Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico )

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1 Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico ) Questo file riguarda argomenti selezionati delle lezioni del corso di Farmacologia Generale e Farmacoterapia I. Si raccomanda agli studenti (come più volte sottolineato durante le lezioni) di usare questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di Farmacologia Generale e Farmacoterapia I. Si rammenta, infatti, che l USO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva scelta dello studente) è indispensabile per una corretta, utile e più facile preparazione della materia. Si precisa che il programma completo per la preparazione dell esame è sempre reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia. Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma anche se non compresi nel materiale didattico utilizzato a lezione. Infine, si mettono in guardia gli studenti dall uso di fotocopie di materiale didattico (presunte stampe delle lezioni contenute nel cd) ABUSIVAMENTE vendute presso le copisterie. Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati

2 FARMACI ANTINFIAMMATORI NON-STEROIDEI (FANS) Gruppo eterogeneo di farmaci comunemente utilizzati per controllare i sintomi tipici dell infiammazione ANTIPIRETICI ANALGESICI ANTINFIAMMATORI MECCANISMO D AZIONE COMUNE INIBIZIONE DELL ENZIMA CICLOSSIGENASI (COX) E DELLA CONSEGUENTE PRODUZIONE DI EICOSANOIDI EFFETTI TERAPEUTICI EFFETTI COLLATERALI INTENSA RICERCA Nuovi farmaci più sicuri Nuove applicazioni terapeutiche

3 PROSTAGLANDINE E AUTOCOIDI CORRELATI EICOSANOIDI: derivati da Acidi Grassi Insaturi a 20 atomi di C ACIDO ARACHIDONICO Esterificato nei fosfolipidi di membrana Vengono prodotti in seguito a vari stimoli (ormoni, autocoidi, citochine etc) Agiscono da Ormoni Locali (AUTOCOIDI) a livello dei tessuti in prossimità del sito di sintesi Svolgono molteplici azioni biologiche: -Tono muscoli lisci -Secrezione acida gastrica -Emostasi sono coinvolti in processi patologici: INFIAMMAZIONE

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5 BIOSINTESI a INIBIZIONE LIPOCORTINA Endoperossidazione INATTIVO a) Ormoni e autocoidi via G protein: o PLA o 2 PLC Ca 2+ AA liberato dal digliceride ad ATTIVAZIONE Idrolisi legame esterico dei fosfolipidi di membrana opera di lipasi

6 RECETTORI PROSTAGLANDINE SOTTOTIPO DEI RECETTORI PG AGGREGAZIONE PIASTRINICA TONO DEI MUSCOLI LISCI AGONISTA NATURALE SECONDO MESSAGGERO DP G S - EP 1 + EP 2 G I +/- - EP 3 + FP + IP GS - - TP NONPIASTRINICO + TP PIASTRINICO G Q + PGD 2 AMP C ( ) PGE,PGF 2 IP 3 / DAG/Ca 2+ PGE AMP C ( ) PGE AMP C ( / ) PGF 2 IP 3 / DAG/Ca 2+ PGI2 (PGE) AMP C ( ) TXA 2, PGH 2 IP 3 / DAG/Ca 2+ (PGD 2, PGF 2 ) TXA 2, PGH 2 IP 3 / DAG/Ca 2+ POTENZA RELATIVA DP: D 2 >E 2, F 2 I 2,TXA 2 EP: E 2 >I 2 F 2 >D 2 FP:F 2 >D 2 >E 2 >I 2 IP:I 2 >D 2,E 2,F 2,TXA 2 TAB.26.1 Diversità dei recettori delle PG coinvolti nell aggregazione piastrinica e nel tono dei muscoli lisci! Molti tipi di cellule possiedono diversi sottotipi recettoriali DIVERSE RISPOSTE BIOLOGICHE PGE1 basse concentrazioni PGE1 alte concentrazioni Riassorbimento H 2 0(Gi) Riassorbimento H 2 0(Gs)

7 ATTIVITA BIOLOGICHE DEI PRODOTTI DELLA CICLOSSIGENASI EICOSANOIDE RECETTORE TESSUTI AZIONI BIOLOGICHE PGE 2 EP:EP1 EP2 EP3 EP4 Monociti, Rene, Stomaco, Utero, Ipotalamo Modulazione tono muscolatura liscia Riduzione secrezione acida Riduzione liberazione neurotrasmettitori Abbassamento soglia dolore Aumento diuresi e natriuresi Ipertermia PGF 2 FP Utero, Vasi, Bronchi Aumento tono muscolatura liscia Luteolisi PGI 2 IP Vasi, Corticale Renale, Stomaco Vasodilatazione Inibizione Aggregazione piastrinica Secrezione muco gastrico Aumento flusso ematico renale e filtrazione glomerulare PGD 2 DP Vasi, Piastrine, Cervello, Bronchi Broncocostrizione Vasodilatazione Inibizione aggregazione piastrinica Regolazione del sonno TXA 2 TP Piastrine, Vasi, Polmone, Corticale Renale Aggregazione piastrinica Vasocostrizione, Broncocostrizione Riduzione flusso ematico renale e filtrazione glomerulare

8 INFIAMMAZIONE Risposta dell organismo a: Agenti infettivi Reazioni Antigene-Anticorpo Stimoli Nocivi (termici, fisici, chimici, meccanici) Ischemia-Riperfusione FASE ACUTA: vasodilatazione FASE RITARDATA SUB-ACUTA: ERITEMA EDEMA IPERALGESIA FEBBRE -Migrazione di leucociti e macrofagi nel sito di infiammazione -Liberazione di pirogeni FASE CRONICA: -Processi proliferativi con degenerazione tissutale -Fibrosi

9 Istamina Bradichinina Vasopressina Ang II Leucotrieni Interleuchina I Stimoli fisici Stress ossidativo (O 3,NO 2 ) + + Ca 2+ -PKC + FOSFOLIPASI A2 FOSFOLIPASI C FOSFOLIPASI D ACIDO ARACHIDONICO COX1e/o2 LO P-450Epossigenasi Radicali Liberi Prostaglandine etrombossani Leucotrieni Altri epossiecosanoidi Isoprostani

10 MASTOCITI LEUCOCITI MACROFAGI LINFOCITI T CELLULE EPITELIALI FIBROBLASTI CELLULE MUSCOLARI LISCIE CELLULE ENDOTELIALI Produzione dei Mediatori della Risposta Infiammatoria ISTAMINA SEROTONINA BRADICHININA E CALLIDINA DERIVATI DEL METABOLISMO LIPIDICO PROSTAGLANDINE LEUCOTRIENI PAF CITOCHINE (IL, TNF,etc.): Promuovono la risposta immunitaria umorale e cellulo-mediata sostenendo l infiammazione

11 EFFETTI PRO-INFIAMMATORI DELLE PROSTAGLANDINE ERITEMA ED EDEMA VASODILATAZIONE PGE 2 e PGI 2 AUMENTO PERMEABILITA VASALE PGI 2 SENSIBILIZZAZIONE NOCICETTORI A STIMOLI MECCANICI E CHIMICI (ISTAMINA,BRADICHININA SOSTANZA P) DOLORE PGE 2 INFEZIONI DANNO TISSUTALE INFIAMMAZIONE RIGETTO TUMORI LIBERAZIONE DI PIROGENI PRODUZIONE DI CITOCHINE (IL-1, IL-6, TNF- ect) Area preottica ipotalamo PRODUZIONE DI PGE 2 IPERTERMIA

12 Ruolo delle PG nella mediazione del dolore Ca 2+ K + Insulto meccanico/termico/chimico Cellula danneggiata BRADICHININA PLC ACIDO ARACHIDONICO PLA 2 COX-1/COX-2 FANS COMPOSTI INTERMEDI ISTAMINA 5-HT PGD 2 PGE 2 PGF 2 PGI 2 TXA 2 Neurone sensoriale PGE2 PGI 2 EP3 EP2/? IP EP4 EP1 PLC AC DAG Ins(1,4,5)P 3 K + camp ATP PKC PKA Rilascio di neuropeptidi IK/I Na+ /Ca Na + 2+ ICa AHP TTX R Ca 2+ TiPS-April1998(vol.19)

13 AUTO-AMPLIFICAZIONE DELLO STIMOLO INFIAMMATORIO Segnali infiammatori Citochine proinfiammatorie TNF-,IL-1 Attivazione PKC (PAF, ET-1, ect) Virus Stress Ossidativo O 3, NO 2, O 2 - IkB Kinase Amplifying loop IkB NF-kB NUCLEO TNF-,IL-1 Induzione di geni proinfiammatori Sintesi proteine infiammatorie Citochine TNF-,IL-1 IL-6, GM-CSF (IL-4, IL-5) Chemochine IL-8 RANTES, MIP-1 Eotaxin Enzimi inos COX-2 cpla 2 5-LO Molecole di adesione ICAM-1 VCAM-1 E-selectina Recettori IL-2r

14 CLASSIFICAZIONE DEI FANS Aspirina Derivati dell ACIDO SALICILICO Derivati dell ACIDO PARA-AMINO FENOLO ACIDO INDOLO E INDENE ACETICO ACIDO ETERO-ARIL- ACETICI ACIDO ARIL- PROPIONICI Diflusinal Sulfasalazina Paracetamolo Indometacina Sulindac Etodolac Diclofenac ketorolac Ibuprofene Naproxene Ketoprofene

15 ACIDI ANTRANILICI ACIDO ENOLICI ALCANONI Meclofenamico Piroxicam Tenoxicam Fenilbutazone Nabumetone SULFONAMIDI Nimesulide INIBITORI COX

16 Classificazione FANS Derivati acidi salicilico COONa COOH OH OH N Salcilato di sodio Salcilato di imidazolo Ac. acetilsalicilico NH Derivati fenilacetici Derivati indolacetici CH 3 diclofenac indometacina etodolac o Derivati pirrolacetici CH 3 o N N HOOCH 2 C Cl HOOCH 2 C tolmetina R=CH 3 R Cl zomepirac Derivati acido propionico ibuprofene naproxene

17 Derivati acido fenamico Derivati acido fenamico CH 3 CH 3 COOH N N COOH N CF 3 N H H O O ac. mefenamico ac. flufenamico Derivati oxicamici (CH 2 ) CH 3 fenilbutazone piroxicam tenoxicam Derivati non acidi nabumetone nimesulide

18 STORIA DEI FANS 1700 Corteccia del salice per la cura delle febbri malariche 1829 Isolamento del glicoside salicina 1875 Salicilato di sodio usato nella febbre reumatica e come antipiretico 1898 Hoffman della Bayer sintetizza l acido acetilsalicilico 1899 Introdotto nella pratica medica con il nome di Aspirina 1964 Indometacina 1971 Viene scoperto che l effetto antinfiammatorio è dovuto all inibizione della ciclossigenasi e quindi alla sintesi della PG 1973 Acidi propionici sintetizzati nel tentativo di ridurre gli effetti collaterali (ibuprofene e naprossene) 1979 Piroxicam a lunga durata d azione 1988 Clonato l enzima ciclossigenasi 1991 Identificata e clonata un altra isoforma di cicloossigenasi chiamata COX-2

19 EFFETTI COLLATERALI DEI FANS: CORRELAZIONE CON L INIBIZIONE DELLA SINTESI DELLE PG SISTEMA INTERESSATO Gastrointestinale EFFETTI Gastrite erosiva Ulcera peptica CAUSE Inibizione di PGE 2 con aumento della secrezione acida Riduzione della produzione di muco ed alterazione del microcircolo Piastrinico Aumento del tempo di sanguinamento emorragie gastrointestinali Inibizione del TXA2 piastrinico Renale Allergico Ritenzione idrico-salina, oliguria,anuria.iperazotemia Rischio di ipertensione e scompenso renale particolarmente pericoloso in pazienti anziani o con funzione renale già compromessa Broncospasmo orticaria rinete poliposi nasale Inibizione della PG che regolano: flusso ematico filtrazione glomerulare escrezione di acqua e sodio secrezione di renina Azione di farmaci diuretici Inibizione COX favorisce la via della lipossigenasi e la sintesi di leucotrieni Uterino Ritardo nel travaglio Perdita dell effetto contrattile delle PG SCARSA SELETTIVITA COX1-COX2

20 1991: IDENTIFICAZIONE DI UNA ISOFORMA INDUCIBILE DI CICLOSSIGENSI COX-2 Base razionale per separare gli effetti terapeutici da quelli collaterali

21 COX-1 Enzima costitutivo presente in quasi tutte le cellule ed i tessuti ATTIVAZIONE COX-1 INIBIZIONE COX-1 PRODUZIONE DI PG FISIOLOGICHE EFFETTI COLLATERALI FANS COX-3 (variante della COX-1) : espressa in alcuni tessuti quali il cervello. Responsabile effetto analgesico (paracetamolo)???

22 Omologia del 60% COX-2 ENZIMA INDUCIBILE IN: Fibroblasti, Mastociti, Macrofagi, Cellule Epiteliali, Neuroni Citochine (IL-1, TNF ect) Fattori di + trascrizione + (NFKB) Trascrizione del gene della COX-2 INDUZIONE COX-2 PRODUZIONE DI PG PROINFIAMMATORIE INIBIZIONE COX-2 EFFETTO TERAPEUTICO FANS

23 STRUTTURA COX DETERMINATA CON CRISTALLOGRAFIA Arg 120: interagisce con gruppo COOH dell acido arachidonico e dei classici FANS Tyr 385: restringe accesso al sito attivo Nella COX-2 una Val, al posto dell Ile523 della COX-1, permette l accesso ad una tasca idrofoba del gruppo sulfonamidico dei FANS COX-2 selettivi

24 INIBITORI COX-2 SELETTIVI N-ARILSULFONAMIDI Nimesulide 1-2 DIARILETEROCICLICI Celecoxib (Celebrex) Rofecoxib (Vioxx) N.B: RITIRATO DAL COMMERCIO NEL 2004 La selettività è impartita dal gruppo sulfonamidico che permette a questi composti di legarsi ad una tasca idrofoba della COX-2 non accessibile nella COX-1

25 INIBITORI COX-2 SELETTIVI OBIETTIVO Mantenere effetti terapeutici Anti-infiammatori Analgesici Antipiretici senza effetti collaterali

26 ENTUSIASMO DA LIMITARE Espressione COX-1 nei tessuti infiammati Cox-2 è costitutiva in alcuni tessuti( cervello, testicoli, prostata, rene e vasi) Durante il travaglio A livello G.I. sotto stress ulcerogeni come meccanismo compensatorio Alcuni COX-2 selettivi hanno azione antinfiammatoria a dosi elevate (alle quali inibiscono anche la COX-1) Topi KO per COX-2 mostrano processi infiammatori mentre topi KO per COX-1 no PG prodotte da COX-1 contribuiscono all infiammazione

27 INIBITORI COX-2 SELETTIVI : reale vantaggio? COX2 costitutiva in alcuni tessuti e/o indotta durante processi fisiologici Nature Review Drug Discov. 2006

28 INIBITORI COX-2 SELETTIVI :reale vantaggio? Aumento rischio patologie trombotiche Nature Review Drug Discov. 2006

29 La valutazione in vitro di un inibitore COX-1 e/o COX-2 È DIFFICILE Variabilità dell attività enzimatica nelle varie condizioni sperimentali Complesso e diverso meccanismo con cui si verifica l inibizione Inibizione dell enzima COX COMPETITIVA ALLOSTERICA IRREVERSIBILE a) Competizione con l acido arachidonico per il sito attivo dell enzima b) Durata dell effetto farmacologico correlata alla farmacocinetica Ibuprofene Acetaminofene Mefenamato Nimesulide-like (COX-1) a) Iniziale inibizione competitiva seguita da un lento cambiamento conformazionale dell enzima b) Durata dell effetto correlata alla farmacocinetica Flurbiprofene Meclofenamato Indometacina Nimesulide-like (COX-2) a) Inibizione irreversibile dell enzima per acetilazione della serina 529, con impossibilità dell acido arachidonico di accedere al sito attivo b) Durata dell effetto farmacologico dipendente dalla capacità delle cellule di sintetizzare nuovo enzima Acido acetilsalicilico Necessità di confrontare i dati ottenuti in vitro con la potenza e gli effetti collaterali in vivo

30 SELETTIVITA La valutazione della selettività dei FANS attualmente in uso verso le COX può essere solo indicativa. I valori riportati sono basati sulla misurazione dell IC 50 ( m) Fig tratta da Farmacologia Rang COX-1 50% COX-2 Flurbiprofene ketoprofene Fenoprofene Piroxicam Sulindac Aspirina Ibuprofene Indometacina Ketorolac Naprossene Tenoxicam Tolmentina Diclofenac Etodolac Meloxicam Nabumetone Nimesulide 6-MNA Celebrex Vioxx SC NS-398

31 SALICILATI Aspirina: agente antinfiammatorio, analgesico, antipiretico più usato al mondo Deve la sua azione non solo all acido salicilico, ma anche alla sua capacità di acetilare le proteine ( ad es. COX) Fig.27.1 Formule di struttura dei silicati tratta dal Goodman

32 ACIDO ACETIL SALICILICO FARMACO UNICO PER INIBIZIONE IRREVERSIBILE DELL ENZIMA COX-1 E COX-2 Fig. 7.5B e C Meccanismo di azione dell aspirina (acido acetilsalicilico). Tratta dal testo Farmacologia F, Rossi V. Rossi

33 ACIDO ACETIL SALICILICO Utilizzato in ampio intervallo di concentrazioni 100 mg/die AZIONE ANTIAGGREGANTE (Cardioaspirin100) Prevenzione e la profilassi della trombosi coronarica, dell ictus cerebrale, ect 0.3-1g/die AZIONE ANTIPIRETICA-ANALGESICA 2-6g/die AZIONE ANTINFIAMMATORIA Trattamento sintomatico di Artrite reumatoide, Osteoartrite, Artrosi

34 Effetti cardiovascolari dell acido acetil salicilico L attivazione piastrinica stimola la COX-1 con produzione di TXA 2 Aggregazione piastrinica L aspirina acetila irreversibilmente la COX-1 delle piastrine già nel sangue portale. Tale inibizione dura per il tempo di sopravvivenza della piastrina stessa (8-10 giorni) Le piastrine non sono in grado di sintetizzare nuova COX-1 Nelle cellule endoteliali che producono prostaciclina ad azione antiaggregante e vasorilassante, l azione è più blanda per la rapida sintesi di nuovo enzima COX-1 Inibizione selettiva del TXA2 piastrinico senza alterazione della funzione endoteliale

35 PARALISI RESPIRATORIA ACIDOSI METABOLICA SNC DISACCOPIAMENTO FOSFORILAZIONE OSSIDATIVA

36 NITRO-ASPIRINA Rilascia per attivazione metabolica NO gastroprotettivo e coinvolto in reazioni infiammatorie NCX401 6 Vantaggi NO-Aspirina: Attività antinfiammatoria analgesica antitromotica Buona tollerabilità G.I. ASA NCX4215

37 ALTRI USI DEI SALICILATI Trattamento della retto-colite ulcerosa e Morbo di Crohn MESALAMINA OLSALAZINA MESALAZINA SULFASALAZINA Poco assorbiti dal tratto gastro-intestinale, raggiungono concentrazioni terapeutiche o vengono attivati nel colon

38 DERIVATI PARA-AMINO FENOLICI Paracetamolo PARACETAMOLO: ANALGESICO E ANTIPIRETICO (effetti centrali) inibizione COX-3 SNC (?!?) NO ANTINFIAMMATORIO: no inibizione COX in presenza di perossidi

39 Assorbito per os Metabolismo epatico Coniugazione N-idrossilazione cit P450 N-acetil-benzochinomina SH-glutatione Deplezione glutatione Fig.27.3 Correlazione dei livelli plasmatici di paracetamolo e tempo dopo la sua ingestione con tossicità epatica SH proteine epatiche

40 METABOLISMO DEL PARACETAMOLO HNCOCH 3 HNCOCH 3 HNCOCH 3 SOLFATO OH GLUCORONIDE PARACETAMOLO NCOCH 3 Macromolecole Cellulari Nucleofile GLUTATIONE DOSI TERAPEUTICHE HNCOCH 3 O Intermedio tossico DOSI TOSSICHE HNCOCH 3 OH GLUTATIONE OH MACROMOLECOLE CELLULARI ACIDO MERCAPTURICO (NON TOSSICO) MORTE CELLULARE

41 DERIVATI DELL ACIDO PROPIONICO FIG.27.4 Formule di struttura dei derivati dell acido propionico con attività antinfiammatoria ANTINFIAMMATORI ANALGESICI ANTIPIRETICI Stessi effetti colleterali degli altri FANS ma sono meglio tollerati NAPROXENE 20 VOLTE PIU POTENTE DELL ASPIRINA

42 PRINCIPIO ATTIVO FORMULAZIONI DOSE ANTINFIAMMATORIA USUALE IBUPROFENE NAPROXENE NAPROXENE SODICO FENOPROFENE KETOPROFENE FLURBIPROFENE OXAPROZINA Compresse Compresse; Sospensione Compresse Compresse; Capsule Capsule Compresse Compresse 400mg, 3-4 volte al giorno mg, 2 volte al giorno mg, 2 volte al giorno mg, 3-4 volte al giorno mg, 3-4 volte al giorno 50-75mg, 2-4 volte al giorno mg, 1volta al giorno Tab Derivati dell acido propionico: formulazioni disponibili e posologia consigliata per la terapia antinfiammatoria EFFETTI COLLATERALI: G.I, SNC, ematopoietici presenti ma meno severi rispetto agli altri FANS IBUPROFENE FLURBIPROFENE INIBIZIONE REVERSIBILE INIBIZIONE TEMPO-DIPENDENTE

43 DERIVATI ACIDO ETERO ARIL ACETICO CH 3 N o o C N HOOCH 2 C Cl TOLMENTINA DICLOFENAC DICLOFENAC ANALGESICO, ANTIPIRETICO E ANTINFIAMMATORIO Più potente di indometacina e altri Si accumula nel liquido sinoviale KETOROLAC Durata>t 1/2 ARTRITE REUMATOIDE OSTEOARTROSI SPONDILITE ANCHILOSANTE mg/die ANALGESICO (dolore post-operatorio, dismenorrea ect) EFFETTI TOSSICI G.I, epatopatia, ritenzione liquidi

44 KETOROLAC Potente analgesico con poca attività antinfiammatoria Usato per via parenterale dolore post-operatorio, dolore cronico Elevata incidenza di effetti collaterali TOLMETINA ANALGESICO ANTIPIRETICO ANTINFIAMMATORIO Leggermente più tollerato di aspirina e indometacina

45 ACIDI INDOLO E INDENE ACETICO CH 3 SO H CH 3 CH 2 COOH INDOMETACINA F SULINDAC ETODOLAC

46 POTENTE ANTINFIAMMATORIO INDOMETACINA COX motilità leucociti polimorfonucleati ANALGESICO E ANTINFIAMMATORIO INIBIZIONE COX TEMPO-DIPENDENTE ARTRITE REUMATOIDE OSTEOARTROSI SPONDILITE ANCHILOSANTE Agente Tocolitico Per ridurre pervietà dotto arterioso neonato Effetti tossici Si verificano nel 35-50% dei pazienti G.I: ulcerazioni e sanguinamento SNC: cefalea frontale, capogiri, vertigini, confusione EMETOPOIESI: neutropenia, trombocitopenia IPERSENSIBILITÀ

47 SULINDAC Profarmaco del metabolita attivo relativo solfuro 500 volte più attivo COX Minore tossicità G.I: la mucosa gastrica non è esposta al metabolita attivo Minore tossicità renale: viene formato il sulfossido a livello renale Minore tossicità al livello del SNC: effetti simili all indometacina, solo più lievi ARTRITE REUMATOIDE OSTEOARTROSI SPONDILITE ANCHILOSANTE

48 ETODOLAC Antinfiammatorio e Analgesico con minori effetti GI Maggiore selettività per la COX-2 ARTRITE REUMATOIDE OSTEOARTROSI SPONDILITE ANCHILOSANTE Potente antinfiammatorio (pari ai più potenti ulcerogeneci come iondometacina, naprossene, piroxicam) con tossicità G.I bassa ( %) Inibitore della formazione di bradichinina Potente Analgesico Effetti al livello del SNC

49 FENAMATI DERIVATI ANTRANILICI CH 3 CH 3 N H COOH CF 3 N H COOH CH 3 Cl N H COONa Cl AC. MEFENAMICO AC. FLUFENAMICO MECLOFENAMATO SODICO NON HANNO ALCUN VANTAGGIO RISPETTO AGLI ALTRI FANS! INIBIZIONE COX REVERSIBILE ANALGESICI (DISMENORREA) OSTEOARTROSI ARTRITE REUMATOIDE

50 ACIDI ENOLICI: PIRAZOLONICI E OXICAMI O N N CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 O TENOXICAM PIROXICAM MELOXICAM FENILBUTAZONE PIRAZOLONICI FENILBUTAZONE: Efficace, ma tossico come agente antinfiammatorio Agranulocitosi G.I METAMIZOLO (dipiridone): Analgesico e antipiretico (COX3?). Agranulocitosi e ipotensione (apertore KATP) SULFINPIRAZONE: usato nella gotta (uricosurico)

51 OXICAMI ANALGESICI ANTIPIRETICI ANTINFIAMMATORI MEGLIO TOLLERATI PIROXICAM Trattamento a lungo termine artrite reumatoide e osteoartrite Lunga emivita: 1 sola dose giornaliera 20mg Dismenorrea, gotta, dolore post-operatorio INIBITORE SELETTIVO COX-2 Minori effetti GI e renali 7.5 mg/die OSTEOARTROSI MELOXICAM

52 NUOVI FANS NABUMETONE Profarmaco acido scarsamente assorbito a livello gastrico ( si evita il fenomeno dell iontrapping nella mucosa gastrica). Il metabolita attivo (acido 6-metossi-2-naftilacetico) inibisce preferenzialmente la COX-2 Efficace ad alte dosi ( mg/die) Trattamenti cronici con Nabumetone sull uomo indicano tossicità G.I. molto bassa (0.5%) NIMESULIDE 50 volte più potente su COX-2, riduce la funzione leucocitaria. Blocca metalloproteinasi dei condrociti articolari Effetti collaterali G:I nel 5-10% dei pazienti Antipiretico COX-2 selettivo MORNIFLUMATO N.B.: Gli inibitori COX-2 selettivi non sono ANTITROMBOTICI

53 COXIB INIBITORI SELETTIVI COX-2 /Arofexx, Coxxil, Vioxx) (Celebrex) 1 a generazione 2 a generazione Fig Struttura chimica degli inibitori selettivi della COX-2 (coxib).

54 Fig Selettività biochimica verso la COX-1 piastrinica e la COX-2 monocitaria di inibitori delle COX valutata in vitro utilizzando il modello del sangue intero. VANTAGGI: effetti antidolorifici e antinfiammatori Migliore tollerabilità G.I. ed ematica (confermata in alcuni trials clinici) Elevate potenzialità terapeutiche: tumori ed Alzheimer EFFETI COLLATERALI: Elevato rischio edema, ipertensione e complicanze coronariche (> con rofecoxib): presenza COX-2 nefrone (ansa di Henle) e alterazione equilibrio emostatico

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56 AZIONE ANALGESICA-ANTIPIRETICA CRITERI DI SCELTA DI UN FANS MINORE O ASSENTE ATTIVITA ANTINFIAMMATORIA MINORE TOSSICITA SEDE D AZIONE ( A LIVELLO CENTRALE) DOSE: BASSE DOSI EFFETTI ANALGESICI ALTE DOSI EFFETTI ANTINFIAMMATORI

57 Trattamento della febbre e del dolore lieve-moderato Cefalea, Mialgia, Nevralgia, Mal di denti, Dismenorrea, Dolore post-operatorio ACIDO ACETIL SALICILICO g PARACETAMOLO: PRIVO DI EFFETTI ANTINFIAMMATORI PEROSSIDI AZIONE ANALGESICA SPINALE E SOVRASPINALE SCARSI EFFETTI GI NO INIBIZIONE COX IN PRESENZA DI FARMACO DI PRIMA SCELTA COME ANALGESICO-ANTIPIRETICO IN BAMBINI, AZIANI E GASTRITICI N.B: EPATOTOSSICITÀ DA ALTI DOSAGGI! IBUPROFENE KETOPROFENE NAPROSSENE 200mg 5Omg 250mg PIU POTENTI E MEGLIO TOLLERATI RISPETTO ALL ASPIRINA

58 TRATTAMENTO DOLORE INTENSO E/O CRONICO KETOROLAC 30mg (i.m ed e.v): MODESTA ATTIVITÀ ANTINFIAMMATORIA EFFICACIA ANALGESICA UGUALE O SUPERIORE AGLI OPPIOIDI PARACETAMOLO+CODEINA

59 FANS E MALATTIE OSTEOARTICOLARI CRONICHE ARTRITE REUMATOIDE SPONDILITE ANCHILOSANTE OSTEOARTRITE ARTROSI AFFEZIONI MUSCOLO SCHELETRICHE TERAPIA SINTOMATICA I FANS controllano efficacemente la flogosi ed il dolore e migliorano la funzione articolare e la mobilità Possono ritardare la progressione della patologia grazie a proprietà ancillari

60 Tab. III: PROCESSI INFLUENZATI DAI FANS Produzione di PG Biosintesi Leucotrieni Generazione di anioni perossidi Liberazione enzimi lisosomiali Adesione e aggregazione dei neutrofili Fosforilazione ossidativa Captazione di arachidonati Funzione linfocitaria Produzione del fattore reumatoide Metabolismo della cartilagine Attività enzimatiche(nadph-ossidasi, FOSFOLIPASI C) Gli effetti collaterali, soprattutto quelli a carico del sistema GI e quelli a livello renale diventano il criterio principale per la scelta del farmaco N.B.: RISPOSTA INDIVIDUALE AL FARMACO SIA PER EFFETTI TERAPEUTICI CHE COLLATERALI NECESSITA DI TERAPIE INDIVIDUALIZZATE!

61 Linfocita B (+) Linfocita T-helper Fattori reumatoidi Formazione di complessi immuni chemiotassi (-) PMN monociti Linfocita T- suppressor (-) PGE 2 (-) FANS

62 PRINCIPALI FANS UTILIZZATI NEL TRATTAMENTO DELLE AFFEZIONI MUSCOLO-SCHELETRICHE FARMACO SALICILATI INDOLI INDOMETACINA SULINDAC FENAMATI ACIDO MEFENAMICO ACIDO MECLOFENAMICO NOME COMMERCIALE Indoxen Liometacen metacen Algocetil lyndak PREPARAZIONI E FASCIA SSN Cps25-50 mg(a66) Sup mg(C) i.m(a) EFFICACIA/ TOSSICITA * ** Cps mg(a66) *** NOTE E CARATERISTICHE ANCILLARI ELEVATA TOSSICITà GI Inibisce la migrazione dei leucociti PMN nella sede dell infiammazione Farmaco elettivo per spondilite anchilosante Ridotta tossicità GI e renale perché è un profarmaco: assorbito ed esecreto come sulfossido inattivo lysalgo Cps250mg (A66) ** Elevata tossicità GI Lenidolor Mrclodol movens Cps100mg Sup200mg (c) * Elevata tossicità GI

63 FARMACO NOME COMMERCIALE PREPARAZIONI E FASCIA SSN EFFICACIA/ TOSSICITA NOTE E CARATERISTICHE ANCILLARI Acido feniacetico Voltaren Cps mg DICLOFENAC Dicloreum Dealgic deflamat (A66) Sup Fiale i.m (A) ** Riduce la formazione di leucotrieni Acidi arilpropiuonici IBUPROFENE Brufen brufort Fiele i.m 400mg(A) Os 600mg(a66) ** Inibisce la aggregazione di neutrofili Buona tollerabiltà GI NAPROXENE naprosyn Cpr750mg Bust,500mg (A50) ** Buona tollerabilità GI Buon effetto analgesico di supporto FENAMATI KETORPOFENE Atrosilene Flexen Ketoprofene Orudis zepelindue Fiale i.m e i.v Ca.1000mg (A) Cps mg(A66) Supp.160 mg * Effetti GI nel 30% dei pazienti

64 FARMACO NOME COMMERCIALE PREPARAZIONI E FASCIA SSN EFFICACIA/ TOSSICITA NOTE E CARATERISTICHE ANCILLARI ocxicami Feldene Fiale 20mg (A) piroxicam Zacam Antiflog Cps. Bust.20mg (A66) *** Lunga emivita: unica somm./die reucam piroxicam-+ ciclodestrina Brexin cicladol *** L associazione con -ciclodestrina permette microincapsulazio ne, rapido assorbimento per via os, veloce comparsa dell effetto, riduzione effetti collaterali GI tenoxicam Dolmen Rexalgan Tilcotil Fiale i.m e i.v20mg (A) Cps.20mg (A66) ** Lunga emivita come il piroxicam meloxicam mobic Cps.7.5 mg (A66) *** Lunga emivita Maggiore selettività e potenza verso COX-2

65 FARMACO NOME COMMERCIALE PREPARAZIONI E FASCIA SSN EFFICACIA/ TOSSICITA NOTE E CARATERISTICHE ANCILLARI alcanoni NABUMETONE Artaxan nabuser Bust. e cpr 1g *** Ridotta tossicità GI perché profarmaco: richiede ossidazione metabolica epatica Sulfonamidi NIMESULIDE Aulin Mesulid Fansidol Laidor Ledoren Nimesulene nimesil Cps. e bust. 100mg (A66) ** Inibisce la funzione dei leucociti PMN e la secrezione dei mediatori dell infiammazione Buona inibizione COX-2 Ridotta tossicità GI Tox epatica ***>**>* ORDINE PREFERENZA BASATA SU POTENZA ANTI-INFIAMMATORIA DEL FARMACO ED INCIDENZA DI EFFETTI TOSSICI De Luca,2000

66 ASSOCIAZIONI PER RIDURRE GLI EFFETTI COLLATERALI Preparati farmaceutici già in associazione AGONISTA PG DICLOFENAC+MISOPROSTOL ASPIRINA+MgO KETOPROFENE+SUCRALFATO MISOFENAC Forme di Aspirina Tamponata (ASPIRINA03) KETODOL CITOPROTETTORE GASTRICO Associazioni farmaco-terapeutiche RANITIDINA (75 mg e 50 mg) OMEPRAZOLO SUCRALFATO

67 INTERAZIONI FARMACODINAMICHE TRA FANS E ALTRI FARMACI FARMACI Anticoagulanti EFFETTO Aumento del rischio di sanguinamento Antiipertensivi Riduzione della risposta antipertensiva Ipoglicemizzanti Ipoglicemia Diuretici Diuretici risparmiatori di K + Riduzione attività diuretica e natriuretica; Aggravamento scompenso cardiaco Iperpotassemia e ipercalcemia

68 FARMACOCINETICA DEI FANS Farmaco Via di somministrazione T1/2(h) ACIDI CARBOSSILICI Acido Acetisalicilico Salicilato di sodio Diflunisal Orale Orale orale Destino dopo assorbimento M(100%) M(prevalntemente), R M(prevalntemente), R Legame proteine plasmatiche (%) ACIDI PROPIONICI naproxene Ibuprofene Fenoprofene Ketoprofene flurbiprofene Orale Orale Orale Orale orale M(prevalentemente),R M(prevalntemente), R M(prevalntemente), R M(prevalentemente), R M(prevalentemente), R elevato 99 elevato ACIDI ACETICI Diclofenac Indometacina sulindac Tolmetina etodolac Orale Orale Orale Orale Orale M(prevalentemente),R M(prevalntemente), R M*, R (poco) M, R (50%) M(prevalentemente), R elevato 90 elevato ALTRI Acetaminofene Meclofamato Piroxicam Nabumetone Orale Orale Orale Orale M(prevalentemente) M, R M, R (poco) M*, R M, metabolizzazione, R, eliminazione per via renale come farmaco modificato * metabolita attivo

69 Metabolismo epatico: Ossidoriduzioni Idrossilazioni Coniugazione Per la maggior parte dei FANS : metaboliti inattivi FENILBUTAZONE Idrossifenilbutazone Ossifenilbutazone metaboliti attivi NABUMETONE 6MNA metabolita attivo

70 ALTRE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE FANS CHEMIOPREVENZIONE TUMORI (COLON) NEUROPROTEZIONE ASPIRINA ESPRESSIONE NFkB INDOTTA DA GLUTAMMATO (NEUROTOSSICITA ) PATOLOGIE CRONICHE SU BASE IMMUNOLOGICA

71 Prospettive future della terapia anti-infiammatoria TRATTAMENTO DELL ASMA L asma ha importanti componenti infiammatorie. Si è osservata un aumentata espressione COX-2 nelle vie aeree e potenziali effetti di inibitori COX-2 selettivi, sebbene I classici FANS sono da evitare perchè favoriscono la produzione di leucotrieni (potenti agenti pro-asmatici). Ruolo prioritario dei leucotrieni nel sostenere l infiammazione cronica delle vie aeree dei soggetti asmatici, quali broncocostrizione, aumento della permeabilità vascolare, secrezione di muco, migrazione di eosinofili. Le nuove terapie anti-infiammatorie prevedono l uso di antagonisti recettoriali del leucotrieni LTC4 (zafirlukast, montelukast) CHEMIOPREVENZIONE DEI TUMORI Evidenze recenti hanno proposto un aumentata espressione della COX-2 ed una eccessiva produzione di PG nello sviluppo e nella progressione di alcune forme tumorali (carcinoma del colon, tumore della mammella) Alcuni studi indicano una efficacia dei nuovi FANS COX-2 selettivi nel favorire l apoptosi e nel bloccare la mitosi