ha valutato un nuovo anticoagulante orale (rivaroxaban) in pazienti con fibrillazione atriale sottoposti a cardioversione farmacologica. Il rivaroxaban è stato somministrato alla dose di 20 mg una volta al giorno (15mg una volta al giorno se la clearance della creatinina era compresa fra 30 e 49 ml/min) o terapia con antagonista della vitamina K, con aggiustamento di dosaggio (per ottenere INR fra 2.0 e 3.0). Rivaroxaban ha dimostrato una riduzione del 50% del rischio di eventi cerebrovascolari per l end point primario di efficacia (ictus, attacco ischemico transitorio, embolia periferica, infarto del miocardio e morte cardiovascolare) con un rischio inferiore di emorragia maggiore del 24 % per l end point primario di sicurezza. Il vantaggio pratico dell impiego di rivaroxaban è stato dimostrato dal minor tempo di attesa prima di procedere alla cardioversione rispetto agli antagonisti della vitamina K.