BPCO, sindrome delle apnee ostruttive del sonno e disturbi del sonno

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1 Italian Journal of Medicine (2011) 5S, S151 S158 disponibile su journal homepage: BPCO, sindrome delle apnee ostruttive del sonno e disturbi del sonno Guido Vagheggini, Michela Digiorgio, Simona Reitano Messaggi chiave Disturbi del sonno sono comuni nei pazienti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), prevalentemente nei più anziani e in quelli con ostruzione più grave, e possono influire negativamente sulla loro qualità di vita e sull evoluzione della malattia. Una parte dei soggetti con BPCO e alterazioni lievimoderate (PaO mmhg) dei gas respiratori durante la veglia sviluppa ipossiemia moderata o severa durante il sonno, per ipoventilazione alveolare indotta dal sonno REM. L ipossiemia e l ipercapnia in veglia e le desaturazioni ossiemoglobiniche notturne sono più pronunciate in soggetti con sovrapposizione di sindrome delle apnee ostruttive del sonno (OSAS) e BPCO (overlap syndrome) che in pazienti con OSAS o BPCO isolata. Le comorbilità cardiovascolari (scompenso cardiaco destro, cardiopatia ischemica, scompenso cardiaco congestizio, aritmie) accomunano OSAS e BPCO; l infiammazione sistemica e lo stress ossidativo sono ritenuti i principali meccanismi fisiopatologici, insieme all iperattività ortosimpatica e alla disfunzione endoteliale. È stato dimostrato che la presenza di OSAS in pazienti con BPCO si associa a un maggiore rischio di morte e ospedalizzazione da riacutizzazione della BPCO, mentre il trattamento con CPAP determinerebbe sia una riduzione delle esacerbazioni sia il miglioramento della sopravvivenza. Introduzione Disturbi del sonno sono comuni nei pazienti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), prevalentemente nei più anziani e in quelli con ostruzione più grave, e possono influire negativamente sulla qualità di vita dei pazienti e sull evoluzione della malattia [1]. Oltre a eventuali effetti collaterali di farmaci, alla concomitanza di ansia e depressione e, abbastanza frequentemente, alla coesistenza di apnee ostruttive del sonno (OSA), nella BPCO si osservano sia disturbi del sonno legati a effetti della patologia respiratoria, sia alterazioni qualitative del profilo del sonno. L associazione di OSA e BPCO è spesso definita overlap syndrome, e l effetto sinergico delle due condizioni può determinare in questi casi alterazioni dei gas respiratori, anche nella veglia, di gravità superiore a quanto causato da ciascuna di esse [2]. Fisiologicamente, durante il sonno, la ventilazione minuto si riduce rispetto alla veglia, mentre, nel sangue arterioso, la pressione parziale di ossigeno (PaO 2 ) si riduce e la pressione parziale dell anidride carbonica (PaCO 2 ) aumenta [3,4]. Le modificazioni fisiologiche del controllo del respiro e dell attività muscolare che si verificano durante il sonno non determinano ipossiemia nella maggioranza dei soggetti normali. Nei pazienti affetti da BPCO, esse possono interferire con le alterazioni funzionali correlate alla malattia, e determinare la comparsa o il peggioramento di ipossiemia e ipercapnia, particolarmente nei soggetti con ridotta PaO 2 durante la veglia. Indipendentemente dal sonno, anche il clinostatismo può indurre alterazioni delle pressioni parziali dei gas respiratori, attraverso una riduzione della capacità funzionale residua (FRC) e un incremento del volume di chiusura (CV) [5,6]. All inizio del sonno si determina un ipoventilazione, in parte dovuta a incremento della resistenza delle vie aeree superiori da riduzione del tono muscolare e dell output neuromuscolare. Il sonno si accompagna poi alla perdita del riflesso della tosse, che favorisce l accumulo di secrezioni nelle vie aeree e il possibile incremento del mismatch ventilazione/perfusione [7]. La ridotta chemoresponsività dei pazienti comporta inoltre una minore probabilità di risvegli /$ see front matter ß 2011 Elsevier Srl. Tutti i diritti riservati. doi: /j.itjm

2 S152 indotti dall ipossiemia o dall ipercapnia e, quindi, l incapacità a correggere le alterazioni dei gas [8]. Quando la PaO 2 basale è vicina o all interno della porzione rettilinea della curva di dissociazione dell emoglobina, nel sonno possono osservarsi cadute della saturazione ossiemoglobinica (SaO 2 ). Durante le fasi non-rapid eye movement (nrem) del sonno, si osservano comunque soprattutto modeste riduzioni della SaO 2, con conservazione di un pattern respiratorio sostanzialmente regolare, e profonde desaturazioni sono abbastanza rare, a meno di severa ipossiemia basale anche nella veglia. Quando il sonno passa allo stadio dei rapid eye movement (REM), si osservano invece profonde modificazioni fisiologiche, e alle irregolarità fasiche della frequenza e della profondità del respiro possono associarsi desaturazioni prolungate (fino ad alcuni minuti) e a lenta risoluzione, distinguibili dalle desaturazioni correlate alle apnee, che raramente eccedono la durata di un minuto e si risolvono rapidamente [9,10]. Questi prolungati episodi ipossiemici correlati al sonno REM non sono specifici dei soggetti con BPCO, in quanto possono essere documentati in soggetti anziani e in altre patologie respiratorie, e si associano spesso a ipopnee a prevalenti caratteristiche centrali o ostruttive [11]. Tuttavia, nei soggetti con BPCO la riduzione nell attività dei muscoli intercostali e respiratori accessori che si verifica nel sonno REM può determinare marcata ipoventilazione, avendo questi muscoli un importanza maggiore nella [()TD$FIG] G. Vagheggini et al. ventilazione, per la compromissione dell efficienza dei diaframmatici (fig. 1) [12,13]. Nei pazienti con BPCO, i valori di SaO 2 durante il sonno sono correlati ai valori durante la veglia. Pazienti normossiemici o con solo lievi alterazioni delle pressioni parziali dei gas del sangue vanno incontro solo raramente a ipossiemia clinicamente significativa durante il sonno, mentre in pazienti con severa ipossiemia durante la veglia si osserveranno ulteriori riduzioni della saturazione arteriosa durante il sonno. Una parte dei soggetti con alterazioni lievi-moderate dei gas respiratori durante la veglia possono comunque sviluppare quadri di ipossiemia moderata o severa durante il sonno, causati principalmente da ipoventilazione alveolare indotta dal sonno REM, e che si accompagna a transitori incrementi della pressione polmonare [14]. Questi soggetti vengono definiti desaturatori, e la diagnosi viene formulata secondo i seguenti criteri: 1) caduta della SaO 2 al di sotto di 90% per 5 minuti, con SaO 2 minima 85%; 2) SaO 2 < 90% per 30% del tempo totale di sonno [15,16]. Per simili valori di PaO 2 durante la veglia, le desaturazioni tendono a essere più severe nei soggetti ipercapnici rispetto ai normocapnici [17]. Questi dati sono in accordo sia con le prime osservazioni, che riportavano peggiori desaturazioni notturne nei soggetti blue bloaters rispetto ai pink puffers [18], sia con studi più recenti, che hanno mostrato una correlazione inversa tra le risposte ventilatorie all ipossiemia e all ipercapnia e le desaturazioni durante il sonno [19,20]. Figura 1 Meccanismi fisiopatologici dell ipossiemia durante il sonno nel soggetto con BPCO.

3 BPCO, sindrome delle apnee ostruttive del sonno e disturbi del sonno S153 Gli episodi di ipertensione polmonare intermittenti durante il sonno dei pazienti con BPCO potrebbero determinare ipertensione polmonare stabile, tuttavia i dati disponibili sono ancora controversi, poiché gruppi di studio diversi hanno ottenuto risultati opposti [21,22]. Per una corretta impostazione del trattamento, è comunque raccomandabile, con il monitoraggio strumentale notturno, individuare i desaturatori fra i pazienti BPCO con moderata ipossiemia diurna (PaO mmhg). BPCO e sindrome delle apnee ostruttive del sonno: la sindrome overlap BPCO e sindrome delle apnee ostruttive del sonno (OSAS) hanno entrambe un elevata prevalenza nella popolazione adulta, pertanto è prevedibile che molti soggetti possano essere affetti da entrambe le condizioni anche solo per casuale associazione. Il termine sindrome overlap è utilizzato comunemente per descrivere la coesistenza delle due patologie; tuttavia, molto spesso, tale coesistenza non viene adeguatamente indagata e riconosciuta [23]. La prevalenza della BPCO può essere stimata attorno al 10% della popolazione adulta al di sopra dei 40 anni, e nella stessa fascia di età è riportata una prevalenza di OSAS di circa il 5-10%; pertanto è possibile attendersi la coesistenza di entrambe le condizioni nello 0,5-1% degli adulti con età > 40 anni [24 30]. In realtà la prevalenza della diagnosi di OSAS riportata nella letteratura è influenzata dalla definizione e dai criteri diagnostici adottati. La definizione di OSAS comunemente accettata prevede la presenza di eventi respiratori ostruttivi (indice di apnea-ipopnea, AHI, di almeno 5/h) e sintomi diurni compatibili con la diagnosi (per esempio sonnolenza diurna) [31]. NelWisconsin Sleep Cohort Study [24], condotto su adulti lavoratori di età media, il 4% degli uomini e il 2% delle donne aveva i criteri minimi per la diagnosi clinica della sindrome, ma un AHI di 5/h senza sintomi diurni si osservava nel 24% degli uomini e nel 9% delle donne [24]. Comunque, dal momento che l interazione fisiopatologica tra BPCO e OSAS si verifica prevalentemente in relazione agli eventi respiratori, piuttosto che ai sintomi diurni, riguardo alla prevalenza di forme subcliniche di overlap è verosimilmente corretto prendere in considerazione la prevalenza di apnea-ipopnea, anche indipendentemente dai sintomi diurni. Perciò, una prevalenza del 4% negli uomini potrebbe essere dedotta da un semplice calcolo basato sulla prevalenza del 16,8% per lo stadio GOLD I nello studio NHANES [33] e del 24% tra gli uomini per un AHI di almeno 5/ h nel Wisconsin Sleep Cohort Study. Sebbene la rilevanza clinica di un AHI di almeno 5/h isolato sia dubbia, nel Wisconsin Sleep Cohort Study risultava indipendentemente associato a ipertensione [32]. Nel Progetto MONICA II (Multinational Monitoring of Trends and Determinants in Cardiovascular Disease), [34] la prevalenza di OSAS è risultata relativamente alta, circa 11,3%,mal ostruzionedellevie aeree inferiori non predisponeva all OSAS né l OSAS predisponeva all ostruzione delle vie aeree inferiori. La sindrome overlap si osservava nell 1% dei soggetti, ma un AHI di almeno 5/h, associato a un rapporto tra volume espiratorio forzato in un secondo e capacità vitale forzata (FEV1/FVC) inferiore al 70% si osservava nel 3% dei casi, che rappresenta approssimativamentelaprevalenzaprecedentemente stimata [35]. Overlap tra BPCO e sindrome delle apnee ostruttive del sonno Dal momento che entrambe le condizioni condividono alcuni fattori eziologici, come il fumo di tabacco, si è ritenuto a lungo che la presenza di BPCO potesse predisporre allo sviluppo di OSAS [36]. La questione è rimasta controversa fino alla pubblicazione dei risultati dello Sleep Heart Health Study (SHHS), nel 2003, che ci ha fornito dati consistenti riguardo alle relazioni epidemiologiche tra le due condizioni, confermando che la coesistenza di OSAS e BPCO è riconducibile all associazione casuale [37]. Questi risultati, sebbene non direttamente trasponibili a pazienti affetti da BPCO severa, per le caratteristiche di severità dei pazienti arruolati (solo il 3,8% dei pazienti avevano FEV1 < 60%), non supportano l ipotesi che la presenza di BPCO favorisca la coesistenza di OSAS e viceversa [38]. Sebbene lo SHHS abbia dimostrato che la BPCO lieve non è associata a incremento della prevalenza di OSAS, nel 10% dei pazienti con OSAS può essere presente un ostruzione al flusso espiratorio non diagnosticata, ed è stata riportata una prevalenza di ostruzione al flusso espiratorio del 29-40% in soggetti con disturbi respiratori del sonno [37,39]. La relazione tra BPCO e OSAS è molto complessa, influenzata dal fatto che le due condizioni condividono alcuni fattori di rischio, come il fumo, l obesità, l età avanzata, ma presentano anche importanti sovrapposizioni riguardo ad alcuni meccanismi patogenetici, comorbilità e complicanze. Il fumo rappresenta un fattore di rischio per la BPCO e l OSAS, e molti studi mostrano un AHI più elevato nei fumatori che nei non fumatori [32]. Dati ottenuti dal Wisconsin Sleep Cohort, che includeva 811 adulti, hanno evidenziato che un AHI di almeno 5/h era 3 volte più probabile nei fumatori attuali che nei non fumatori. I forti fumatori (> 40 sigarette/die) avevano un odds ratio di 6,74 relativamente a un AHI di almeno 5/h [40]. L obesità è un fattore chiave nell OSAS, ed esiste una relazione diretta tra body mass index (BMI) e severità delle OSA nei soggetti senza BPCO [41], tuttavia un basso BMI è comune nella BPCO, soprattutto nei pazienti in stadio avanzato di malattia. Questa condizione può essere considerata un fattore protettivo nei confronti dell OSAS, ed è supportata dall evidenza di un AHI inferiore, relativamente al minore BMI, in soggetti con ostruzione delle vie aeree. In contrapposizione a ciò, molti pazienti affetti da BPCO presentano un BMI elevato, con conseguente predisposizione a OSAS, e infatti in pazienti sovrappeso con ostruzione delle vie aeree è atto riscontrato un AHI maggiore [37]. OSAS e BPCO sono più comuni negli anziani [42], e Chaouat et al. hanno evidenziato, in una coorte di soggetti con disturbi respiratori del sonno, che i pazienti affetti da sindrome overlap erano più anziani dei pazienti affetti solo da OSAS [2]. La sovrapposizione di OSAS e BPCO influisce anche sulla severità delle alterazioni respiratorie e sulle complicanze. L ipossiemia e l ipercapnia in veglia e le desaturazioni ossiemoglobiniche notturne sono più pronunciate in soggetti con

4 S154 sindrome overlap che in pazienti con OSAS o BPCO isolate [2,37]. Recentemente, la presenza di OSAS in pazienti con BPCO è stata dimostrata associarsi a un maggiore rischio di morte e ospedalizzazione da riacutizzazione della BPCO, mentre il trattamento con pressione positiva continua delle vie aeree (CPAP) determinerebbe sia una riduzione delle esacerbazioni che il miglioramento della sopravvivenza [43]. I pazienti con combinazione di OSAS e BPCO hanno un rischio maggiore di ipertensione polmonare e scompenso cardiaco destro, e soprattutto una maggiore mortalità, comparati a pazienti con OSAS isolata [44,45]. In pazienti con moderata ipossiemia diurna, la pressione arteriosa polmonare media non risulta correlata con il grado e la durata dell ipossiemia notturna, per cui il ruolo dell ipossiemia sonno-correlata nel favorire lo sviluppo di ipertensione polmonare è ancora da definire. Gli effetti delle due malattie possono comunque risultare sinergici nel determinare ipertensione polmonare, e, in soggetti con ipertensione polmonare, quelli affetti da overlap risultavano meno compromessi dal punto di vista della funzione respiratoria rispetto a quelli affetti da BPCO senza OSAS: ciò indica il ruolo significativo dell OSAS nella patogenesi dell ipertensione polmonare [46]. Il ruolo dell infiammazione nella BPCO, nella sindrome delle apnee ostruttive del sonno e nello sviluppo delle comorbilità Una delle principali comorbilità che accomuna OSAS e BPCO è costituita dalle patologie cardiovascolari. In entrambe le condizioni, l ipossiemia, l ipercapnia, l infiammazione sistemica, lo stress ossidativo, insieme all iperattività ortosimpatica e alla disfunzione endoteliale, sono ritenuti i principali meccanismi fisiopatologici del coinvolgimento cardiovascolare, rappresentato, oltre che dal ben noto scompenso cardiaco destro, da cardiopatia ischemica, scompenso cardiaco congestizio, aritmie [21,47], sebbene a oggi non siano stati effettuati studi clinici di conferma. L infiammazione sistemica sembrerebbe rivestire un ruolo determinante, e sia nell OSAS che nella BPCO è stata dimostrata l attivazione delle vie enzimatiche e delle cellule infiammatorie coinvolte anche nel processo di aterosclerosi [48]. L ipossia potrebbe costituire uno dei fattori principali nella progressione dell aterosclerosi, principalmente inducendo un elevazione dei livelli di tumor necrosis factor-alfa (TNF-alfa) e di interleuchina-8 (IL-8), e anche attraverso l attivazione del fattore di trascrizione nucleare kb (NFkB), a prevalente effetto proinfiammatorio, e dell hypoxia inducile factor-1 (HIF-1), che sarebbe coinvolto maggiormente nell angiogenesi della placca aterosclerotica. In particolare l ipossia intermittente, che si realizza generalmente nell OSAS e nella sindrome overlap, attraverso l attivazione dell NF-kB e la produzione di metaboliti ad azione ossidante da parte dei leucociti circolanti, potrebbe avere un effetto proinfiammatorio anche superiore all ipossiemia sostenuta, analogamente al danno da ischemia-riperfusione [49,50]. I livelli di proteina C-reattiva (PCR), prodotta a livello epatico in risposta all interleuchina-6 (IL-6) risultano elevati nella BPCO, e correlano con la pressione arteriosa polmonare [51]; nello studio NHANES i livelli di PCR sono stati messi in relazione con il grado di ostruzione e con il rischio di ischemia miocardica, associazione non ancora univocamente G. Vagheggini et al. confermata in studi successivi [52]. Il significato degli elevati livelli di PCR e IL-6 riscontrati nell OSAS sarebbe meno chiaro, essendo in parte imputabile alla concomitante obesità, che determinerebbe incremento dei livelli di IL-6 per aumento della massa di tessuto adiposo. L evidenza di infiammazione sistemica (incremento dei valori plasmatici di PCR e IL-6, coinvolgimento del sistema NF-kB e delle citochine TNF-alfa e IL-8) potrebbe fornire una nuova visione delle possibili interazioni fra OSAS e BPCO e della loro potenziale relazione con le malattie cardiovascolari. Non è comunque ancora chiarito quanto questa infiammazione sia un entità indipendente, o piuttosto rappresenti una manifestazione sistemica del processo infiammatorio presente a livello polmonare nella BPCO, e nelle alte vie aeree nell OSAS [53,54], sebbene, almeno per la BPCO, i livelli circolanti di IL-8 e TNF-alfa non siano correlati con quelli riscontrati nell escreato [55]. La diagnosi dei disturbi respiratori del sonno nei soggetti con BPCO La presenza di disturbi respiratori del sonno può essere indagata mediante monitoraggio notturno, che permette, oltre che di diagnosticarla, anche di quantificarne l entità e, successivamente, di valutare l efficacia del trattamento. Fondamentalmente esistono due tipologie di monitoraggio: la polisonnografia, una procedura complessa che prevede la registrazione simultanea dell elettroencefalogramma e dei parametri cardiorespiratori durante il sonno, e l ossimetria notturna, di più facile impiego e meglio tollerata. La polisonnografia rappresenta il test più accurato per esplorare la funzionalità respiratoria durante il sonno, e permette di individuare gli episodi di desaturazione e le alterazioni della ventilazione, nonché di correlarle temporalmente con gli stadi del sonno. Attualmente, tuttavia, l esecuzione dell ossimetria notturna tende a essere preferita nella maggioranza dei pazienti con BPCO, sia per la sua facilità di impiego e la possibilità di effettuare monitoraggi ripetuti che ne migliorano l affidabilità, sia perché i parametri ottenuti, in particolare la SaO 2 media e minima e il tempo trascorso con SaO 2 < 90%, sono abbastanza riproducibili e permettono di evidenziare rapidamente i soggetti desaturatori fra i pazienti con BPCO e lieve ipossiemia diurna [16,56]. L esecuzione della polisonnografia viene riservata ai pazienti con BPCO e sospetto di OSAS (russamento e apnee riferite, sonnolenza e faticabilità diurna, ipertensione polmonare, policitemia) [57]. Come abbiamo precedentemente riportato, la prevalenza di OSAS tra i pazienti con BPCO lieve è simile a quella della popolazione generale adulta (22-29%); inoltre, un ulteriore 25% circa di pazienti con BPCO e lieve ipossiemia diurna presenta desaturazioni ossiemoglobiniche notturne in assenza di OSA, e un maggiore rischio di desaturazioni notturne si riscontra in soggetti con FEV1/FVC inferiore al 65%. Complessivamente quindi, circa la metà dei pazienti con BPCO senza significativa ipossiemia diurna può presentare desaturazioni ossiemoglobiniche notturne, in presenza o meno di OSAS [58]. Nelle linee guida attuali, a fronte di questa elevata prevalenza attesa, non è raccomandata routinariamente l esecuzione di monitoraggio ossiemoglobinico notturno in

5 BPCO, sindrome delle apnee ostruttive del sonno e disturbi del sonno S155 pazienti BPCO senza ipossiemia diurna significativa. Nei pazienti con BPCO e pressione PaO 2 diurna compresa tra 55 e 59 mmhg, la valutazione della saturazione ossiemoglobinica notturna è raccomandata solo in caso di concomitante policitemia a eziologia sconosciuta o cuore polmonare. In realtà, dal momento che anche pazienti con ipossiemia diurna lieve possono sviluppare desaturazioni notturne significative, è stato, secondo noi, correttamente proposto di considerare l esecuzione dell ossimetria notturna nei pazienti con BPCO e PaO 2 diurna compresa tra mmhg e/o rapporto FEV1/FVC < 65% [59], per individuare i soggetti desaturatori, da valutare successivamente con polisonnografia per escludere la presenza di OSA. La polisonnografia notturna potrebbe essere eseguita come primo esame diagnostico, come raccomandato dalle linee guida, in pazienti con BPCO e sintomi suggestivi di OSA, tra cui gli obesi russatori, quelli che lamentano cefalea mattutina, e quelli con ipercapnia diurna e moderata riduzione del FEV1 [60]. La concomitanza di OSA nei pazienti con BPCO è però difficile da predire sulla base dei sintomi diurni, poiché spesso questi non presentano ipercapnia diurna o cefalea e alcuni non sono obesi e non hanno sonnolenza diurna [61,62]. La diagnosi di OSAS nei pazienti con BPCO necessita comunque di una particolare attenzione, soprattutto per la significativa morbilità cardiovascolare e la mortalità, che si associano nella sindrome overlap e che possono essere favorevolmente influenzate dal trattamento con CPAP delle OSA [63]. D altro canto, in soggetti con OSAS, deve essere indagata anche la coesistenza di BPCO, in particolare effettuando prove di funzionalità respiratoria nei soggetti a maggior rischio, come quelli con ipercapnia diurna, ipertensione polmonare e tachiaritmie notturne [64,65]. La terapia dei disturbi respiratori del sonno nel soggetto BPCO Il trattamento dell ipossiemia notturna in soggetti con BPCO stabile comprende l utilizzo di farmaci, ossigeno e ventilazione meccanica. La terapia farmacologica non riveste un ruolo di primo piano, poiché i broncodilatatori che determinano un miglioramento dell ipossiemia, per esempio la teofillina, possono indurre un peggioramento della qualità del sonno [66]; recentemente è stato dimostrato che il tiotropio sarebbe in grado, dopo 4 settimane di trattamento, di migliorare lievemente la SaO 2 notturna durante sonno REM, senza interferire con la qualità del sonno [67]. L indicazione attuale al trattamento con ossigenoterapia a lungo termine (OLT), in assenza di OSAS, si pone soltanto nei pazienti con BPCO e valori di PaO 2 a riposo inferiori a 55 mmhg [60]. Il flusso di ossigeno raccomandato deve assicurare una SaO 2 > 90% durante la veglia, e poiché è stata dimostrata, con questa modalità di somministrazione, la presenza di importanti desaturazioni notturne, è stato proposto, su base empirica, un incremento del flusso di ossigeno durante la notte di 1 L/min [68]. Uno studio effettuato su un piccolo numero di pazienti ha mostrato che anche un incremento di 0,5 L/min potrebbe essere sufficiente, tuttavia l esecuzione di un monitoraggio ossiemoglobinico notturno potrebbe essere utile al fine di determinare il flusso di ossigeno ottimale [69]. L OLT non è invece attualmente indicata nei pazienti con lieve ipossiemia diurna (PaO 2 > 60 mmhg), anche se in presenza di desaturazioni ossiemoglobiniche notturne non associate a OSA. In questo gruppo di pazienti i vantaggi della somministrazione di ossigeno durante le ore notturne non sono certi, poiché gli studi effettuati sull ossigenoterapia notturna hanno fornito risultati non univoci riguardo all efficacia del trattamento sulla sopravvivenza e sulla progressione dell alterazione diurna dei gas ematici [70,71]. La mancanza di dati univoci, riguardo all efficacia del trattamento con ventilazione meccanica non invasiva (VMNI) notturna nei pazienti affetti da BPCO, ha impedito finora la formulazione di raccomandazioni forti a questo riguardo, per cui sono disponibili soltanto strategie cliniche suggerite [72]. Oltre agli effetti sugli scambi gassosi, il trattamento ventilatorio sembra associato a un miglioramento della qualità di vita e a un miglioramento della quantità e qualità del sonno, mentre non sono stati dimostrati effetti sulla sopravvivenza e sul numero di riacutizzazioni dopo 3 anni di trattamento [73,74]. È stata proposta la prescrizione della VMNI a lungo termine nei pazienti BPCO stabili, con sintomi suggestivi di ipoventilazione notturna (cefalea mattutina, fatica o dispnea) in caso di: a) PaCO 2 55 mmhg; b) PaCO 2 50 mmhg associata a insufficienza respiratoria ipercapnica ricorrente; c) PaCO 2 50 mmhg associata a valori di SaO 2 notturni < 88% per almeno 5 minuti consecutivi nonostante somministrazione di ossigeno a 2 L/min. Nei soggetti con BPCO e OSAS, il trattamento a lungo termine con CPAP notturna può determinare una riduzione del grado di ostruzione delle vie aeree, il miglioramento della forza dei muscoli espiratori e degli scambi gassosi, riducendo la PaCO 2 e incrementando la PaO 2, il FEV1 e la FVC [75,76].In particolare, in uno studio condotto su 55 soggetti con ipossiemia diurna e concomitante BPCO e OSAS, dopo 6 mesi di trattamento con CPAP soltanto il 22% continuava ad avere PaO 2 diurna < 60 mmhg, non rientrando quindi più nell indicazione all OLT [77]. L efficacia della CPAP nei pazienti con coesistente OSAS e BPCO sarebbe da ricondurre agli effetti di contrasto della pressione telespiratoria positiva intrinseca delle vie aeree (autopeep), al defaticamento dei muscoli respiratori, e al lieve effetto broncodilatatore, che consegue, da un lato, alla riduzione dell edema delle vie aeree, dall altro alla riduzione dell irritazione e dell iperreattività delle vie aeree superiori indotta dal russamento e dalle OSA [78,79]. Sebbene la terapia con CPAP risulti efficace nella maggioranza dei pazienti con BPCO e OSAS, la VMNI con applicazione di pressione di supporto inspiratoria può essere utile in pazienti che abbiano difficoltà a espirare contro una pressione positiva fissa, o che presentino persistente ipossiemia notturna intermittente nonostante trattamento con CPAP. In questi casi, nonostante con la titolazione della CPAP si ottenga un discreto flusso aereo, la correzione completa dei disturbi respiratori durante il sonno viene impedita dalla presenza di mismatch ventilazione-perfusione e/o di ipoventilazione correlati a quadri di BPCO più severi, che possono venire corretti mediante applicazione di VMNI, con adeguata titolazione della pressione di supporto inspiratorio, ed eventualmente aggiunta di ossigenoterapia supplementare [80,81]. Il monitoraggio notturno riveste un

6 [()TD$FIG] S156 G. Vagheggini et al. Figura 2 Algoritmo diagnostico-terapeutico proposto per i disturbi respiratori del sonno in soggetti con BPCO. ruolo fondamentale nel processo di titolazione della CPAP, per decidere il passaggio alla VMNI, e, se è necessaria, l associazione un supplemento di ossigeno. Nella fig. 2 proponiamo un algoritmo per la diagnosi e l impostazione del trattamento dei disturbi respiratori del sonno in soggetti con BPCO, che riassume quanto esposto nel testo precedente. Bibliografia [1] Nunes DM, Mota RM, de Pontes Neto OL, Pereira ED, de Bruin VM, de Bruin PF. Impaired sleep reduces quality of life in chronic obstructive pulmonary disease. Lung 2009;187(3): [2] Chaouat A, Weitzenblum E, Krieger J, Ifoundza T, Oswald M, Kessler R. Association of chronic obstructive pulmonary disease and sleep apnea syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151(1):82 6. [3] Douglas NJ, White DP, Pickett CK, Weil JV, Zwillich CW. Respiration during sleep in normal man. Thorax 1982;37(11): [4] Midgren B, Hansson L. Changes in transcutaneous PCO2 with sleep in normal subjects and in patients with chronic respiratory diseases. Eur J Respir Dis 1987;71(5): [5] Douglas NJ. Nocturnal hypoxemia in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Clin Chest Med 1992;13(3): [6] Catterall JR, Calverley PM, MacNee W, Warren PM, Shapiro CM, Douglas NJ, et al. Mechanism of transient nocturnal hypoxemia in hypoxic chronic bronchitis and emphysema. J Appl Physiol 1985;59(6): [7] Ballard RD, Clover CW, Suh BY. Influence of sleep on respiratory function in emphysema. Am J Respir Crit Care Med 1995;151(4): [8] Phillipson EA. Control of breathing during sleep. Am Rev Respir Dis 1978;118(5): [9] George CF, West P, Kryger MH. Oxygenation and breathing pattern during phasic and tonic REM in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Sleep 1987;10(3): [10] Bonsignore G, Marrone O, Macaluso C, Salvaggio A, Stallone A, Bellia V. Validation of oximetry as a screening test for obstructive sleep apnoea syndrome. Eur Respir J Suppl;11:542-4s. [11] White JE, Drinnan MJ, Smithson AJ, Griffiths CJ, Gibson GJ. Respiratory muscle activity during rapid eye movement (REM) sleep in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1995;50(4): [12] Johnson MW, Remmers JE. Accessory muscle activity during sleep in chronic obstructive pulmonary disease. J Appl Physiol 1984;57(4): [13] Becker HF, Piper AJ, Flynn WE, McNamara SG, Grunstein RR, Peter JH, et al. Breathing during sleep in patients with nocturnal desaturation. Am J Respir Crit Care Med 1999;159(1): [14] Fletcher EC, Levin DC. Cardiopulmonary hemodynamics during sleep in subjects with chronic obstructive pulmonary disease. The effect of short- and long-term oxygen. Chest 1984;85(1):6 14. [15] Fletcher EC, Miller J, Divine GW, Fletcher JG, Miller T. Nocturnal oxyhemoglobin desaturation in COPD patients with arterial oxygen tensions above 60 mm Hg. Chest 1987;92(4): [16] Levi-Valensi P, Aubry P, Rida Z. Nocturnal hypoxemia and longterm oxygen therapy in COPD patients with daytime PaO mmhg. Lung 1990;168 Suppl:770 5.

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