ALTERAZIONI BIOLOGICHE E MORFO-FUNZIONALI IN CORSO DI TOSSE E GERD

Transcript

1 ALTERAZIONI BIOLOGICHE E MORFO-FUNZIONALI IN CORSO DI TOSSE E GERD Roberto Dal Negro rdalnegro@ulss22.ven.it. U.O.C. di Pneumologia ULSS22 Regione Veneto Ospedale Orlandi Bussolengo - Verona La presenza di reflusso gastro-esofageo (GERD) si accompagna frequentemente a sintomi respiratori di differente gravità, sia a carico delle vie aeree prossimali, che distali. La stretta correlazione esistente fra strutture laringo-bronchiali e quelle esofagee non dovrebbe, d altra parte, più di tanto meravigliare ricordando la loro comune origine embriologica. Negli ultimi anni inoltre lo spettro dei problemi collegati al GERD si è allargato, coinvolgendo anche organi ed apparati non direttamente collegati all esofago: il GERD è stato per esempio coiderato un fattore favorente l esordio di disordini respiratori come tosse, ipersecrezione bronchiale e broncospasmo (in particolare nelle ore notturne), e molti autori hanno enfatizzato il ruolo della patologia da reflusso nell aumentare il rischio di malattie respiratorie croniche (per esempio: tosse persistente, asma bronchiale, bronchite cronica, polmoniti ricorrenti, fibrosi polmonare). E ormai accettata la frequente concomitanza tra reflusso gastroesofageo (GERD) ed asma bronchiale, o tosse-variante asma. Rimangono tuttavia ancora non definitivamente precisati il rapporto di causalità fra le due condizioni morbose ed il profilo biologico dei soggetti affetti da tale associazione morbosa. Da tale punto di vista, poco è ancora conosciuto sulla biologia delle secrezioni bronchiali di questi soggetti, anche se è facilmente presumibile che una più approfondita conoscenza di eventuali modificazioni mediatoriali possa contribuire a meglio chiarire le interdipendenze morfo-funzionali fra sistema bronchiale e tratto digestivo superiore

2 Molti studi hanno dimostrato, negli ultimo anni, una sempre più stretta connessione fra gli eventi descritti dalla teoria riflessogena ed il complesso ed articolato universo dei fenomeni infiammatori a carico dell esofago e delle vie aeree, sia prossimali che distali. Tuttavia, in letteratura sono ad oggi ancora episodici gli studi orientati allo studio e alla misura dei fenomeni infiammatori osservabili nelle vie aeree di soggetti con asma bronchiale correlata al GERD, e ancor meno numerosi sono quelli dedicati al confronto di tali evidenze con quelle, più note, osservabili in corso di asma bronchiale di natura allergica. A questo proposito, i primi studi sono stati rivolti allo studio dell infiammazione eosinofila delle vie aeree in corso di cough-variant asthma e asma sostenute da GERD e sono stati condotti sul sangue e sulle secrezioni bronchiali (spontanee o indotte), avendo come controlli gruppi si volontari sani. Pur significativamente superiore a quanto riscontrabile nei soggetti normali di controllo, l espressione degli indici di flogosi (% eosinofili sulla conta cellulare totale, concentrazione di ECP) in corso di cough-variant asthma e di asma GERD-correlate è tuttavia risultata diversa da quella riscontrabile nella forma atopica solo in termini quantitativi, e proporzionale alla gravità del danno respiratorio documentabile, risultando però le forme più gravi, pur se ad etiologia diversa, di fatto indistinguibili da questo punto di vista. Questa prima evidenza è risultata di particolare interesse, coiderando anche che la l asma GERD-correlata è nota per manifestare una scarsa seibilità alla somministrazione di steroidi, farmaci invece, come è noto, assai efficaci e imprescindibili nella gestione dell asma bronchiale atopico. Successivamente, evidenze di tal genere sono state ulteriormente confermate in altri studi condotti su soggetti con concomitanza di sintomi respiratori e GERD di gravità diversa. In uno studio condotto su soggetti con cough-variant asma e GERD, quelli con GERD più duraturo e di maggior gravità (secondo DeMeester) manifestavano un quadro flogistico eosinofilo nelle vie aeree significativamente più accentuato e assolutamente corrispondente al pattern di limitazione funzionale respiratoria. Infatti, una franca ostruzione bronchiale era tipica dei soggetti con GERD più grave, mentre quelli con GERD meno duraturo o di più lieve entità erano per lo più caratterizzati dalla sola presenza di iperreattività bronchiale, ma in presenza di valori spirometrici normali. Successive ricerche hanno inoltre dimostrato che anche le variazioni della concentrazione di NO esalato (espressione di flogosi bronchiale) seguono lo stesso andamento. È stato documentato che l iperreattività bronchiale che caratterizza la maggior parte dei soggetti con cough-variant asthma e GERD acido patologico risulta rapidamente reversibile nell arco di

3 qualche settimana mediante trattamento con PPI solo qualora non sia ancora evidente una significativa componente flogistica eosinofila nelle loro secrezioni bronchiali (% eosinofili; ECP; NO esalato). Dal punto di vista speculativo ciò sembra di particolare rilevanza nel contribuire a decifrare i fattori patogenetici delle turbe respiratorie GERD-correlate poiché starebbe a dimostrare l esistenza di una particolare condizione reattiva (riflessogena) acido-correlata ancora dipendente dall infiammatoria eosinofila tipica dell asmatico tradizionale, e totalmente seibile alla sola abolizione dello stimolo acido. Sarebbe forse questa la prima dimostrazione del reale ruolo causale della GERD nel determinismo delle turbe respiratorie simil-asmatiche di certi pazienti. La possibilità che i comportamenti fisiopatologici che caratterizzano i soggetti con segni respiratori MRGE-correlati sia definito e definibile sulla base di un preciso profilo fenotipico sembra verosimile sulla base della recente documentazione (la prima in letteratura) dell overexpression di alcune citochine (IL-6 e IL-1β) nell escreato di soggetti con asma indotta da GERD. In questo tipo di pazienti, i livelli di entrambe le citochine sono risultati particolarmente più elevati rispetto a quelli riscontrati nei controlli sani ma, soprattutto, anche rispetto a quelli riscontrati nei soggetti con asma atopico di pari gravità clinica e funzionale. A questo proposito va ricordato che alla IL1-β è stato riconosciuto da tempo un ruolo rilevante nel determinismo dell asma notturno, e l asma notturno è evento tipico dei soggetti con GERD. Inoltre, alla IL-6 è risaputamene attribuito un ruolo determinante nell enhancing delle cellule eosinofile e nella coeguente produzione di proteine cationiche (ECP) lungo le vie aeree. In generale, quindi, si può assumere che la risposta bronchiale agli stimoli aspecifici può dipendere dalla persistente stimolazione acida dell esofago distale e dagli eventi flogistici che ne possono coeguire. È noto inoltre che la capsaicina, sostanza contenuta nel peperoncino rosso, è in grado di attivare selettivamente una sottopopolazione di fibre afferenti, le fibre C contenenti mediatori, oltre a una popolazione di fibre Aδ, localizzate nelle vie aeree. La stimolazione di entrambe queste fibre è in grado di indurre significative variazioni fisiologiche, come broncospasmo, rilascio di neuromediatori, edema, attività secretiva delle ghiandole sottomucose.

4 Gli effetti della capsaicina sono mediati da uno specifico recettore/canale denominato recettore vanilloide (VR-1). In sintesi, è stato ipotizzato che i protoni H + siano in grado di attivare i recettori VR-1, liberando tachichinine (SP, NKA, NKB) dalle fibre seitive capsaicinoseibili. La SP e la NKA rilasciate dai neuroni seitivi primari nei tessuti periferici causano l iorgenza di flogosi (infiammazione neurogenica) attraverso l attivazione dei recettori NK 1 e NK 2. Studi su modelli animali hanno effettivamente confermato il ruolo attivo delle tachichinine nell induzione di extravasazione proteica a livello della mucosa bronchiale, con ciò enfatizzando il ruolo dei neuroni seitivi primari. Il fatto che l acidificazione sia in grado di alterare la seibilità del recettore VR-1 è particolarmente rilevante e contribuisce anche a spiegare perché l itillazione di acido nell esofago di soggetti con asma leve possa condurre all esaltazione della irritabilità delle loro vie aeree e della loro risposta tussigena alla capsaicina. Di fatto, l acidificazione della porzione terminale dell esofago non indurrebbe broncoostruzione di per sé, ma beì un incremento della risposta bronchiale iperreattiva agli stimoli specifici. L acidificazione esogena ed endogena delle vie aeree sembra quindi indurre effetti acuti e prolungati prevalentemente correlati al rilascio di tachichinine: la cosiddetta infiammazione neurogenica sembra pertanto rivestire un ruolo cruciale nel determinismo dei fenomeni respiratori GERD-correlati. Questi studi contribuiscono, fra l altro, a spiegare anche lo scarso contributo dei tradizionali test di funzione polmonare alla definizione fisiopatologia respiratoria dei soggetti con GERD, non risultando in tali casi né i parametri di volume e flusso, né lo studio della reattività bronchiale aspecifica condotto secondo le couete procedure di alcun valore diagnostico discriminante Il processo infiammatorio ed il remodelling che determinano la patologia asmatica sono il frutto di una complessa interazione fra mediatori e diversi tipi cellulari. Cellule epiteliali e mesenchimali, mediante il rilascio di citochine, chemochine, e fattori di crescita, inducono la persistenza dell infiltrato infiammatorio e alterazioni strutturali della parete bronchiale, fino all incremento di spessore della membrana basale (MB).

5 Rispetto a quanto dimostrabile in corso di tosse-variante asma (e/o nell asma atopico), quando esso è correlato alla presenza di GERD risulta caratterizzato da una Membrana Basale significativamente e sistematicamente più sottile. Anche la componente eosinofila dell infiammazione risulta ridotta in tali circostanze; quando la componente eosinofila è più evidente (come nel caso dell asma moderato) lo spessore della MB sembra risultare risulta indistinguibile nei due gruppi di asmatici, indipendentemente dall etiologia dell asma stesso. I dati preliminari di queste ricerche morfo-funzioanli del tutto inedite sembrano suggerire l ipotesi che l asma GERD-correlato possa rappresentare un entità nosologica del tutto peculiare, per lo meno per quanto attiene ai suoi più precoci stadi evolutivi (tab.1) Tab.1 AAL AL- GER FEV (%pred.) ± 9.9 ± 6.7 p AAM AM GER ± 8.8 ± 4.7 p BMT (µm) EOS (%) 5.0 ± ± ± ± 5.4 < < ± ± ± ± 4.1 La presenza, inoltre, di polipi nasali sembra accentuare ulteriormente tali peculiarità morfologiche a carico della mucosa bronchiale (tab. 2). Tab.2 A-WP A-NP p FEV 1 (%pred.) 90.6 ± ± 7.6 BMT (µm) 4.9 ± ± EOS (%) 19.6 ± ± MCh (µg) ± ± Ulteriori studi morfologici e morfo-funzionali sono attualmente in corso al fine di poter meglio precisare e definire il profilo strutturale delle vie aeree dei soggetti con tosse persistente (e/o asma) correlata alla presenza di GERD.