Vortioxetina: evidenze sui sintomi cognitivi della depressione. Antonio Vita Professore Ordinario di Psichiatria, Università di Brescia

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1 Vortioxetina: evidenze sui sintomi cognitivi della depressione Antonio Vita Professore Ordinario di Psichiatria, Università di Brescia

2 Il DSM-5 e l ICD-10 identificano i sintomi cognitivi come criteri per la depressione Ridotta capacità di pensare o concentrarsi, oppure indecisione, quasi ogni giorno (come impressione soggettiva od osservata dagli altri) 1 Agitazione o rallentamento psicomotorio quasi ogni giorno (osservabile dagli altri, non semplicemente sensazioni soggettive di essere irrequieto o rallentato) 1 La capacità di... concentrazione è compromessa 2...marcato rallentamento psicomotorio, agitazione American Psychiatric Association. DSM-5. American Psychiatric Publishing, 2013; 2. WHO. ICD Disponibile alla pagina: DSM-5, Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, 5ª edizione; ICD-10, Classificazione Statistica Internazionale delle Malattie e dei Problemi Sanitari Correlati, 10ª revisione

3 BC-CCI items Cognitive complaints in depressed patients Percentage of individuals rating problems Quite a bit or Very much Memory problems Poor concentration Expressing thoughts Word finding Slow thinking Depressed patients (n=62) Healthy individuals (n=112) Problem solving Individuals (%) Moderate cognitive complaints found in 27% of depressed patients (2% of control individuals) Severe cognitive complaints found in 13% of depressed patients (none in control individuals) BC-CCI, British Columbia Cognitive Complaints Inventory Iverson GL, Lam RW. Ann Clin Psychiatry 2013;25:135-40

4 Cognitive domain Meta-analysis of cognitive deficits in 1st-episode MDD: pooled effect sizes by cognitive domain Std mean difference IV, random, 95% CI Std mean difference IV, random, 95% CI Cognitive flexibility 0.53 [0.23, 0.83] Verbal fluency 0.59 [0.10, 1.07] Attentional switching 0.22 [0.00, 0.44] Visual learning and memory 0.53 [-0.05, 1.11] Verbal learning and memory 0.13 [-0.18, 0.45] Working memory Attention Psychomotor speed 0.16 [-0.20, 0.51] 0.36 [0.13, 0.59] 0.48 [0.21, 0.75] Controls performing worse Patients performing worse MDD, major depressive disorder; CI, confidence interval Lee RS et al. J Affect Disord 2012;140:113-24

5 Cognitive symptoms are common in depression Cognitive symptoms during depressive episodes Proportion of time spent without cognitive symptoms Residual cognitive symptoms in between depressive episodes Proportion of time spent without cognitive symptoms 94% Proportion of time spent with cognitive symptoms a 44% Proportion of time spent with cognitive symptoms a a According to Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4th Edition: diminished ability to think or concentrate, or indecisiveness Prospective study (n=267) assessed 12 times over 3 years Conradi HJ et al. Psychol Med 2011;41:

6 Number of participants Cognitive symptoms can adversely affect life functioning independent of improvement in depressive symptoms MDD patients 6 months after hospital discharge Cognitive impairments were strongly associated with impaired life functioning at 6 months MSIF score (1=normal functioning; 7=totally disabled) MDD, major depressive disorder; MSIF, Multidimensional Scale of Independent Functioning 1. Jaeger J et al. Psychiatry Res 2006;145:39-48; 2. Greer TL et al. CNS Drugs 2010;24:267-84; 3. McIntyre RS et al. Depress Anxiety 2013;30:515-27

7 Valutazione della disfunzione cognitiva mediante le scale per la depressione HAM-D MADRS Ritardo (lentezza di pensiero e di parola, ridotta capacità di concentrazione, diminuzione dell attività motoria) Difficoltà di concentrazione e di mantenimento dell attenzione, con riduzione della capacità di leggere o di sostenere una conversazione Beck Depression Inventory Patient Health Questionnaire Ho una difficoltà maggiore di prima nel prendere le decisioni Difficoltà a concentrarsi sulle cose, quali leggere il giornale o guardare la TV Le scale standard per la depressione non valutano tutti i domini cognitivi HAM-D: Hamilton Depression Rating Scale; MADRS: Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale

8 La disfunzione cognitiva nei pazienti con depressione è valutabile attraverso una serie di misure oggettive e soggettive I test neuropsicologici oggettivi sono considerati il gold standard nella valutazione della disfunzione cognitiva 1 Anche gli strumenti soggettivi, in particolar modo i questionari di autovalutazione, hanno una loro utilità ad es. BC-CCI, CPFQ, PDQ-D Attualmente non esiste una prassi ideale e universalmente accettata per valutare la disfunzione cognitiva tra i pazienti affetti da depressione nella pratica clinica BC-CC: British Columbia Cognitive Complaints Inventory; CPFQ: Cognitive and Physical Functioning Questionnaire; PDQ-D: Perceived Deficits Questionnaire - Depression 1. Lam RW. Depression. 2nd Edition, Revised. Oxford University Press, 2012

9 Valutazione delle disfunzioni cognitive attraverso test oggettivi eseguiti dal paziente (misura oggettiva del deficit cognitivo) Acquisition Learning Delayed recall (20 30 min) Memory DSST RAVLT Funzioni esecutive Velocità Psicomotoria/ rapidità di processazione Attenzione Memoria DSST=Digit Symbol Substitution Test; RAVLT=Rey Auditory Verbal Learning Test 9

10 Valutazione delle disfunzioni cognitive attraverso test soggettivi di autosomministrazione da parte del paziente (Perceived Deficit Questionnaire (PDQ) PDQ 20 A 20-item PRO tool originally developed for multiple sclerosis assessing self-perceived cognitive difficulties (Sullivan 1990) PDQ total score dimensioni (each score 0 20) Attention/Concentration (item ) Retrospective Memory (item ) Prospective Memory (item ) Planning/Organisation (item ) 4-week recall period PDQ-5 (item )

11 Vortioxetina ed effetto sui sintomi cognitivi della depressione L'efficacia di vortioxetina (5-20 mg/die) sui sintomi cognitivi in pazienti con MDD è stata valutata in 2 studi su pazienti adulti (end point primario) 1 studio su pazienti anziani (endpoint secondario esplorativo predefinito)

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13 Disegno dello studio Studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato vs placebo a dose fissa 602 pazienti con MDD suddivisi in 3 gruppi di trattamento: o Vortioxetina 10 mg/die o Vortioxetina 20 mg/die o Placebo Durata del trattamento: 8 settimane 13 McIntyre R et al. Int J Neuropsychopharmacol (2014), 17,

14 Endpoints dello studio: Endpoint primario variazione rispetto al basale dello z-score composito (DSST/RAVLTacq/RAVLTdelay) DSST RAVLT Funzioni esecutive Velocità Psicomotoria Attenzione Memoria Endpoint secondari STROOP Test Trail Making A Simple Reaction time task Trail Making B Choice Reaction time task DSST=Digit Symbol Substitution Test; RAVLT=Rey Auditory Verbal Learning Test McIntyre R et al. Int J Neuropsychopharmacol (2014), 17,

15 Endpoints dello studio: Endpoint secondari Test soggettivo sulle disfunzioni cognitive da parte del paziente: PDQ Perceived Deficits Questionaire Sottoscala: Attenzione/ Concentrazione (0-20) Sottoscala: Memoria prospettica (0-20) Sottoscala: Pianificazione/ Organizzazione (0-20) Sottoscala: Memoria Retrospettiva (0-20) Variazione punteggio MADRS vs basale DSST=Digit Symbol Substitution Test; RAVLT=Rey Auditory Verbal Learning Test

16 Disegno dello studio Studio di 8 settimane, randomizzato, multinazionale, in doppio cieco, controllato vs placebo Patients were randomised equally (1:1:1) W=week 16

17 Criteri di inclusione e caratteristiche dei pazienti al basale Criteri di inclusione: Diagnosi di MDD (DSM-IV-TR) Episodio depressivo in corso da almeno 3 mesi MADRS 26 Età anni APTS, all patients treated set; CGI-S, Clinical Global Impression Severity; CRT, choice reaction time task; DSST, Digit Symbol Substitution Test; FAS, full-analysis set; MADRS, Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale; MDE, major depressive episode; PDQ, Perceived Deficits Questionnaire; RAVLT, Rey Auditory Verbal Learning Test; S.D., standard deviation; SRT, simple reaction time task; TMT, trail making test. DSST correct: (max 133 performance eccellente) (RAVLT acquisition) (max 75 performance eccellente) (RAVLT delayed recall) (max 15 performance eccellente) PDQtot (0-80, max 80 percezione negativa del proprio stato) McIntyre R et al. Int J Neuropsychopharmacol (2014), 17,

18 Risultati: endpoint primario (z-score) Variazione z-score composito dal basale(dsst/ravlt acq /RAVLT delay ) versus placebo dopo 8 settimane (FAS, MMRM) *p<0.05, p>0.025 (p=0,029), **p<0.01, ***p<0.001 vs placebo acq=acquisition; delay=delayed recall; DSST=Digit Symbol Substitution Test; FAS=full analysis set; MMRM=mixed model for repeated measures; RAVLT=Rey Auditory Verbal Learning Test; VOR=vortioxetine

19 Analisi statistiche dimostrano che l effetto di vortioxetina sulle funzioni cognitive è indipendente dal solo effetto antidepressivo misurato tramite la scala MADRS Vortioxetina 10 mg Effetto diretto 64% (95% CI: 47 82%; p=0.0007) Effetto indiretto 36% MADRS Composite z- score Analisi post-hoc hanno inoltre evidenziato benefici significativi sulle performance cognitive di vortioxetina vs placebo in pazienti che erano: non-responders per il punteggio della scala MADRS non-remitters (MADRS punteggio totale>10) Vortioxetina 20 mg Effetto indiretto 52% Effetto diretto 48% (95% CI: 23 73%; p=0.0246) Composite z- score Questi risultati dimostrano che l effetto positivo di vortioxetina sulle funzioni cognitive è indipendente dal miglioramento del punteggio MADRS The direct effect claim is a medical statement supported by published data CI=confidence interval; MADRS=Montgomery Åsberg Depression Rating Scale 19

20 Risultati: endpoints secondari (test cognitivi) Effetto di vortioxetina su una batteria di test neuropsicologici (FAS, OC) *** * 0.23 ** *** ** ** * DSST RAVLT acq RAVLT delay TMT-B Stroop cong Stroop incong TMT-A SRT CRT Memoria Funzioni esecutive Velocità psicomotoria Attenzione *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 vs placebo Nominal p-values w ith no adjustment for multiplicity acq=acquisition; con=congruent; CRT=Choice Reaction Time task; delay=delayed recall; DSST=Digit Symbol Substitution Test; FAS=full analysis set; incon=incongruent; OC=observed cases; RAVLT=Rey Auditory Verbal Learning Test; SRT=Simple Reaction Time task; TMT=trail Making Test

21 Variazione media rispetto al basale Risultati: endpoints secondari (PDQ) Variazione media rispetto al basale alla settimana 8 nel punteggio totale PDQ e nei punteggi delle sotto-scale PDQ (FAS, ANCOVA, LOCF) 0 PDQ punteggio totale 0 Attenzione/ concentrazione Memoria prospettica Pianificazione/ organizzazione Memoria retrospettiva ,8-12,2 *** -13,5 *** ,2-3,7 *** -4,1 *** -1,7-2,4-2,5 ** ** -2,3-3,3 * -3,9 *** -1,7-2,6 ** -3,0 *** PDQtot (0-80, max 80 percezione negativa del proprio stato) *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 vs placebo Nominal p-values w ith no adjustment for multiplicity ANCOVA=analysis of covariance; FAS=full analysis set; LOCF=last observation carried forward; PDQ=Perceived Deficits Questionnaire

22 Variazione media rispetto al basale Risultati: endpoints secondari (variazione punteggio MADRS) Variazione media rispetto al basale del punteggio totale MADRS (FAS; OC, MMRM by visit; LOCF, ANCOVA) ** *** *** Settimane trattamento *** *** *** *** Endpoint LOCF Estimated Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) total scores from baseline to w eek 8 (FAS, MMRM by visit) and LOCF, FAS, ANCOVA). The mean improvement from baseline to w eek 8 in the MADRS total score was 10.9 points (placebo), 15.6 points (vortioxetine 10 mg), and 17.6 points (vortioxetine 20 mg). ANCOVA, analysis of covariance; FAS, fullanalysis set; LOCF, last observation carried forward; MMRM, mixed model for repeated measures. Patient numbers at each visit are show n below the x-axis for each treatment group. **p<0.01; ***p<0.001 vs. placebo. p-values are not corrected for multiplicity.

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24 Disegno dello studio Studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato vs placebo con 602 pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni con MDD suddivisi in tre gruppi di trattamento: Vortioxetina mg/die Duloxetina 60 mg/die (gruppo attivo di controllo) Placebo Durata del trattamento: 8 settimane Obiettivo dello studio: verificare l efficacia e la tollerabilità di dosi flessibili di vortioxetina nel trattamento delle funzioni cognitive di pazienti adulti con diagnosi di depressione maggiore e con percezione soggettiva di sintomi cognitivi al basale 24 Mahableshwarkar et al Neuropsychopharmacology 1-13

25 Endpoints dello studio: Endpoint primario : variazione punteggio dopo 8 settimane DSST Funzioni esecutive Velocità Psicomotoria Attenzione Mahableshwarkar et al Neuropsychopharmacology 1-13

26 Endpoints dello studio: Endpoint secondario : batteria di test cognitivi oggettivi STROOP Test Trail Making A Groton Maze Learning Test Trail Making B Identification Test (Attenzione) One back Test Endpoint secondario : test soggettivi di autopercezione del paziente PDQ (perceived deficit questionnaire) CPFQ (cognitive and physical functioning) Mahableshwarkar et al Neuropsychopharmacology 1-13

27 Endpoints dello studio: Endpoint secondario : scale di valutazione MADRS CGI Endpoint secondario : valutazione del livello di funzionamento psicosociale del paziente UPSA (University of California, San Diego performance- based skills assessment) UPSA measures of everyday functioning 2 Household chores Communication Finance Transportation Planning/recreational activities Mahableshwarkar et al Neuropsychopharmacology 1-13

28 Disegno dello studio Patients were randomised equally (1:1:1) W=week 28 Mahableshwarkaret al Neuropsychopharmacology 1-13

29 Risultati: endpoint primario Effect size standardizzato medio vs placebo DSST (ANCOVA, OC) Effect size standardizzato vs placebo: Vortioxetina mg/die: 0,254 ; p=0,019 vs placebo Duloxetina 60 mg/die : 0,176; p= 0,099 vs placebo Vortioxetina mg/die determina un miglioramento significativo e clinicamente rilevante sui sintomi cognitivi p*<0,05 Mahableshwarkaret al Neuropsychopharmacology 1-13

30 Risultati: endpoint secondari Variazioni vs basale della scala PDQ Sia duloxetina che vortioxetina determinano un miglioramento nella variazione del punteggio della scala PDQ *<0,05 Mahableshwarkaret al Neuropsychopharmacology 1-13

31 Risultati: endpoint secondari (valutazione del funzionamento del paziente) Variazione vs basale della scala UPSA Vortioxetina, ma non duloxetina ha determinato un miglioramento significativo della scala UPSA (compositive score) e della versione brief UPSA-B P ***<0,05 vs placebo Mahableshwarkar et al Neuropsychopharmacology 1-13

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33 Disegno dello studio Studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato vs placebo 452 pazienti >= 65 anni con MDD suddivisi in tre gruppi di trattamento: Vortioxetina 5 mg/die Duloxetina 60 mg/die (gruppo attivo di controllo) Placebo Durata del trattamento: 8 settimane 33 Katona et al. International clinical psychopharmacology 2012; 27(4):

34 Endpoints Endpoint primario: Riduzione del punteggio totale della scala HAM-D 24 (analisi LOCF) dopo 8 settimane Endpoints secondari : Punteggio delle scale CGI-I e CGI-S (analisi LOCF) Tassi di risposta (riduzione di almeno 50% del punteggi scala (HAM- D 24, MADRS, CGI-I) Tassi di remissione (HAM-D17 7; CGI-S 2) Analisi esplorativa predefinita: funzioni cognitive RAVLT (Rey Auditory Verbal Learning Test) DSST (Digit Symbol Substitution Test) 34 Katona et al. International clinical psychopharmacology 2012; 27(4):

35 Caratteristiche dei pazienti al basale Criteri di inclusione: diagnosi di MDD (DSM- IV-TR) età 65 anni episodio depressivo in corso della durata di almeno 4 settimane Almeno un episodio di depressione prima dei 60 anni MADRS al basale 26 Criterio di esclusione: MMSE<24 Katona et al. Int Clin Psychopharmacol 2012;27:

36 Risultati: endpoints secondari (inclusa analisi esplorativa predefinita) Variazione media dal basale rispetto al placebo per le variabili secondarie all 8a settimana aprimary efficacy variable: HAM-D24, FAS, LOCF, ANCOVA; other efficacy assessments are outside the statistical testing hierarchy and nominal P-values are show n. btreatment difference from placebo in mean CGI-I score at w eek 8. *P < 0.05; **P < 0.01; ***P < vs. placebo. Katona et al. Int Clin Psychopharmacol 2012;27:

37 Risultati: analisi esplorativa predefinita sulle funzioni cognitive Effect size standardizzato vs placebo Standardized effect sizes of Lu AA mg/day and duloxetine 60 mg/day compared w ith placebo on the Digit Symbol Substitution Test (DSST) and the Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT). *P<0.05; **P<0.01 versus placebo. Katona et al. Int Clin Psychopharmacol 2012;27:

38 Conclusioni Vortioxetina 10 mg e 20 mg/die è significativamente superiore a placebo nel migliorare le performance cognitive di pazienti con depressione L effetto positivo sulle funzioni cognitive di vortioxetina non è spiegato solo con il miglioramento dei sintomi depressivi L efficacia sulle funzioni cognitive è stato confermato attraverso sia test neuropsicologici oggettivi che test di autovalutazione L effetto positivo sulle funzioni cognitive è stato anche dimostrato mediante test di capacità funzionale Vortioxetina alla dose di 5 mg/die ha dimostrato di essere efficace sulle disfunzioni cognitive di pazienti di età superiore a 65 anni, oltre che sulla sintomatologia depressiva