Trattamento del dolore

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Bianca Gentile
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1 Trattamento del dolore FANS Giuliano Ravasio Dipartimento di Scienze Cliniche Veterinarie Sezione di Clinica Chirurgica, Facoltà di Medicina Veterinaria Milano

2 La cascata infiammatoria Danno cellulare Fosfolipasi A2 Acido Arachidonico (AA) COX LOX Prostaglandine Leucotrieni Prostacicline, Trombossani, Radicali liberi DOLORE / INFIAMMAZIONE chinine, serotonina, istamina

3 FANS Carprofene (Rymadil ) Meloxicam (Metacam ) Eltenac (Telzenac ) Diclofenac (Reuflogin ) Ketoprofene (Findol, Vetketofen ) Fenilbutazone (Bute, Afibutazone ) Vedaprofene (Quadrisol ) Flunixina (Finadyne, Flogend, Flunixin, Meflosyl, Niglumine ) Ac. tolfenamico (Tolfedine ) Lisina acetilsalicilato (Lysal ) Piroxicam (Flogostil ) Tepoxalin (Zubrin ) Firecoxib (Previcox ) Medicina veterinaria Medicina umana Acido acetilsalicilico (Aspirina, Aspro, Aspirinetta, Bufferin, Cardioaspirin, Cemirit, ecc) Nimesulide (Antalgo, Aulin, Biosal, Mesulid, Sulidamor, ecc.) Piroxicam (Feldene, Oxicam, Reumagil, ecc.) Ibuprofene (Algofen, Brufen, Antalgil, Cibalgina due fast, Momendol, Synflex, ecc.) Diclofenac (Voltaren, Novapirina, Fenadol, ecc.) Indometacina (Imet, Indoxen, ecc.) Paracetamolo (Efferalgan, Levadol, Panadol, Tachipirina, ecc.) Rofecoxib (Arofexx, Vioxx ) Celecoxib (Artilog, Celebrex, Solexa ) Acido meclofenamico (Lenidor, Meclodol ) Fenilbutazone (Kadol ) Etodolac (Lodine ) Ketorolac (Lixidol, Tora-dol, Acular ) Acido mefenamico (Lysalgo ) Meloxicam (Leutrol, Mobic ) Flunoxaprofene (Priaxim ) Indobufene (Ibustrin ) Felbinac (Dolinac ), Traxam )

4 Classificazione FANS Acidi enolici Oxicam (piroxicam, meloxicam) Pirazolici (fenilbutazone, dipirone) Acidi carbossilici Acidi acetici (indometacina, etodolac, eltenac, ketorolac, diclofenac, aceclofenac, sulindac) Fenamati (ac. meclofenamico,ac.tolfenamico, ac. mefenamico, ac. flufenamico) Salicilati (salicilato di sodio, acido acetilsalicilico) Propionati (ibuprofene, naprossene, ketoprofene, carprofene, fenoprofene, flurbiprofene) Altri derivati nimesulide, flunixin meglumina

5 FANS Le principali proprietà farmacologiche sono: Le principali proprietà farmacologiche sono: Azione antinfiammatoria Azione antipiretica Azione analgesica

6 Funzioni fisiologiche delle PG Sullo stomaco < secrezione HCl > secrezione di muco > secrezione di bicarbonato > flusso ematico della mucosa Sul rene > flusso ematico renale e filtrazione glomerulare > produzione di renina

7 Effetti collaterali di tutti i FANS Effetti collaterali di tutti i FANS Disturbi gastrointestinali Inibizione aggregazione piastrinica Alterazioni della funzionalità renale Reazioni pseudoallergiche

8 COX 1 - COX 2

9 COX-1 e COX-2 a confronto COX-1 prevalentemente costitutiva, presente in quasi tutti i tessuti (in particolare in piastrine, cellule endoteliali, tratto gastrointestinale e reni). I suoi livelli aumentano di 2-4 volte in risposta a stimoli infiammatori. COX-2 di norma non evidenziabile in condizioni basali, prevalentemente espressa nel corso di processi flogistici. In basse concentrazioni, è comunque presente in alcuni tessuti. Le sue concentrazioni aumentano di volte in risposta a stimoli infiammatori. National Prescribing Service (AU) COX-2-selective NSAIDs: new wonder drugs? (

10 L ipotesi COX COX-1 sintetizza le COX-2 prostaglandine che contribuiscono a funzioni omeostatiche nel tratto gastrointestinale (mantenimento dell integrità della mucosa gastrica) e nel rene sintetizza le prostaglandine che mediano dolore, tumefazione, danno tissutale

11 Mr. Hoffmann

12 L ipotesi COX alla prova dei fatti I coxib sono meno gastrolesivi dei FANS tradizionali?

13 Lo studio CLASS: un esempio di cattiva informazione I risultati pubblicati su JAMA (6 mesi di follow up) Incidenza annuale (%) Endpoint Celecoxib Altri FANS RR (IC) NNT Ulcere complicate 0,76 1,45 0,53 (0,27-1,11) - Conclusioni Conclusioni degli degli autori autori Ulcere complicate + ulcere sintomatiche 2,08 3,54 0,59 (0,38-0,94) our results demonstrate that celecoxib is associated with a lower rate of upper GI toxic effects compared with standard therapeutics dosages of NSAIDs. 69

14 e quelli riportati dalla FDA (12-15 mesi) Incidenza annuale (%) Endpoint Celecoxib Altri FANS RR (IC) NNT Ulcere complicate 0,7 0,9 0,8 (0,4-1,4) - Ulcere complicate + ulcere sintomatiche 1,8 2,8 0,7 (0,4-0,9) 105

BMJ 2002;324:1538 Copyright 2002 BMJ Publishing Group Ltd.

16 Gli svantaggi della selettività il rischio di eventi cardiovascolari aumenta?

17 Eventi C.V. nello studio VIGOR Incidenza annuale di IMA più elevata nei trattati con rofecoxib (0,4%), rispetto a naprossene (0,1%)

L aumento del rischio CV è un effetto di classe? Settembre 2004 Ritiro volontario di rofecoxib dal mercato (eccesso di eventi CV gravi, rispetto al placebo, nello studio APPROVe).

18 L aumento del rischio CV è un effetto di classe? Settembre 2004 Ritiro volontario di rofecoxib dal mercato (eccesso di eventi CV gravi, rispetto al placebo, nello studio APPROVe). Qualche mese dopo, interruzione, per lo stesso motivo, di uno studio analogo con celecoxib (studio ACP). L EMEA accelera il processo di revisione del profilo rischiobeneficio dell intera classe dei coxib. Febbraio 2005 l EMEA riconosce che l aumento del rischio CV è comune a tutta la classe

Coxib e rischio cardiovascolare: le conclusioni dell EMEA (giugno 2005) Tutti i coxib sono controindicati nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia (NYHA

: ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, cushing) o arteriopatia periferica devono essere trattati solo dopo attenta valutazione o non trattati.

19 Coxib e rischio cardiovascolare: le conclusioni dell EMEA (giugno 2005) Tutti i coxib sono controindicati nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia (NYHA II-IV), cardiopatia ischemica, malattia cerebrovascolare conclamata. I pazienti con fattori di rischio significativi per eventi cardiovascolari (es.: ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, cushing) o arteriopatia periferica devono essere trattati solo dopo attenta valutazione o non trattati. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve essere utilizzato il dosaggio giornaliero minimo efficace. Tutti i coxib possono causare reazioni di ipersensibilità e reazioni cutanee rare, ma gravi e talvolta fatali.

20 FANS non selettivi e gastrolesività

21 Lesioni gastro-duodenali nel cane e nel gatto da FANS: terapia Cimetidina 10 mg/kg ogni 6-8 h, i.v., i.m., os (in caso di insufficienza renale, 2.5 mg/kg ogni 12 h, os) Famotidina 0.5 mg/kg ogni h, os Ranitidina Cane:1-4 mg/kg ogni 8h os IV Gatto:1-3mg/kg ogni 12 h i.v., 3.5 mg/kg BID xos Omeprazolo Cane: 0,5-1 mg/kg ogni 24 h, os Gatto: 0.7 mg/kg ogni 24h, os Pantoprazolo Le stesse dosi dell omeprazolo Sucralfato Cane: g ogni 8-12 h, os Gatto: 0.25 g ogni 8-12 h, os Misoprostolo Cane: 1-5 mcg/kg ogni 8 h, os Gatto: 2 4 mcg/kg ogni 12 h, os

22 Classificazione dei COX inibitori Inibitori COX-1 (specifici) Inibitori non specifici delle COX Inibitori COX-2 (preferenziali) Inibitori COX-2 (specifici) Inibiscono le COX-1 e non hanno effetti misurabili sulle COX-2 Nessuna (o trascurabile) differenza nell inibire COX-1 o COX-2 Sono antiinfiammatori ed analgesici; ad alte dosi è stata osservata un inibizione delle COX-1 Non inibiscono le COX-1 aspirina a basso dosaggio FANS tradizionali: ibuprofene naprossene indometacina diclofenac meloxicam nimesulide etodolac carprofene rofecoxib celecoxib valdecoxib parecoxib

23 COX-2 inibitori selettivi Rofecoxib Celecoxib Firecoxib Parecoxib Etoricoxib Lumiracoxib CS a Gen. 2 a Gen. In studio Principali effetti collaterali > % infarto miocardico rispetto ai tradizionali FANS Possibile effetto pro-trombotico (bloccano le prostacicline, che hanno attività antiaggregante e vasodilatatore) Ritardano morfologicamente e meccanicamente la maturazione del callo osseo e ritardano la guarigione delle fratture Coliti Possibile riduzione della fertilità Reazioni allergiche, talvolta anafilassi

Effetti renali di coxib e FANS tradizionali Sia FANS tradizionali che coxib agiscono sulla formazione delle PG a livello renale possono diminuire la velocità di filtrazione glomerulare e

24 Effetti renali di coxib e FANS tradizionali Sia FANS tradizionali che coxib agiscono sulla formazione delle PG a livello renale possono diminuire la velocità di filtrazione glomerulare e causare ritenzione idrica, edema, ipertensione e scompenso cardiaco. Attenzione negli anziani e nei soggetti con alterata funzionalità renale (controindicati nell insufficienza renale grave)

25 Scelta del FANS ideale (?) Efficacia Classe chimica Profilo farmacocinetico Farmacodinamica Posologia Sicurezza Interazioni farmacologiche Costo

26 E il paracetamolo? Antipiretico e Analgesico Controindicato nel gatto: Metaemoglobinemia, ematuria, ittero Nuova e ottima alternativa nel cane: Bassa gastrolesività Non utilizzare in corso di chemioterapia Dosi: - 15 mg/kg PO TID (McLaughlin 2000) - 10 mg/kg PO BID (Kelly 1995)

27 FANS: il futuro? Associazioni analgesiche COX-2 inibitori selettivi: promessa o problema? Inibitori COX-2 centrali Inibitori COX / LOX Inibitori specifici della fosfodiesterasi

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