I Farmaci Antiinfiammatori non Steroidei FANS"

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1 I Farmaci Antiinfiammatori non Steroidei FANS"

2 I farmaci antiinfiammatori non steroidei comprendono: farmaci con proprietà antipiretiche farmaci con proprietà analgesiche farmaci con proprietà uricosuriche (utili nel trattamento della gotta)

3 Disturbi di natura infiammatoria trattati con i FANS Disturbi reumatici Forme di artrite ad eziologia ignota Artrite reumatoide Spondilite anchilosante Disfunzioni del tessuto connettivo Lupus eritematoso sistemico Malattia degenerativa delle giunture (osteoartrite) Forme associate con anormalità biochimiche o endocrine (gotta) Queste malattie rappresentano un insieme di meccanismi di difesa dell organismo

4 Cos è l infiammazione? E una risposta normale ed essenziale dell organismo a stimoli nocivi che lo mettono in pericolo. Può essere di tipo locale o generalizzata

5 Cos è l infiammazione? infiammazione Danno tissutale iniziale Neutrofili basofili mastociti piastrine macrofagi linfociti Istamina serotonina leucochine enzimi lisosomiali prostaglandine Migrazione leucociti chemiotassi fagocitosi Permeabilità vascolare Vasodilatazione

6 Patogenesi delle malattie antigene anticorpo + + Sistema del complemento fagocitosi Sistema del complemento Rilascio di mediatori chimici Componente delle difese dell ospite che collabora all eliminazione dal sangue e dai tessuti di vari microorganismi e antigeni

7 Sistema del complemento Limitazione attività o inibizione Interleukina-1 (citochina proinfiammatoria) Prostaglandine (PGE 2 ) Leucotrieni (LTB 4 ) trombossani dei prodotti che si formano

8 Stimolo Fosfolipidi Fosfolipasi A2 Acido Arachidonico Lipoossigenasi Cicloossigenasi Cox-1 e Cox-2 LTA 4 12-HETE 15-HETE PGH 2 PGD 2 PGE 2 PGF 2α PGI 2 TXA 2 LTB 4 LTC 4, LTD 4,LTE 4

9 C 2 H acido arachidonico dominio cicloossigenasico C 2 H prostaglandin endoperossido sintasi (CX) H H H PGG 2 C 2 H dominio idroperossidasico H C 2 H trombossano A sintasi H H H C 2 H prostaglandin I sintasi H H H H TXA 2 PGH 2 PGI 2 prostaglandin F sintasi prostaglandin E sintasi prostaglandin D sintasi H C 2 H C 2 H H C 2 H H H H H H PGF 2 PGE 2 PGD 2

10 Nomenclatura prostaglandine H H H H H PGE PGA PGB PGC PGD PGE PGF α H H PGF α Struttura generale delle Prostaglandine H C 2 H C 2 H H C 2 H H C 2 H H H H H H PGE 2 PGF 2α PGD 2

11 Ruolo delle prostaglandine PGD 2 vasodilatazione, inibizione dell aggregazione piastrinica, rilassamento muscolatura gastrointestinale e uterina, rilascio di ormoni ipotalamici PGE 2 PGI 2 Vasodilatazione, determina contrazione e rilassamento della muscolatura liscia gastrointestinale e bronchiale Inibizione del rilascio di secrezione acida a livello gastrico, aumento del rilascio di muco a livello gastrico potente vasodilatatore e presenta un sinergismo d azione con altri vasodilatatori come l istamina e la bradichinina; PGF 2α provoca broncocostrizione e e contrazioni del miometrio.

12 Stimolo Fosfolipasi A2 Lipoossigenasi costicosteroidi Fosfolipidi Acido Arachidonico FANS Cicloossigenasi Cox-1 e Cox-2 LTA 4 12-HETE 15-HETE PGH 2 PGD 2 PGE 2 PGF 2α PGI 2 TXA 2 LTB 4 LTC 4, LTD 4,LTE 4

13 Acido Arachidonico FANS Cox-2 SELETTIVI Cox-1 costitutiva Cox-2 inducibile o costitutiva FANS classici meostasi fisiologica Stomaco e intestino rene piastrine Infiammazione

14 CX-1 CX-2

15 Sito attivo della CX-1 proveniente dai raggix del complesso con il flurbiprofene Sito attivo della CX-2 proveniente dai raggix del complesso con SC-558 Tyr385 Tyr385 Phe518 Ser530 Phe518 Ser530 Ile 523 Val 523 His 513 His 90 Arg120 Arg 513 His 90 Arg120

16 I farmaci antiinfiammatori non steroidei comprendono: farmaci con proprietà antipiretiche farmaci con proprietà analgesiche farmaci con proprietà uricosuriche (utili nel trattamento della gotta)

17 Analgesici antipiretici: aniline e p-amminofenoli Agenti con azione antipiretica e analgesica, ma NN antiinfiammatoria Meccanismo d azione: Azione antipiretica dovuta all attività sul centro termoregolatorio ipotalamico ma anche ad una azione periferica stimolo Cellule attivate Pirogeni leucocitici endogeni - - Antipiretici

18 Analgesici antipiretici: aniline e p-amminofenoli NHC NHC NHC C 2 H 5 H acetanilide fenacetina paracetamolo Meccanismo d azione del paracetamolo: Usi: Effetti antipiretici dovuti all inibizione dei pirogeni endogeni sui centri termoregolatori ipotalamici Utilizzato come antipiretico e analgesico, in pazienti con ipersensibilità all aspirina Stabile in soluzione (uso pediatrico)

19 Analgesici antipiretici: aniline e p-amminofenoli NHC NHC NHC C 2 H 5 H acetanilide fenacetina paracetamolo Fenacetina: Ritirata dal commercio a causa della sua nefrotossicità

20 Analgesici antipiretici: aniline e p-amminofenoli NHC NHC NHC C 2 H 5 H acetanilide fenacetina paracetamolo Relazioni struttura-attività Amminofenoli risultano meno tossici delle corrispondenti aniline (acetanilide) Eterificazione del gruppo fenolico con gruppi metilici o propilici dà derivati con effetti collaterali più gravi rispetto al derivato etilico Sostituenti sull atomo di azoto che ne riducono la basicità riducono anche l attività (eccezione acetile)

21 Analgesici antipiretici: aniline e p-amminofenoli metabolismo Solfato Glucuronide NHC NHC NHC NH 2 acetanilide H C 2 H 5 C 2 H 5 paracetamolo fenacetina NH 2 H NC H NC Metemoglobinemia anemia emolitica Metemoglobinemia anemia emolitica H Epatotossico C 2 H 5 Epatotossico

22 Analgesici antipiretici: aniline e p-amminofenoli metabolismo H NC H Epatotossico NC NHC H S N-acetilcisteina CH NHC N-acetilimmidochinone glutatione NHC Proteine epatiche NHC H proteine epatiche Escrezione renale come coniugato con acido mercapturico o cisteina H glutatione Necrosi epatica blocco renale

23 Analgesici antipiretici: aniline e p-amminofenoli Sintesi del paracetamolo N 2 NH 2 NHC Fe/H + Ac 2 AcH anidro H H H paracetamolo

24 Agenti antiinfiammatori: i salicilati CH H CH C CNH 2 H Ac. Salicilico Ac. Acetilsalicilico (Aspirina) salicilammide C - X + H F CH salicilati di colina, lisina, metalli alcalini e alcalino-terrosi F Diflunisal (Dolobid) H Hanno proprietà antipiretica, analgesica ed antiinfiammatoria

25 Agenti antiinfiammatori: i salicilati Altre patologie trattate con i salicilati GTTA Stimolano escrezione di acido urico ATTACCHI CARDIACI E ICTUS Inibiscono l aggregazione piastrinica (aspirina) Effetti collaterali Disturbi al sistema gastrointestinale: dispepsia emorragia gastroduodenale ulcera gastrica

26 Agenti antiinfiammatori: i salicilati Meccanismi d azione dei salicilati: Inibizione biosintesi istamina Antagonismo con l azione di varie chinine Inibizione mucopolisaccaridi Inibizione della cicloossigenasi Inibizione biosintesi prostaglandine

27 Agenti antiinfiammatori: i salicilati Meccanismo d azione dell aspirina: CH + H H N Me Aspirina Ser530 CX-1 Ser516 CX-2 CH H H N Me Inibizione irreversibile della cicloossigenasi

28 Agenti antiinfiammatori: i salicilati Relazioni struttura-attività: CH CH H C CNH 2 H Porzione attiva è costituita dall anione salicilato Ac. Salicilico Ac. Acetilsalicilico (Aspirina) C - X + F salicilammide Effetti collaterali aspirina sono associati alla funzione carbossilica acida H salicilati di colina, lisina, metalli alcalini e alcalino-terrosi F Diflunisal (Dolobid) CH H

29 Agenti antiinfiammatori: i salicilati Relazioni struttura-attività: CH CH H C CNH 2 H Porzione attiva è costituita dall anione salicilato Ac. Salicilico Ac. Acetilsalicilico (Aspirina) C - X + F salicilammide Effetti collaterali aspirina sono associati alla funzione carbossilica acida H salicilati di colina, lisina, metalli alcalini e alcalino-terrosi F Diflunisal (Dolobid) CH H azione analgesica Riduzione acidità azione antiinfiammatoria

30 Agenti antiinfiammatori: i salicilati Relazioni struttura-attività: CH CH H C CNH 2 H Ac. Salicilico Ac. Acetilsalicilico (Aspirina) salicilammide C - X + H F CH salicilati di colina, lisina, metalli alcalini e alcalino-terrosi F Diflunisal (Dolobid) H La sostituzione di uno degli ossidrili (carbossilico o fenolico) Influenza l attività e la tossicità

31 Agenti antiinfiammatori: i salicilati Relazioni struttura-attività: CH CH H C CNH 2 H Ac. Salicilico Ac. Acetilsalicilico (Aspirina) salicilammide C - X + H F CH salicilati di colina, lisina, metalli alcalini e alcalino-terrosi F Diflunisal (Dolobid) H ssidrile fenolico in meta o para Perdita attività

32 Agenti antiinfiammatori: i salicilati Relazioni struttura-attività: CH H CH C X X X CNH 2 H Ac. Salicilico Ac. Acetilsalicilico (Aspirina) salicilammide X C - X + H salicilati di colina, lisina, metalli alcalini e alcalino-terrosi F F X Diflunisal (Dolobid) CH H Inserimento di alogeni Potenza e tossicità

33 Agenti antiinfiammatori: i salicilati Relazioni struttura-attività: CH CH H C CNH 2 H Ac. Salicilico Ac. Acetilsalicilico (Aspirina) salicilammide C - X + H F CH salicilati di colina, lisina, metalli alcalini e alcalino-terrosi F Diflunisal (Dolobid) H Sostituzione con anello aromatico in posizione 5 Attività antiinfiammatoria

34 Agenti antiinfiammatori: i salicilati Sintesi dell acido salicilico e acetilsalicilico - Na + H H C 2 4-7atm C - Na + H + CH 130 C Ac 2 AcH anidro H 2 S 4 (cat.) Ac CH Acido acetilsalicilico

35 Agenti antiinfiammatori: i salicilati Assorbimento dei derivati dell acido salicilico velocità di assorbimento e biodisponibilità ph gastrico contenuto dello stomaco tempo di svuotamento gastrico presenza di sostanze tamponanti antiacidi

36 Agenti antiinfiammatori: i salicilati Metabolismo dei derivati dell acido salicilico Glu H H C 2 H C 2 Glu C 2 Gly UDP-glucuronil transferasi UDP-glucuronil transferasi Glicina N-acil transferasi C 2 H H CH H C - M + Aspirina H Sali dell'acido salicilico C 2 R H C 2 H H H C 2 H H H C 2 H Esteri dell'acido salicilico H Ac. gentisico H

37 Agenti antiinfiammatori: i salicilati Effetti collaterali dei derivati dell acido salicilico disturbi gastrointestinali nausea vomito disturbi epigastrici dosi elevate di aspirina aggravamento dei sintomi dell ulcera ulcerazioni gastriche, emorragie gastrointestinali

38 Agenti antiinfiammatori: i salicilati Preparazioni disponibili CH Ac. Acetilsalicilico (Aspirina) C No soluzioni acquose (instabili) Compresse, supposte, capsule CNH 2 H Soluzioni stabili a ph 9 < irritazione gastrica rispetto all aspirina salicilammide

39 Agenti antiinfiammatori: i salicilati Preparazioni disponibili C - X + H Soluzioni acquose stabili salicilati di colina, lisina, metalli alcalini e alcalino-terrosi Usati per ridurre incidenza dei disturbi g.i.

40 Agenti antiinfiammatori: i salicilati F F Diflunisal (Dolobid) CH H Analgesico nel trattamento osteoartrite potenza rispetto all aspirina Meccanismo d azione del diflunisal: Inibizione biosintesi prostaglandine Inibizione di tipo competitivo e reversibile

41 Agenti antiinfiammatori: : 3,5-pirazolidindioni (CH 2 ) 3 (CH 2 ) 3 N N N N N N H antipirina fenilbutazone ossifenbutazone Attività analgesica, antipiretica e antiinfiammatoria simili all aspirina Agranulocitosi

42 Agenti antiinfiammatori: : 3,5-pirazolidindioni (CH 2 ) 3 (CH 2 ) 3 N N N N N N H antipirina fenilbutazone ossifenbutazone Antiinfiammatorio, analgesico e uricosurico ritenzione di Na + che può portare ad edemi

43 Agenti antiinfiammatori: : 3,5-pirazolidindioni (CH 2 ) 3 (CH 2 ) 3 N N N N N N H antipirina fenilbutazone ossifenbutazone Antiinfiammatorio, analgesico e uricosurico ritenzione di Na + che può portare ad edemi minore irritazione gastrointestinale

44 Agenti antiinfiammatori: 3,5-pirazolidindioni (CH 2 ) 3 (CH 2 ) 3 N N N N N N H antipirina fenilbutazone ossifenbutazone Attività farmacologiche e biochimiche Hanno la capacità di disaccoppiare la fosforilazione ossidativa Stabilizzano le membrane lisosomiali Inibiscono la sintesi di mucopolisaccaridi Inibiscono la biosintesi di prostaglandine

45 Agenti antiinfiammatori: 3,5-pirazolidindioni Sintesi del fenilbutazone CEt CEt + HN HN EtNa N N idrazobenzene n-c 4 H 9 Br H - CH N N H 2 / Ni Raney N N fenilbutazone

46 Agenti antiinfiammatori: 3,5-pirazolidindioni Relazioni struttura attività La funzione dicarbossilica in posizione 3 e 5 incrementa l acidità del protone in posizione 4. R H N N H H R N N H H + H + R - N N H H dell acidità attività antiinfiammatoria. dell acidità attività antiinfiammatoria. ritensione di Na+

47 Agenti antiinfiammatori: 3,5-pirazolidindioni Relazioni struttura attività La funzione dicarbossilica in posizione 3 e 5 incrementa l acidità del protone in posizione 4. L introduzione di sostituenti polari sull alchile in posizione 4 influenza l attività. H N N N N γ-idrossifenilbutazone attività antiinfiammatoria effetti uricosurici γ-chetofenilbutazone (ketobutazone) antiifiammatorio

48 Agenti antiinfiammatori: 3,5-pirazolidindioni Relazioni struttura attività La funzione dicarbossilica in posizione 3 e 5 incrementa l acidità del protone in posizione 4. L introduzione di sostituenti polari sull alchile in posizione 4 influenza l attività. Derivati più attivi sono quelli con due fenili su entrambi gli atomi di azoto. R Altri sostituenti: N N pirrolo, isossazolo Composti attivi ciclopentani, ciclopenteni Composti non attivi

49 Agenti antiinfiammatori: 3,5-pirazolidindioni Metabolismo del fenilbutazone N N Glu N N H ossifenbutazone N N H N N fenilbutazone N N Glu γ-idrossifenilbutazone

50 Agenti antiinfiammatori: 3,5-pirazolidindioni Metabolismo del fenilbutazone H H Glu N N H N N H N N γ-idrossifenilbutazone N N antiinfiammatorio γ-chetofenilbutazone (ketobutazone)

51 Agenti antiinfiammatori: 3,5-pirazolidindioni Preparazioni disponibili N N N N H fenilbutazone ossifenbutazone Trattamento artrite reumatoide, artrite gottosa e malattie degenerative delle ossa. Raccomandata l assunzione con cibo e latte E disponibile in compresse

52 Acidi arilalcanoici Ar R H Ar = arile o eteroarile R =, H o alchile Tutti i composti hanno un centro di acidità (CH, acido idrossammico, solfonammide... Allungamento della catena tra porzione acida e anello aromatico attività antiinfiammatoria

53 Acidi arilalcanoici Ar R H Ar = arile o eteroarile R =, H o alchile L introduzione di un metile in α al carbossile genera un centro chirale enantiomero S-(+) responsabile dell attività antiinfiammatoria

54 Acidi arilalcanoici H 3 C CH F CH N H Indometacina (indocin) H 3 C S Sulindac (clinoril)

55 Acidi arilalcanoici CH H 3 C Ibuprofene (motrin) CH CH H 3 C chetoprofene (orudis) CH naprossene (Naprosyn F flurbiprofene (ansaid, ufen)

56 Acidi arilalcanoici CH NH N H CH Diclofenac (Voltaren) H 3 C H 3 C Etodolac (Lodine) Nabumetone (Relafen) N CH Ketorolac (Toradol)

57 Acidi arilalcanoici CH CNa NH NH Acido mefenamico (Ponstel) Meclofenamato sodico (Meclomen)

58 Acidi arilalcanoici CH H 3 C N Antipiretico più potente di aspirina e paracetamolo Analgesico circa 10 volte più potente dell aspirina Indometacina (Indocin)

59 Acidi arilalcanoici H 3 C CH Relazioni struttura-attività N Sostituzione del carbossile con altre funzioni acide Indometacina (Indocin) attività L efficacia può essere modulata: > acidità > attività

60 Acidi arilalcanoici H 3 C CH Relazioni struttura-attività N Acilazione azoto indolico con acidi alifatici o aralchilici Indometacina (Indocin) Derivati ammidici meno attivi di quelli benzoilici

61 Acidi arilalcanoici H 3 C CH Relazioni struttura-attività N Sostituenti in posizione 5 dell indolo Indometacina (Indocin) Attività

62 Acidi arilalcanoici H 3 C CH Relazioni struttura-attività N Azoto indolico non è strettamente necessario per l attività Indometacina (Indocin) Analoghi 1-benzilidendienici sono attivi F CH (Sulindac) H H 3 C S

63 Acidi arilalcanoici H 3 C CH Relazioni struttura-attività N Sostituenti alchilici in posizione 2 Indometacina (Indocin) Derivati più attivi rispetto a quelli sostituiti con un arile

64 Acidi arilalcanoici H 3 C CH Relazioni struttura-attività N La presenza di un metile in posizione α dell acido acetico genera una chiralità Indometacina (Indocin) Solo la molecola di configurazione S(+) risulta responsabile dell attività

65 Acidi arilalcanoici H 3 C CH Relazioni struttura-attività N Indometacina (Indocin) Conformazione preferita è quella in cui: il gruppo N-p-clorobenzoilico è lontano dal metile in posizione 2 (cioè in posizione cis rispetto al metossifenile del nucleo indolico) il gruppo N-p-clorobenzoilico risulta non coplanare con l indolo a causa dell ingombro sterico tra il metile in 2 e l idrogeno in 7.

66 Acidi arilalcanoici H 3 C CH Meccanismo d azione N L attività antiinfiammatoria, antipiretica e analgesica dipendono dalla sua capacità di inibire la sintesi delle prostaglandine Indometacina (Indocin) Effetti collaterali Disturbi al tratto gastrointestinale Disturbi al SNC (vertigini, mal di testa) tinnito

67 Acidi arilalcanoici H 3 C CH Somministrazione con cibo o latte : N Effetti secondari Indometacina (Indocin) Indicazioni Artrite reumatoide Artrite gottosa Spondilite anchilosante steoartrite moderata o lieve

68 Metabolismo e assorbimento dell indometacina H 3 C C 2 Glu N H 3 C N CH H N CH H N H CH Indometacina H 3 C CH H C 2 Glu N H N H

69 Acidi arilalcanoici F H 3 C CH H S Sulindac (clinoril) E uno dei FANS più utilizzati E un profarmaco che viene convertito in un metabolita che agisce inibendo la cicloossigenasi Analgesico paragonabile all indometacina Antipiretico e antiinfiammatorio meno potente dell indometacina La sostituzione del sistema indolico con quello indenico porta a: minori effetti tossici a livello g.i. e del SNC il sulindac risulta meno solubile dell indometacina Cristalluria

70 Acidi arilalcanoici F H 3 C CH H S Sulindac (clinoril) Relazioni struttura attività La minore solubilità del derivato indenico è stata compensata sostituendo l atomo di cloro dell indometacina con un solfinile L isomero (Z) è un antiinfiammatorio molto più energico dell isomero (E)

71 Metabolismo e assorbimento del sulindac CH F F C 2 Glu F CH H 3 C S F CH H 3 C S Metabolita attivo H 3 C S sulindac F H 3 C CH S F C 2 Glu H H H H H 3 C S H 3 C S

72 Acidi arilalcanoici F CH H Effetti secondari Irritazione tratto gastrointestinale Reazioni cutanee H 3 C S Sulindac (clinoril) Indicazioni Da assumere con il cibo Artrite gottosa Spondilite anchilosante steoartrite moderata o lieve

73 Acidi arilalcanoici NH CH E uno dei FANS più utilizzati presenta caratteristiche strutturali degli acidi arilalcanoici e degli acidi antranilici Analgesico 6 volte più efficace dell indometacina Diclofenac (voltaren) Antipiretico e antiinfiammatorio più potente dell indometacina Indicazioni: Artrite gottosa Spondilite anchilosante steoartrite moderata o lieve

74 Acidi arilalcanoici Meccanismi d azione CH NH Inibizione della cicloossigenasi Produzione prostaglandine Diclofenac (voltaren) Inibizione della via della lipoossigenasi Inibizione del rilascio di ac. Arachidonico e stimolazione del suo riassorbimento Produzione leucotrieni (LTB 4 ) Disponibilità di tale acido

75 Sintesi del diclofenac CH CH + NH 2 (Ullmann) Cu, K 2 C 3 NH -C 2 N Al 3 N NH 1) NaH dil, 2) H + CH NH diclofenac

76 Acidi arilalcanoici Relazioni struttura-attività CH NH I due atomi di cloro in orto forzano l anello che li contiene fuori dal piano della porzione fenilacetica Diclofenac (voltaren) Effetto di distorsione importante per l interazione con il sito attivo della cicloossigenasi.

77 Acidi arilalcanoici Assorbimento e metabolismo CH NH Solo il 50-60% della dose orale è biodisponibile a causa di un estensiva metabolizzazione epatica. Diclofenac (voltaren) Il metabolita principale è ossidrilato in posizione 4 e può contribuire all attività biologica complessiva H Il farmaco viene escreto principalmente come solfato

78 Acidi arilalcanoici CH Rappresenta il prototipo di una nuova classe di antiinfiammatori: gli acidi piranocarbossilici H 3 C N H Solo l enantiomero S(+) possiede proprietà antiinfiammatorie Etodolac (lodine) antiinfiammatorio 50 volte più attivo dell aspirina e circa 3 volte più attivo del sulindac Presenta una minore incidenza di disturbi gastrointestinali a causa della maggiore inibizione della biosintesi delle prostaglandine a livello di sinoviociti e condrociti reumatoidi rispetto alle cellule della mucosa gastrica

79 Acidi arilalcanoici E un profarmaco non acido che in seguito a metabolizzazione dà origine ad un metabolita principale attivo. H 3 C Nabumetone (relafen) Il nabumetone non essendo acido non produce danno primario significativo una volta assorbito il farmaco è metabolizzato in acido 6-metossi fenilnaftalen-2-acetico (6MNA) Efficace inibitore della sintesi delle prostaglandine nelle giunture.

80 Metabolismo e assorbimento del nabumetone H glucuronide H 3 C H H H 3 C nabumetone H H 3 C H Metabolita attivo 6MNA

81 Acidi arilalcanoici Primo analgesico da banco (moment) H 3 C CH E in commercio come miscela racemica, sebbene la sua attività sia dovuta quasi esclusivamente all isomero S(+). Ibuprofene (motrin) Enantiomero R(-) in vivo Enantiomero S(+)

82 Acidi arilalcanoici Relazioni attività-struttura H 3 C CH L inserimento di un metile in α al carbossile di molti acidi arilacetici Ibuprofene (motrin) Attività antiinfiammatoria Effetti collaterali

83 Acidi arilalcanoici Assorbimento e metabolismo H 3 C CH Il farmaco viene escreto quasi completamente con l urina, immodificato o ossidato. Ibuprofene (motrin) Indicazioni: Il metabolismo consiste principalmente nell ossidazione della catena laterale p- isobutilica Artrite reumatoide steoartrite moderata o lieve Stati febbrili Trattamento della dismenorrea

84 Sintesi ibuprofene H H 3 C + Et EtNa H 3 C CEt H 3 C H 3 C CH 1) H + 2) -C 2 H 3 C CEt < > 2) -C 2 1) H + CH H H 3 C H 3 C H Ibuprofene

85 Acidi arilalcanoici Meccanismo d azione CH Inibizione della biosintesi delle prostaglandine chetoprofene (orudis) Inibizione della sintesi dei leucotrieni Inibizione della migrazione dei leucociti nelle giunture infiammate Stabilizza le membrane lisosomiali durante l infiammazione limitando la distruzione dei tessuti. Antagonizza la bradichinina che attiva i recettori periferici del dolore

86 Acidi arilalcanoici CH Ha attività antiinfiammatoria, antipiretica e analgesica Metabolismo e assorbimento chetoprofene (orudis) Può coniugarsi con acido glucuronico Può subire idrossilazione dell anello benzoilico Indicazioni: Il gruppo chetonico può ridursi Artrite reumatoide steoartrite moderata o lieve Trattamento della dismenorrea

87 Acidi arilalcanoici Meccanismo d azione CH H 3 C naprossene (Naprosyn) Indicazioni: Inibisce la biosintesi delle prostaglandine E circa 12 volte più attivo dell aspirina L isomero attivo è l S(+); è l unico FANS arialcanoico ad essere in commercio come enantiomero puro. Artrite reumatoide steoartrite Trattamento della dismenorrea acuta o lieve Spondilite anchilosante

88 Acidi arilalcanoici Relazioni struttura-attività H 3 C CH I derivati 2 naftopropionici sono più potenti dei corrispondenti analoghi acetici Sostituzione in posizione 6 Attività massima naprossene (Naprosyn) gruppi di dimensioni maggiori Piccoli gruppi lipofili (, MeS, ) Attività Composti attivi

89 Acidi arilalcanoici Assorbimento e metabolismo H 3 C naprossene (Naprosyn) CH circa il 70% è eliminato come farmaco immodificato o suoi coniugati può essere trasformato in derivato 6- desmetilato I metaboliti non hanno attività antiinfiammatoria

90 Acidi arilalcanoici Primo FANS topico ad uso oculare (cufen) CH F Flurbiprofen (ansaid) Inibizione della miosi operatoria indotta dalle PGs nell asportazione chirurgica della cataratta. Più attivo dell aspirina e del fenilbutazone E antiinfiammatorio, antipiretico e antinocicettivo

91 Acidi arilalcanoici Assorbimento e metabolismo CH Il 60-70% del farmaco viene escreto sottoforma di solfato e di glucuronide F Flurbiprofen (ansaid) può subire idrossilazione in posizione 4 o nelle posizioni 3 e 4 Tutti i metaboliti che si formano risultano inattivi Indicazioni: artrite reumatoide osteoartrite Miosi operatoria

92 Acidi arilalcanoici Derivato eteroarilpropionico ciclizzato E indicato solo come analgesico periferico per brevi trattamenti N CH Possiede attività antiinfiammatoria e antipiretica ketorolac (toradol) Attività analgesica: Paragonabile a quella degli analgesici ad azione centrale (analgesia equivalente a 12mg di morfina)

93 Acidi arilalcanoici N CH Meccanismo d azione: inibisce la sintesi delle PGs ketorolac (toradol) Metabolizzato a p-idrossi derivato e a glucuronidi escreti prevalentemente tramite le urine

94 Acidi N-arilantranilici Bioisosteri azotati dell acido salicilico CH CNa NH NH Acido mefenamico (Ponstel) Meclofenamato sodico (Meclomen) Meccanismo d azione: inibiscono la biosintesi delle PGs

95 Acidi N-arilantranilici Relazioni struttura attività CH CNa NH NH Acido mefenamico (Ponstel) Meclofenamato sodico (Meclomen) disostituzione in 2 e 3 con gruppi uguali Attività

96 Acidi N-arilantranilici Relazioni struttura attività CH CNa NH NH Acido mefenamico (Ponstel) Meclofenamato sodico (Meclomen) disostituzione in 2 e 3 con gruppi uguali Attività derivato 2 - sostituito è più attivo di quello 3 - sostituito

97 Acidi N-arilantranilici Relazioni struttura attività CH CNa NH NH Acido mefenamico (Ponstel) Meclofenamato sodico (Meclomen) Sostituenti sull anello aromatico che forzano questa parte della molecola a non essere coplanare con l altra porzione aromatica Attività

98 Acidi N-arilantranilici Relazioni struttura attività CH CNa NH NH Acido mefenamico (Ponstel) Meclofenamato sodico (Meclomen) La sostituzione del gruppo NH con, CH 2, S, S, N Attività

99 Acidi N-arilantranilici Relazioni struttura attività CH CNa NH NH Acido mefenamico (Ponstel) Meclofenamato sodico (Meclomen) La posizione della funzione acida è critica: Acidi m- e p- amminobenzoici sono inattivi

100 Acidi N-arilantranilici CH NH Acido mefenamico (Ponstel) Unico farmaco di questa classe a produrre analgesia centrale e periferica Il metabolismo avviene attraverso l ossidazione stereoselettiva del in 3 e glucuronidazione dell acido e dei suoi metaboliti CH Indicazioni: Dolore moderato Dismenorrea primaria

101 Acidi N-arilantranilici H CNa NH Meclofenamato sodico (Meclomen) Il metabolismo avviene attraverso: ossidazione del gruppo metilico idrossilazione aromatica monodealogenazione coniugazione Indicazioni: Dolore lieve o moderato Artrite reumatoide o osteoartrite Dismenorrea primaria

102 xicam H S N Me N H N Piroxicam (feldene) classe relativamente nuova di derivati 4- idrossi-1,2-benzotiazincarbossammidi Unico rappresentante di questa classe ad essere usato in clinica Meccanismo d azione: inibisce la migrazione delle cellule polimorfonucleate nel sito di infiammazione inibisce il rilascio di enzimi lisosomiali impedisce l aggregazione piastrinica indotta dal collagene inibitore della cicloossigenasi

103 xicam Relazioni struttura attività H Arile o eteroarile pka compresa tra 4 e 6 le carbossammidi N-eterocicliche S N R 1 N H R Migliore attività con un metile sono più acide delle N-ariliche

104 xicam Metabolismo H S N Me N H N Piroxicam (feldene) Prodotto principale deriva dall idrossilazione dell anello piridinico e glucuronidazione Si può avere idrossilazione aromatica in posizioni diverse dell anello benzotiazinico Nessun metabolita è attivo come antiinfiammatorio Il piroxicam presenta una lunga emivita (sufficiente una somm.ne giornaliera) Impiegato per il trattamento osteoartrite e artrite reumatoide

105 Farmaci CX-2 selettivi Acido arachidonico + IL-1 TNFα Glucocorticoidi CX-1 CX-2 - IL-4 costitutiva costitutiva inducibile STMAC INTESTIN RENE PIASTRINE MACRFAGI CELLULE ENDTELIALI CERVELL VAIE INFIAMMAZINE

106 Farmaci CX-2 selettivi NHS 2 Me NHS 2 R X Cy R = alchile X = o S EWG = gruppo elettronattrattore N 2 Nimesulide (aulin) EWG Cy = gruppo arilico eteroaromatico cicloalifatico

107 Sintesi nimesulide N 2 Br + - K + N 2 H 3 C S NH S 2 NH 2 H 2 Ni/Raney HN 3 H 3 C S NH nimesulide N 2

108 Farmaci CX-2 selettivi S 2 Me R=S 2 Me R=S 2 NH 2 F S S 2 R S SC57666 Br Dup697 H 3 C N S NH 2 S NH 2 S N CF 3 celecoxib N valdecoxib rofecoxib

109 Farmaci CX-2 selettivi NHS 2 Me H 3 C S NH 2 S N N 2 N Nimesulide (aulin) CF 3 Celecoxib (Celebrex) Rofecoxib (Vioxx)

110 Sintesi rofecoxib H 3 C S MCPA H 3 C S Br 2 S H 3 C S Br + H base Rofecoxib