A Ivano e Gisella e alla mia famiglia patchwork

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2 A Ivano e Gisella e alla mia famiglia patchwork 2

3 INDICE pag3 ABSTRACT pag5 INTRODUZIONE pag9 OBIETTIVO DELLO STUDIO pag17 MATERIALI E METODI Disegno dello studio Raccolta dati e definizioni Analisi statistica pag18 RISULTATI Caratteristiche della popolazione Pattern di crescita postnatali Outcomes a due anni di età corretta pag28 3

4 I bambini nati pretermine e piccoli per l età gestazionale Valutazione outcomes studio caso-controllo DISCUSSIONE E CONCLUSIONE pag71 BIBLIOGRAFIA pag72 RINGRAZIAMENTI pag78 4

5 ABSTRACT BACKGROUND: Very preterm born infants (<32 weeks) are at risk for neurologic and developmental disability AIM: The aim of this study was to evaluate, in a large cohort of very preterm infants, born from and treated in the NICU of Hospital Salesi in Ancona the growth, the recurrent health problems and neurodevelopmental disabilities in early childhood at 24 months of postmenstrual age. We studied also the relationship between the most important diseases of preterm infants and neurodevelopment outcomes. METHODS: This cohort study took place in the Neonatology department of hospital Salesi, infants born between 24 and 32 weeks gestation, in Marche Region from and admitted to the NICU, were included. Exclusion criteria were: major congenital malformations, admission to the NICU after 48 hours of life and death before hospital discharge. From , 408 infants were followed up at 2 years of postmenstrual age. Each child underwent a formal assessment by a Pediatrician, neurologic function was assessed by a standardized examination. 272 infants underwent Bayley III assessment. Multivariate logistic regression was used to determine the variables associated with cerebral palsy and Bayley Test Score under 85. Correlation test were used to study the association between infant population Small for Gestational Age (SGA) defined as birth weight SDS <-1,28 and outcomes a 2 years. We used a control group for the most important diseases related to preterm birth: Bronchopulmonary Dysplasia, Necrotizing Enterocolitis, Patent Ductus Arteriosus, Late Onset Sepsis, Intraventicular Hemorrhage. Correlation tests were used to study the association between morbidities, growth and neurodevelopmental outcomes. A p-value <0,05 was considered statistically significant. RESULTS: In our cohort of very preterm infant at 2 years of PMA 14% have a weight < -1,28 SDS, and 20% have a Head Circumference <-1,28 SDS. The major medical problems during early childhood are respiratory illness: bronchiolitis and asthmatic bronchitis. At least 36,1% have Hospitalization in the first 2 years of life. 5

6 Cerebral Palsy is 5,4% and a the mean Mental Bayley Score is 94,78±15,5. Infant with Bayley Score under 85 are 20,2 %. Cerebral Palsy is related to Periventricular Leukomalacia and Apgar under 7 a 5 minute and use antenatal steroid. Bayley Score under 85 Small for Gestational Age condition a BPD diagnosis and weight Z score at 24 months. correlated positively to nutrition with own mother milk >66%. CONCLUSION: Preterm infants had significantly lower Bayley score if they are Small for Gestational Age, or they have the morbidities of BPD. There arent t significantly differences about neurodevelopment outcomes in others morbidities studied like NEC, IVH, PDA, LOS. LIST OF ABBREVIATIOS NICU Neonatal Intensive Care Unit SDS Standard Deviation Score PMA Post Menstrual Age SGA Small for gestational age BPD Bronchopolmonary dysplasia NEC Necrotizing Enterocolitis LOS late onset sepsi PDA Patent Ductus Arteriosus IVH Intraventricular Hemorrage PPROM Preterm Premature ruptures of membrane 6

7 ABSTRACT PREMESSA: I bambini very preterm (<32 settimane) sono a rischio di disabilità neuromotoria. SCOPO: Lo scopo dello studio era di valutare, in un ampia coorte di bambini pretermine, nati tra il e ricoverati presso la Terapia Intensiva Neonatale dell Ospedale (TIN) Salesi in Ancona la crescita, i problemi più frequenti di salute e le disabilità neuromotorie nella prima infanzia a 24 mesi di età corretta. Abbiamo studiato anche la relazione tra le più importanti patologie del pretermine e gli outcomes neurologici. METODI: Questo studio di coorte è stato condotto presso la Neonatologia dell Ospedale Salesi, i bambini nati tra le 24 e le 32 settimane di gestazione, nella Regione Marche dal e ricoverati presso la TIN, sono stati inclusi nello studio. I criteri di esclusione sono stati: le malformazioni congenite maggiori, il ricovero nella TIN dopo le 48 ore di vita e i pazienti deceduti prima della dimissione. Dal , 408 bambini sono stati visitati al follow-up a 2 anni di età corretta. Ogni bambino è stato sottoposto a una visita eseguita da un Pediatra, la valutazione neurologica è stata eseguita utilizzando un esame neuromotorio standardizzato. A 272 bambini è stato somministrato il test di Bayley III. La regressione logistica è stata utilizzata per determinare le variabili associate con la paralisi cerebrale con un punteggio di Bayley inferiore ad 85. Sono stati utilizzati test di correlazione per studiare l associazione tra la popolazione di bambini piccoli per l età gestazionale (SGA) definita come bambini con peso neonatale inferiore a -1,28 SDS e gli outcomes a 2 anni. Abbiamo utilizzato gruppi controllo per le più importanti patologie associate alla nascita pretermine: Displasia broncopolmonare, Enterocolite necrotizzante, Dotto arterioso Pervio, Sepsi tardive, Emorragie intraventricolari. I test di correlazione sono stati utilizzati per valutare l associazione tra le patologie, la crescita e gli outcomes neuromotori. Un valore di p<0,05 è stato considerato statisticamente significativo. RISULTATI: Nella popolazione di bambini estremamente pretermine a 2 anni di età corretta 14% hanno un peso <-1,28 SDS e 20 % hanno una circonferenza cranica <-1,28 SDS. I più frequenti problemi medici durante la prima infanzia sono stati quelli respiratori: bronchiolite e bronchite asmatica. Almeno il 36,1% 7

8 sono stati ricoverati almeno una volta entro i primi 2 anni di vita. La paralisi cerebrale è del 5,4% e il punteggio medio cognitivo al test di Bayley è di 94,78± 15,5. I bambini con un punteggio di Bayley inferiore a 85 sono il 20,2%. La paralisi cerebrale è correlata con la Leucomalacia periventricolare e un punteggio di Apgar sotto 7 al 5 minuto e con l utilizzo di steroidi prenatali. Il punteggio di Bayley sotto 85 è correlato con il fatto di nascere SGA, con l avere una diagnosi di BPD e con lo Z score del peso a 24 mesi, correla positivamente con il fatto di essere stati nutriti con il latte della propria madre in percentuale superiore al 66%. CONCLUSIONI: I bambini pretermine hanno un punteggio di Bayley significativamente più basso se sono SGA o hanno una diagnosi di BPD. Non ci sono differenze statisticamente significative sugli outcomes neuromotori nelle altre patologie del pretermine prese in esame come la NEC, IVH, PDA. LISTA DI ABBREVIAZIONI TIN Terapia Intensiva Neonatale SDS Deviazione standard PMA Età postmestruale (Età corretta) SGA Piccoli per età gestazionale BPD Displasia broncopolmonare NEC Enterocolite Necrotizzante LOS Sepsi tardiva PDA Dotto arterioso pervio IVH Emorragia Intraventicolare PPROM Rottura precoce membrane 8

9 INTRODUZIONE Nella Regione Marche nascono circa bambini ogni anno. Di questi circa il 7% nascono pretermine ( circa 1000 bambini all anno). Secondo l Organizzazione Mondiale della Sanità, l American Academy of Pediatrics, e la American College of Obstetricians and Gyneocologists, ogni nascita sotto le 37 settimane complete di gestazione dall ultima mestruazione è definita come pretermine (1,2) Tra i bambini pretermine distinguiamo i very preterm nati cioè sotto le 32 settimane EG che nelle Marche corrispondono all 1% delle nascite, circa 120 bambini ogni anno. I bambini nati very preterm, presentano una più alta incidenza di disturbi neuro evolutivi, dal ritardo mentale alle paralisi cerebrali infantili (3). Le cause di parto pretermine non sempre si conoscono, spesso comprendono una rottura precoce delle membrane ( PPROM) oppure cause riconducibili a problematiche materne o fetali. La maggior parte dei parti pretermine avviene però spontaneamente (4) Il bambino nato pretermine è ad alto rischio di danno cerebrale. Tra le cause che possono influire sul processo evolutivo cerebrale del neonato pretermine i più recenti studi hanno focalizzato l attenzione su almeno 3 meccanismi eziopatogenetici. Il primo consiste nel fatto che i processi stessi che hanno causato una nascita prematura possono contribuire ad un danno cerebrale. Questi processi che sono molto probabilmente danni di tipo infiammatorio che coinvolgono il feto sono complessi e persistono per giorni se non settimane. La seconda ragione è rappresentata dal fatto che il periodo compreso tra la 23sima e la 27 settimana di gestazione è un periodo molto vulnerabile per lo sviluppo cerebrale, che si caratterizza per la progressione di certi fenomeni,quali la mielinizzazione e la girazione corticale, associato all involuzione di altre strutture (matrice germinativa e bande di migrazione cellulare) perciò nascere prematuramente in questo periodo può influire sul normale processo di sviluppo cerebrale. La terza motivazione eziopatogenetica è rappresentata dal fatto che la nascita prematura interrompe la produzione di proteine che vengono normalmente prodotte dalla placenta, chiamate neurotrofine che hanno la funzione di proteggere le cellule neuronali e gli oligodendrociti da eventuali eventi avversi. 9

10 Pertanto la combinazione tra esposizione a un evento potenzialmente avverso, alterazione del processo di sviluppo e mancanza di adeguata protezione può determinare un danno sul sistema nervoso in via di sviluppo del bambino pretermine (5,6,7,8,9). Molti studi sono stati condotti per individuare le correlazioni tra crescita, sviluppo somatico e outcomes neurologici. Frequentemente i bambini pretermine crescono meno dei bambini a termine nei primi anni di vita. Per molti di loro però si assiste al cosiddetto fenomeno del catch-up growth ossia del recupero delle misure antropometriche, peso, altezza e circonferenza cranica in rapporto alle potenzialità genetiche. Per quanto riguarda la correlazione tra difetto di crescita intrauterino e sviluppo neurologico vi sono ancora dati discordanti in letteratura. Se si analizza lo sviluppo neuro intellettivo nei primi anni di vita (18-36 mesi) alcuni studi concludono come non ci sia correlazione tra deficit di crescita intrauterino e sviluppo neurologico(10,11). Un recente studio mette in evidenza come a un anno di vita vi sia un ritardo nel neuro sviluppo dei bambini nati piccoli per l età gestazionale e pretermine e tutto ciò è strettamente correlato con alterazioni strutturali della sostanza grigia e bianca evidenziabili mediante analisi comparativa delle risonanze cerebrali (12). Molti studi longitudinali mostrano invece come nascere piccoli e prematuri influenzi la crescita somatica e sia associato con l outcome neurologico più basso solo in età scolare (13,14) Tutti gli studi più recenti comunque mostrano una stretta correlazione tra il catch-up in particolare della circonferenza cranica e lo sviluppo neurologico (15,16,17,18,19). Si è ipotizzato pertanto che i bambini che non recuperano le loro potenzialità genetiche hanno probabilmente avuto un insulto più severo durante la gravidanza che influirà poi sul neuro sviluppo futuro. Molti studi riguardanti il follow-up dei bambini nati pretermine sono stati condotti negli ultimi anni molti differiscono dal punto di vista metodologico per l eterogenicità delle popolazioni considerate (aree geograficamente definite verso studi multicentrici e studi su centri singoli) alcuni riportano gli outcomes riferiti al peso neonatale piuttosto che all età gestazionale molti differiscono per la metodologia di valutazione degli outcomes ( tipo di test utilizzati) o nelle definizioni delle disabilità. Pertanto spesso gli studi riguardanti il follow up sono molto difficili da confrontarsi tra loro. Gli studi riguardanti il follow up prendono in considerazione periodi studi molto lunghi, essi 10

11 differiscono tra loro anche per l epoca in cui vengono valutati gli outcomes: all età di mesi piuttosto che in età scolare o addirittura in età adulta. Gli studi che si prefiggono la valutazione tra i mesi sono mirati a valutare in particolar modo gli outcomes neurologici definiti maggiori (paralisi cerebrale infantile, cecità, sordità e ritardo cognitivo e motorio). Sugli outcomes neurologici influisce sicuramente l età gestazionale e il peso neonatale ma anche le patologie associate alla prematurità (20) Le malattie del pretermine Il neonato pretermine a causa dell immaturità deli sui apparati, della sua gestione o delle circostanze del parto prematuro, può andare incontro a patologie o sequele più o meno invalidanti. Tra le maggiori e le più frequenti ci sono le patologie respiratorie tra cui particolare attenzione merita la Displasia Broncoalveolare (BPD); connessa a questa abbiamo la patologia cardiovascolare con modesta frequenza della pervietà del dotto arterioso (PDA); da non sottovalutare la patologia come la sepsi precoce (EOS) e tardiva (LOS). La più grave patologia intestinale è l enterocolite necrotizzante (NEC) mentre tra le patologie neurologiche particolare rilevanza è rivestita dall emorragia intraventricolare (IVH); infine, ma non meno importante dl punto di vista delle probabili sequele è da considerare la retinopatia della prematurità (ROP). La BPD, Displasia Bronco Alveolare La displasia bronco alveolare quasi sempre si sviluppa in bambini nati prima della 30ª settimana EG e con un peso alla nascita (PN) inferiore a 1500 gr(21). Ogni anno negli Stati Uniti nascono circa 60,000 bambini al di sotto dei 1500 gr(22) e nel 20% di questi si sviluppa la BPD(23). Northway (24) descrisse nel 1967 per la prima volta la cosiddetta Old BPD come una sequela infiammatoria cronica della ventilazione meccanica nei bambini lievemente prematuri con Sindrome da Distress Respiratorio Idiopatica (RDS), o Malattia da Membrane Ialine. Le caratteristiche cliniche, radiografiche ed istologiche erano correlate ad un danno diretto dell ossigeno sul parenchima polmonare e delle vie aeree da cui il nome. La mortalità dei neonati gravemente pretermine (EG < 32 settimane) o di peso molto basso (<1500g) drasticamente diminuita, le tecniche di supporto ventilatorio più affinate e molto meno aggressive, la consolidata terapia prenatale con corticosteroidi alla gestante in caso di minaccia di parto pretermine e la terapia precoce con surfattante 11

12 esogeno con somministrazione endotracheale al neonato gravemente prematuro, tutto questo ha cambiato la tipologia di pazienti a rischio di BPD, ovvero neonati con Età Gestazionali (EG) più basse alla nascita, con polmone più immaturo, minor rischio di RDS Idiopatica, minor rischio di baro trauma e danno da radicali dell O2 : New BPD. La nuova forma di BPD va inquadrata probabilmente come un disturbo dello sviluppo del polmone pretermine in cui possono incidere moltissimi fattori sia genetici che ambientali. I bambini che nascono al di sotto delle settimane di EG hanno dei polmoni nella fase canalicolare o sacculare dello sviluppo e in queste fasi anche una modica esposizione ad agenti lesivi potrebbe alterare il normale processo di alveolarizzazione e crescita del microcircolo polmonare (quello che non è chiaro è se sia un deficit primitivo del microcircolo che altera l alveolarizzazione o viceversa). Probabilmente anche determinati fattori presenti prima della nascita (come la corioamnionite, il ritardo di crescita intrauterino e l ipertensione materna, spesso correlata a questo problema) posso innescare un danno polmonare o quantomeno rendere il polmone maggiormente suscettibile a futuri agenti lesivi (25). I criteri diagnostici più diffusi, ed utilizzati nel reparto di neonatologia del Salesi, sono quelli di Walsh MC e coll. pubblicati nel Journal of Perinatology del 2004(26-27): la diagnosi di BPD viene data ai bambini che il giorno di compimento delle 36 settimane EG respirano con un supporto pressorio di qualsiasi tipo o con una saturazione periferica tra il 90% e il 96% a fronte di una FiO2>30%; chi invece, al compimento delle 36 settimane EG, ha una FiO2 < 30% oppure una FiO2 > 30 % con una saturazione periferica > 96% viene sottoposto a un test di room-air challenge : si riduce progressivamente la FiO2 del 2% ogni10 minuti fino alla concentrazione del 21% (aria ambiente). A questo punto chi satura piu del 90% per 60 min non è affetto da BPD; chi invece ha una saturazione inferiore al 90% è affetto da BPD (ovviamente non appena si verifica un episodio di desaturazione al di sotto dei 90 punti percentuali viene ripristinata l ossigeno terapia ritenuta ottimale). Con questo test l autore dimostra una riduzione di incidenza della BPD di circa il 10% rispetto a quella ottenuta con altri criteri diagnostici, ma il dato ancora più interessante è che per la prima volta viene definito un test altamente riproducibile tra i vari centri che consente di uniformare la diagnosi secondo criteri obiettivi. Uno studio di Biniwale ed Ehrenkranz del 2006 sottolinea come la nutrizione gioca un ruolo fondamentale nella prevenzione e management di questa malattia: la ridotta 12

13 crescita di questi pazienti è legata prevalentemente alla malnutrizione, la quale può peggiorare la patologia influendo sulla crescita polmonare. La nutrizione dei pretermine VLBW dovrebbe essere iniziata dal primo giorno di vita per incrementare la crescita e minimizzare la morbidità respiratoria. Inoltre la restrizione di fluidi, la nutrizione parenterale e l enterale precoce potrebbero abbassare l incidenza di BPD (28-29). Molte domande sono ancora aperte sulla terapia nutrizionale di questi prematuri. La NEC, Enterocolite Necrotizzante L enterocolite necrotizzante è una malattia gastrointestinale comune, grave e spesso ad andamento fulminante. Dopo la sindrome da difficoltà respiratoria rimane la principale causa di morbidità e mortalità fra i nati pretermine. È caratterizzata da una necrosi della mucosa o anche degli strati più profondi della parete intestinale, più comunemente è interessato l'ileo terminale, meno frequentemente il colon e il piccolo intestino prossimale. Solitamente si manifesta nelle prime settimane di vita o dopo 3-7 giorni dall inizio della nutrizione enterale; nei pretermine VLBW l esordio può essere ritardato fino a 2 mesi di vita. L eziologia è sconosciuta, si ipotizza che tale malattia sia l esito finale di uno o più eventi simultanei sinergici che danneggiano la mucosa intestinale. L apparato gastrointestinale non ha concluso la maturazione alla nascita, nei nati prima delle 32 settimane di EG l innervazione è incompleta con possibile insufficiente svuotamento gastrico o duodenale e un inefficace peristalsi del colon: si ha stasi dei nutrienti e proliferazione della flora. Anche la funzione immunologica è insufficiente nel pretermine, soprattutto nell allattato artificialmente. L eccessivo volume di alimento predispone il pretermine alla NEC, probabilmente per la quantità di lattosio che supera le scarse quantità di lattasi, con conseguente accumulo e proliferazione della flora intestinale che può alterare l ecosistema e contribuire alla crescita di germi patogeni. Possono essere annoverati tra le cause anche i fattori vascolari, quindi tutte le situazioni patologiche neonatali caratterizzate da ipossia/ischemia. Il segno precoce più tipico è la distensione addominale, può esserci anche incremento del volume del ristagno gastrico e/o biliare, apnee o altri segni di sepsi, segni franchi di shock, sangue nelle feci, peritonite e perforazione intestinale. L'incidenza nei bambini alimentati con formule ipertoniche o che hanno subito un'exsanguinotrasfusione può anche essere più alta (30). Si pensava che ritardare 13

14 l'alimentazione orale di parecchi giorni o settimane, nei bambini prematuri di basso peso o malati, sostituendola nel frattempo con una nutrizione parenterale totale, e in seguito un lento reinserimento di un'alimentazione enterale per qualche settimana, possa diminuire il rischio di sviluppo della enterocolite necrotizzante. Tuttavia, altri studi non hanno evidenziato questo effetto benefico e anzi spingono per l utilizzazione della minimal enteral feeding. Anche la rapidità di incremento della quantità di latte è stata oggetto di studi controversi: una revisione della Cochrane ha evidenziato che non è associata a un più elevato rischio di NEC, mentre Kennedy KA e Berseth CL hanno suggerito una più elevata incidenza di NEC in quei neonati con più rapido incremento giornaliero dell alimentazione enterale (31-32). EOS e LOS, Sepsi Precoci e Sepsi Tardive La sepsi è definita come un emocoltura positiva o come una sindrome clinica caratterizzata da sintomi e segni di infezione ed anomalie di laboratorio (33). Vengono classificate in precoci (EOS) e tardive (LOS) rispettivamente quando insorgono prima e dopo le 72 ore di vita. Le EOS sono causate prevalentemente da organismi presenti nel tratto genitale materno, in utero o durante il passaggio lungo il canale del parto. Altri fattori associati sono il basso peso alla nascita, rottura prematura delle membrane >24 ore, liquido maleodorante, multipli esami vaginali, febbre materna, difficile e prolungato travaglio e aspirazione di meconio. La sepsi precoce si manifesta frequentemente come polmonite e meno comunemente come setticemia o meningite. Le LOS sono causate da organismi che si sviluppano in ambienti esterni, in casa o in ospedale. L infezione è spesso trasmessa tramite le mani del personale medico. I sintomi che si presentano sono quelli di setticemia, polmonite o meningite. Altri fattori associati sono il basso peso alla nascita, mancanza o insufficienza di allattamento al seno, infezioni superficiali (piodermite o infezioni del moncone ombelicale), aspirazione alimentare, interruzione dell integrità cutanea e uso di fluidi intravenosi. Questi fattori favoriscono introduzione l entrata dell organismo nel torrente sanguigno in quei neonati con difese immunitarie immature. 14

15 IVH, Emorragia Intra-Ventricolare Le emorragie intracraniche periventricolari e intraventricolari sono la causa più importante di danno neurologico nel periodo neonatale, l incidenza è tanto più alta quanto più basso è il peso alla nascita. I vasi sanguigni non sono completamente maturi e quindi sono molto fragili, l IVH si presenta maggiormente nei pretermine con anche sindrome da distress respiratorio, alta pressione ed altre condizioni patologiche. Usualmente si riscontra nei primi giorni di vita, i più comuni segni e sintomi sono episodi di apnee, alterazione di pressione e frequenza cardiaca, ipotonia muscolare, riduzione dei riflessi, sonnolenza, letargia e suzione debole. Con gli ultrasuoni sono stati identificati quattro livelli di gravità(34): I- Sanguinamento limitato alla regione della matrice germinale-subependimale o a meno del 10% del ventricolo; II- Sanguinamento intraventricolare che occupa il 10-50% del ventricolo; III- Sanguinamento intraventricolare che occupa oltre il 50% dello spazio ventricolare, che appare dilatato; IV- Al III livello si associa il rilievo di emorragie corticali e periventricolari intraparenchimali, non in collegamento diretto con l emorragia intraventricolare. PDA, Pervietà del Dotto Arterioso La PDA consiste nella persistenza, nella vita postnatale, della pervietà del dotto arterioso di Botallo. Rappresenta il 10-15% di tutte le cardiopatie congenite (35) la sua incidenza è inversamente proporzionale al grado di maturità. È molto frequente in caso di asfissia perinatale e/o di malattia delle membrane jaline (MMJ), in associazione con altre cardiopatie congenite. Nella vita intrauterina la pervietà del dotto è assicurata dalla bassa tensione di ossigeno (25-30 mmhg) e dall azione miorilassante delle prostaglandine (PGE2 e PGI2). Probabilmente per l elevata concentrazione di cortisolo, con il procedere della gravidanza, la sensibilità del dotto alle prostaglandine diminuisce, mentre aumenta quella all ossigeno (36) Alla nascita la chiusura del dotto è legata, da una parte, all aumento del flusso ematico polmonare ed alla rimozione della placenta, responsabili della marcata riduzione della concentrazione di PGE2, dall altra, all aumento della saturazione di ossigeno nell aorta 15

16 ascendente, che passa dal 65 al 93% dopo la nascita, nonché all incremento di catecolamine e bradichinina. Tra i fattori eziologici si annoverano l ipossia, spesso secondaria all MMJ, l immaturità strutturale del dotto e la sua accentuata sensibilità alle prostaglandine. La sintomatologia è caratterizzata da crisi di apnea, tachicardia, tachipnea, rientramenti toracici inspiratori, ipercapnia e ipossia. Nei VLWB è stato documentato un aumento del flusso nell aorta ascendente con maggior rischio di emorragia intraventricolare ed ischemia (per l immaturità dell autoregolazione del circolo cerebrale) e diminuzione del flusso nell aorta discendente, con aumentato rischio di NEC e di danno renale. L iperafflusso polmonare sisto-diastolico può essere un importante fattore predisponente di BPD. ROP, Retinopatia del Prematuro L incidenza della retinopatia del prematuro è aumentata negli ultimi anni a causa dell aumento della sopravvivenza dei neonati più piccoli di età gestazionale. È una malattia vascolare provocata dalla formazione di nuovi vasi nella periferia retinica. L eziologia è multifattoriale, la prematurità estrema rappresenta uno dei fattori certamente più importanti. Altri fattori predisponenti alla ROP sono il basso peso neonatale, l ossigeno, le apnee, elevati livelli di anidride carbonica, emotrasfusioni, infezioni, pervietà del dotto arterioso, bronco displasia, emorragia endoventricolare e fattori genetici. La ROP viene divisa in 5 stadi e, per quanto schematica, è importante perché rappresenta la base delle prospettive prognostiche e dei protocolli di trattamento: STADIO I: linea di demarcazione piana netta che separa la retina vascolare da quella avascolare STADIO II: cresta ("ridge") rilevata sul piano retinico a separare la retina vascolare da quella avascolare, con neovasi intraretinici e shunts artero-venosi STADIO III: proliferazione fibrovascolare extraretinica in uno o più settori della periferia retinica STADIO IV: distacco parziale di retina, che può essere extramaculare (stadio IVa) o coinvolgere anche la macula (stadio IVb) STADIO V: distacco totale di retina 16

17 OBIETTIVO DELLO STUDIO Al fine di descrivere in maniera dettagliata l outcome all età di 24 mesi dei bambini nati pretermine al di sotto delle 32 settimane di gestazione, che fanno parte di un ampia corte di bambini nati dal 2004 al 2010 e ricoverati presso la TIN Ospedale Salesi di Ancona, il presente studio si è concentrato su 3 obiettivi 1) la relazione tra la crescita somatica in epoca prenatale,posntatale e a 24 mesi di età corretta. 2) valutazione degli esiti in particolar modo degli esiti neurologici maggiori e dello sviluppo cognitivo a 24 mesi di età corretta 3)valutazione degli outcomes in relazione alla condizione alla nascita di piccoli per età gestazionale (SGA) 4)valutazione delle più importanti complicanze associate alla nascita prematura (la displasia bronco alveolare, la sepsi precoce e tardiva, l enterocolite necrotizzante, l emorragia intraventricolare, la pervietà del dotto arterioso di Botallo e la retinopatia del prematuro). e correlazione di queste ultime con l outcome a 24 mesi mediante la creazione di gruppi controllo 17

18 MATERIALI E METODI Caratteristiche della popolazione studiata La presente ricerca è stata condotta dal 1 Gennaio 2009 al 1 Dicembre 2012, presso il reparto di Neonatologia e Terapia Intensiva Neonatale dell Azienda Ospedaliera Universitaria Ospedali Riuniti di Ancona. I bambini inclusi nello studio hanno un età gestazionale alla nascita di età compresa tra le 24 e le 32 settimane sono nati nelle Marche nel periodo ( 31 agosto 2010) e ammessi nella Terapia Intensiva Neonatale. I pazienti con tali caratteristiche sono 684, ma sono stati esclusi: -i neonati pretermine nati in altra sede rispetto al centro in cui avviene lo studio e trasferiti oltre le 48 ore di vita ( 12 pazienti 1,8%) - i pazienti deceduti prima della dimissione (73 pazienti, mortalità = 10,7%), - i pazienti con malformazioni maggiori e sindromi genetiche (13 pazienti 1,9%). Durante il periodo compreso tra Giugno 2005 e dicembre 2006 il follow-up all età di due anni non è stato eseguito per problemi tecnico-logistico e alcuni pazienti sono stati chiamati in maniera randomizzata. Tale campione di bambini che sono esclusi perché non richiamati consiste di 188 bambini. In totale il campione considerato nello studio è di 504 pazienti.i bambini richiamati e visitati al Follow-up sono stati 408 ( 218 maschi e 190 femmine) 3 sono deceduti dopo la dimissione, i persi al Follow-up sono risultati 93 (18,5 %) I pazienti persi al follow-up non sono tornati all età di 2 anni per varie motivazioni (adottati, trasferiti all estero, irrintracciabili telefonicamente, i genitori non hanno potuto o voluto tornare al follow-up). Disegno dello studio La ricerca si è basata sull utilizzo di una parte dati raccolti in maniera retrospettiva per i pazienti nati nel periodo compreso tra il 2004 e il 2006 e in maniera prospettica per i pazienti nati dal 2007 al Tutte le notizie relative ai dati prenatali e perinatali sono stati ricavati dal database in uso presso la Neonatologia del Salesi Neootools. Per tutti i bambini sono state raccolte 18

19 le notizie circa lo stato di salute e i problemi correlati alla prematurità. Sono stati visitati e raccolti i dati auxologici ( peso, altezza e circonferenza cranica) e valutato il grado di autonomia e di sviluppo psicomotorio a 2 anni di età corretta. A partire dai bambini nati nel 2007 il follow-up è stato eseguito in maniera più sistematica ed è stato introdotto il test di valutazione psicomotorio di Bayley III edizione eseguito dalla fisioterapista del reparto appositamente formata in tal senso. Pertanto possiamo suddividere la nostra popolazione in 2 gruppi in cui si è somministrato o meno anche il test cognitivo: il primo periodo di 128 bambini e il secondo periodo di 280 bambini. Per poter avere quante più notizie possibili circa lo stato di salute dei bambini e l eventuale grado di disabilità dei pazienti che non sono stati rivisti al follow-up abbiamo creato un questionario telefonico ed è stato somministrato ai genitori dei bambini. In totale sono stati intervistati 131 genitori di pazienti ex pretermine. 19

20 Pazienti ammessi TIN n=684 Nati N=596 pazienti Criteri di esclusione. 73 deceduti prima della dimissione 13 malformati 12 ricoverati dopo le 48 Pazienti non chiamati periodo giugno dicembre 2006 N= 188 Totale pazienti studio N= pazienti deceduti dopo la dimissione 93 persi al Follow-up Pazienti visti al Follow-up N= 408 Periodo N=128 Periodo N=280 Figura 1 20

21 Raccolta dati e definizioni I dati anagrafici e perinatali sono stati raccolti mediante software proprietario dedicato (Neotools, Interactive.com srl, Milano, Italy) in uso presso la Neonatologia di Ancona che contiene tutti i dati riferiti ai bambini ricoverato presso la TIN dal 1 gennaio 2004 al I dati comprendono le misure di peso, altezza, Circonferenza cranica alla nascita e a 36 settimane, sesso, età gestazionale, la presenza di eventuali patologie neonatali e la nutrizione in particolare l apporto proteico medio e l energia non proteica al giorno dalla nascita a 36 settimane postnatali. Con i dati estratti successivamente da questo programma, abbiamo creato gruppi caso controllo: il gruppo caso con la patologia di cui si intendeva valutare la crescita, e il gruppo controllo senza la patologia, correlato al primo per la stessa età gestazionale (±7giorni) e per il peso (±150 grammi). I criteri di inclusione sono stati: - nati dal 1 gennaio 2004 al 31 agosto 2010, - vivi a 36 settimane, - ricoverati entro le 48 ore di vita, - peso neonatale non inferiore a 400 grammi. Di questi gruppi caso controllo sono state analizzate e quindi confrontate le dimensioni alla nascita, la crescita post natale e a 2 anni di età corretta e l outcome. Le patologie prese in considerazione sono state: BPD,displasia bronco alveolare Sepsi, EOS ad insorgenza precoce e LOS ad insorgenza tardiva NEC, enterocolite necrotizzante IVH, emorragia intra ventricolare PDA, pervietà del dotto arterioso. Le diagnosi delle differenti patologie sono quelle inseriti nel sistema computerizzato, secondo protocolli condivisi,esistenti nel reparto di Terapia Intensiva Neonatale dell ospedale pediatrico Salesi, dove è stato condotto lo studio. I dati sull outcome a 2 anni di età corretta sono stati ricavati da 408 cartelle di followup che sono stati digitalizzati per consentire l analisi statistica. Età gestazionale: è calcolata mediante la data dell ultimo ciclo mestruale e in correlazione con l ecografia ostetrica alla 20 settimana di gestazione. 21

22 Essere piccoli per l età gestazionale (SGA) è definito secondo i percentili come un Peso neonatale inferiore <-1,28 SDS e appropriato per l età gestazionale ( AGA) al di sopra di -1,28 SDS. La diagnosi di BPD è stata formulata secondo i criteri di Walsh MC e coll. Pubblicati nel Journal of Perinatology del 2004 (26-27) La diagnosi di BPD viene data ai bambini che il giorno di compimento delle 36 settimane EG respirano con un supporto pressorio di qualsiasi tipo o con una saturazione periferica tra il 90% e il 96% a fronte di una FiO2>30%; chi invece, al compimento delle 36 settimane EG, ha una FiO2 < 30% oppure una FiO2 > 30 % con una saturazione periferica > 96% viene sottoposto al test della cappetta : si riduce progressivamente la FiO2 del 2% ogni10 minuti fino alla concentrazione del 21% (aria ambiente). A questo punto chi satura più del 90% per 60 min non è affetto da BPD; chi invece ha una saturazione inferiore al 90% è affetto da BPD (ovviamente non appena si verifica un episodio di desaturazione al di sotto dei 90 punti percentuali viene ripristinata l ossigeno terapia ritenuta ottimale). La diagnosi di sepsi è stata assegnata, nel caso in cui si rilevi liquido cefalo rachidiano o emocoltura positivi o, se i seguenti criteri venivano soddisfatti: segni di infezione generalizzata (come apnea, temperatura instabile, intolleranza alimentare, peggioramento del distress respiratorio o instabilità emodinamica); antibioticoterapia endovenosa di 5 o più giorni dopo positività rilevata nelle colture. Se insorta entro le 72 ore è stata indicata come EOS, a insorgenza precoce; se dopo le 72 ore come LOS, a insorgenza tardiva La diagnosi di NEC è stata fatta secondo i 3 stadi di Bell: I stadio: è stato assegnato se presente temperatura instabile, bradicardia, apnea, letargia; ristagno pre-gavage, lieve distensione addominale, emesi, sangue occulto nelle feci (IA), emissione di sangue rosso vivo dal retto (IB), intestino normale o dilatato all rx. II stadio: è stato assegnato se presenti gli stessi segni sistemici dello stadio I con lieve acidosi metabolica e trombocitopenia; gli stessi segni intestinali dello stadio I con assenza di borborigmi, difesa addominale, massa al quadrante infero-dx; gli stessi segni radiologici dello stadio I con dilatazione intestinale, occlusione intestinale, pneumatosi intestinale (IIA), gas in vena porta e ascite (IIB). III stadio: è stato assegnato se presenti gli stessi segni sistemici dello stadio II con ipotensione, bradicardia, apnea severa, acidosi metabolica,cid, neutropenia; gli stessi 22

23 segni intestinali dello stadio II con peritonite generalizzata e gli stessi segni radiologici dello stadio II con ascite e pneumoperitoneo. L emorragia intraventricolare (IVH) è stata assegnata secondo la classificazione di PapileN (34): I grado: il sanguinamento è solo a carico della matrice germinativa(gmh) o irrompe nei ventricoli laterali occupandone non più del 10% II grado: o fino al 50%, senza distenderli III grado: l emorragia interessa estesamente i ventricoli laterali (+ del 50% del volume) causandone la dilatazione IV grado: emorragia intraventricolare con emorragia parenchimale. Il grado dell emorragia intraventricolare è classificato separatamente se colpisce il lato sinistro o destro e viene diagnosticato il lato cerebrale con peggior grado di IVH. La leucomalacia periventricolare è stata classificata secondo 4 gradi secondo la classificazione di De Vries et al (37). La pervietà del dotto arterioso è stata diagnosticata come evidenza clinica di shunt sinistro-destro documentato da un soffio continuo, precordio ipercinetico, aumento del polso pressorio, ampio e scoccante, insufficienza cardiaca congestizia, aumento della vascolarizzazione polmonare o cardiomegalia all rx e/o aumento della richiesta di ossigeno o documentato shunt sx-dx all ecografia. Infine per la ROP sono stati utilizzati i 5 stadi della classificazione internazionale (1987): STADIO I: linea di demarcazione piana netta che separa la retina vascolare da quella avascolare STADIO II: cresta ("ridge") rilevata sul piano retinico a separare la retina vascolare da quella avascolare, con neovasi intraretinici e shunts artero-venosi STADIO III: proliferazione fibrovascolare extraretinica in uno o più settori della periferia retinica STADIO IV: distacco parziale di retina, che può essere extramaculare (stadio IVa) o coinvolgere anche la macula (stadio IVb) STADIO V: distacco totale di retina 23

24 Nutrizione Il tipo di alimentazione ricevuta dai pazienti durante il ricovero in Terapia intensiva neonatale è diversificata secondo il protocollo in uso nel reparto a seconda del peso neonatale -neonati con peso neonatale inferiore o uguale a 1250 g: entro le prime ore dalla nascita hanno iniziato a ricevere la nutrizione parenterale ( secondo schema standard di reparto). I pazienti hanno inoltre ricevuto elettroliti, vitamine, elementi in traccia. Se tollerata l alimentazione entrale è stata avviata sotto forma di minimal enteral feeding 8 1 ml/kg/ per pasto per 8 pasti/die fino a 7 ore e poi 2 ml/kg per 8 pasti/die da 72 ore fino a 168 ore (7 giorni) con formule di latte pretermine o latte materno( quando disponibile), con apporti enterali non superiori al 20% dell apporto energetico totale nella prima settimana di vita. Tutto ciò è proseguito fino al raggiungimento delle full enteral feeling. -neonati con peso neonatale superiore a 1250g : sono stati alimentati prevalentemente( per almeno il 75% dell apporto cumulativo di latte assunto) o esclusivamente con latte materno o formula. Il latte materno nelle prime tre settimane di vita è latte materno pretermine, molto più ricco soprattutto in proteine ed elettroliti, rispetto al latte materno a termine maturo (38). La sua composizione si modifica nel corso della lattazione così che dopo le prime 2-3 settimane dal parto la concentrazione di nutrienti si riduce tanto da non esserre più adeguata alle richieste nutrizionali del neonato pretermine. Per tale motivo dopo la seconda settimana viene supplementato con l aggiunta di fortificanti. Crescita La crescita intrauterina è stata misurata come peso alla nascita mentre la crescita postnatale è stata valutata come a 36 settimane e a 2 anni di età corretta. I dati antropometrici sono stati convertiti in Z scores ( SDS) rispetto alle curve di normalità per sesso ed età gestazionale costruite in base ai dati della popolazione di riferimento. Follow-up 408 bambini sono stati seguiti tutti all età corretta di 24 mesi (CA). Le notizie mediche relative al follow-up includono la crescita (peso, altezza e circonferenza cranica). La lunghezza è stata misurata utilizzando uno paidometro per 24

25 bambini mentre la circonferenza cranica è stata valutata con un misuratore flessibile. E stato eseguito un esame neurologico strutturato e dettagliato che valuta diversi fasi dello sviluppo psicomotorio: posizione seduta, deambulazione, utilizzo di entrambe le mani e capacità di coordinamento oculomotoria nella manipolazione,la capacità di costruire una torre con più cubi, di disegnare una linea verticale, calciare la palla o saltare sul posto e una valutazione del linguaggio. Dal 2007 si è aggiunta nella valutazione anche il test di Bayley 3 edizione. Nei pazienti nati dal 2009 è stata valutata anche la pressione arteriosa. Sono stati registrati anche i dati dei genitori riguardanti peso, altezza, età, anamnesi familiare. E stata indagata anche l educazione materna classificata come titolo di studio conseguito al di sotto del diploma di scuola superiore, conseguimento del diploma di scuola secondaria o superiore al diploma. E stato valutato anche se la mamma fosse fumatrice abituale e se durante la gravidanza e l incremento ponderale durante la gravidanza. La diagnosi di paralisi cerebrale (CP) è stata classificata retrospettivamente in base alla capacità funzionale di ogni singolo arto in bambini con un esame neurologico anormale (39). La cecità è stata definita come nessuna funzionalità visiva in entrambi gli occhi o ridota funzionalità ( visione luci e ombre). Sordità viene definita come necessità di apparecchi acustici per entrambi gli orecchi. Test di Bayley Il test di Bayley prende il nome dalla dott.ssa Nancy Bayley che dal 1928 si occupò dell età evolutiva. Dal 2006 si utilizza la terza edizione che è più completa e permette di indagare in maniera ancor più approfondita gli aspetti cognitivi, linguistici,motori, socio emotivi e comportamentali di bambini anche molto piccoli dall età di 16 giorni a quella dei 42 mesi (39,40). Nella valutazione vengono forniti,situazioni e compiti diversi che catturando l interesse del bambino producono un insieme di informazioni quantitative e qualitative. In base alle risposte ai test proposti viene assegnato un punteggio. Il punteggio è espresso facendo riferimento a scale standardizzate secondo l età con un punteggio medio di 100 (SD). Il ritardo dello sviluppo è stato valutato in : 25

26 -lieve-1 SDS a -2SDS ( compreso tra inferiore 85 e maggiore di 70) -moderato tra -2SDS e -3 SDS (compreso tra inferiore a 70 e superiore a 55) -grave <-3SDS ( al di sotto di 55) (41,42,43) Non ci sono ancora molti dati in letteratura riguardanti il follow-up che utilizzano il test di Bayley 3 edizione si è vista però una lieve discrepanza nei punteggi ottenuti dalle stesse popolazioni tra il test di Bayley della seconda edizione quella della terza edizione. I punteggi medi del Bayley 3 edizione sono più alti di circa 7 punti sia nella parte cognitiva sia motoria (fig2) Il test cognitivo di Bayley è stato somministrato a 272 bambini a partire dai nati nel Dal 2010 viene somministrata anche la scala motoria pertanto sono stati testati circa 64 pazienti. Alcuni bambini visitati al follow-up non sono riusciti a completare il test pertanto il dato relativo al punteggio è mancante. Fig. 2 materiale utilizzato per esecuzione Test di Bayley III ed. 26

27 ANALISI STATISTICA I dati sono stati espressi come medie e deviazione standard (DS) per le variabili cliniche. Per confrontare la crescita dei diversi gruppi di pazienti è stato usato lo z-score calcolato come la differenza tra un determinato parametro antropometrico (es.il peso) e lo stesso parametro nella popolazione di riferimento, diviso per una deviazione standard. Quando lo z-score è positivo, la crescita è superiore alla media e viceversa, quando è negativo, la crescita è inferiore alla media. Le analisi statistiche sono state eseguite con il programma SPSS (versione 19.0; SPSS Inc, Chicago, IL). Per confrontare la crescita e il punteggio ottenuto con il test di Bayley nei due gruppi caso-controllo abbiamo utilizzato il t-test, un test parametrico per variabili continue. Abbiamo invece utilizzato il Chi quadro per confrontare le differenti patologie che incorrono nei differenti gruppi caso-controllo, le differenze delle variabili prenatali e gli esiti neurologici maggiori ( Paralisi cerebrale, sordità, cecità) in quanto variabili dicotomiche. 27

28 RISULTATI Caratteristiche della popolazione Nello studio abbiamo analizzato 408 pazienti ex pretermine di età gestazionale compresa tra 24 settimane e 31 e 6 giorni arruolati secondo i criteri d inclusione previsti dal protocollo di studio. Nelle seguente tabelle sono illustrate le caratteristiche della popolazione in studio ( i valori sono espressi in media ± deviazione standard) Le caratteristiche alla nascita: CARATTERISTICHE Pazienti, n 408 Maschi,n( %) 53,4% N =218 Età gestazionale( gg) 204 ±14,4 SGA, n (%) N=56 Peso N (g) 1208±353 Z score peso N -0,13±0,95 Lunghezza N (cm) 38,05±3,6 Z score lungh N -0,07±0,88 Circonferenza cranica N (cm) Z score C.C. N 26,6±2,4-0,01±0,98 Tabella 1 Caratteristiche alla nascita popolazione in studio 28

29 CARATTERISTICHE PRENATALI pprom,n(%) 17% N cesarei (%) 88% Apgar score al primo minuto <4, n(%) 3,7% Apgar score al 5 minuto <7, n (%) 8,8% Steroidi prenatali, 1 ciclo, n (%) 86,3% Labor, n (%) 85% Multiple gestation, n( %) 26% Ipertensione in gravidanza, n(%) 19,4% Tabella 2 Caratteristiche prenatali della popolazione in studio 29

30 Abbiamo analizzato inoltre la distribuzione di frequenza delle patologie maggiori del pretermine all interno della popolazione in studio, i valori sono espressi in numero di pazienti e percentuale: CARATTERISTICHE PRENATALI Pazienti, n 408 PDA, pazienti 166 (40,7%) NEC pazienti 13 (3,2%) IVH 1-2, pazienti 57 (14%) IVH 3-4, pazienti 13 (3,2%) IVH totali pazienti 70 (17,2%) LPV totali, pazienti 10 (2,5%) ROP pazienti 1 (0,2%) MMJ pazienti 351 (86%) BPD, pazienti 75 (18,4%) ROP 1-2 pazienti 127 (31,1%) Sepsi, pazienti 81 (19,9%) VAP, pazienti 7 (1,7%) EOS, pazienti 20 (4,9%) LOS, pazienti 70 (17,2%) Tab 3 Distribuzione di frequenza delle patologie maggiori del pretermine nella popolazione in studio Di seguito i parametri della crescita della popolazione in studio ( nadir del peso, giorni di vita al nadir del peso, percentuale di perdita di peso al nadir, giorni impiegati per il 30

31 recupero del peso neonatale e i valori del peso, lunghezza e circonferenza cranica al raggiungimento di 36 settimane di vita. e a 2 anni di età corretta Tab 4. n Persi Media (±SD) SDS<-1,28, n(%) SDS Peso N ,13±0,95 14 (N=56) SDS Peso 36W ,49±0,81 58 (N=238) SDS Peso 2Y ,12±1,4 14 (N=55) SDS C.C. N ,01± ,7 (N=42) SDS C.C. 36 W ,1±0,97 39,3 (N=158) SDS C.C. 2y ,32±1,25 20 (N=81) Tab 4 SDS misure antropometriche Peso Lunghezza Circonferenza cranica N: nascita C.C. circonferenza cranica, 36 W: 36 settimane, 2y: 2 anni Vengono inoltre riportati la perdita di peso valutata in Z-scores, dalla nascita a 36 settimane e il recupero dello z score da 36 settimane a 2 anni e la valutazione della circonferenza cranica dalla nascita e 36 settimane ai 2 anni di età corretta Tab 5 ΔSDS N Persi Media (±DS) Δ Peso N-36W ,36±0,57 Δ Peso36W-2Y ,61±1,42 Δ Peso B-2Y ,25±1,46 Δ C.C. N-36W ,04±0,90 Δ C.C. 36W-2Y ,73±1,21 Δ C.C B-2Y ,31±1,32 Tab 5 Δ Peso e Circonferenza Cranica Nascita-36 W 2 anni Pattern di crescita post natali I bambini della popolazione presa in esame si possono suddividere in due gruppi a seconda del peso. I bambini con peso adeguato (AGA) il cui peso alla nascita è superiore a -1,28 SDS e bambini con peso inferiore a - 1,28 SDS che vengono definiti SGA. Alla nascita dei nostri 408 bambini il 14% ( N= 56) sono SGA mentre l 86% risultano AGA. Durante l ospedalizzazione viene valutato il peso all età di 36 settimane PMA ( Post Mestrual Age) La popolazione che rimane al di sotto di -1,28 SDS è rappresentata dal 31

32 42% ( N= 169 ) mentre risultano sotto -1,28 SDS il 58% ( N=238). Questo gruppo è dovuto al numero dei bambini nati SGA che rimangono in quest epoca tutti con peso al di sotto di -1,28 SDS a cui si aggiungono parte dei bambini che presentava un peso adeguato alla nascita. All età di 24 mesi PMA il gruppo dei bambini con peso adeguato con peso sopra -1,28 SDS sono l 86% ( N= 350) mentre i bambini con peso inferiore a -1,28 SDS sono il 14% ( N= 55). Figura 3 Nascita N= W PMA 24M PMA AGA 86% N=352 48% 42% N=169 92% 86% N=350 52% 8% 82% SGA 14% N=56 58% 100% N=238 18% 14% N=55 Fig 3 32

33 A 24 mesi di età corretta la popolazione del nostro studio presentava le seguenti caratteristiche antropometriche:tab6 CARATTERISTICHE antropometriche a 2 anni N (405) Età media in giorni alla visita ,6 Peso 24M (g) 12353, ,6 Z score peso 24M Lunghezza 24M (cm) Z score lungh 24M Circonferenza cranica 24M (cm) Z score C.C. 24M 0,12 1,4 87,3 12,7 0,84 1,2 47,6 7,4-0,32 1,25 33

34 Outcomes a 2 anni di età corretta I bambini che alla dimissione venivano allattati con latte della propria madre ( sia esclusivo che in maniera complementare ) sono il 60,1 %. Al momento della visita facevano uso di farmaci (comprese le vitamine) il 22,9%. Nei primi 2 anni di vita hanno presentato almeno un episodio di bronchite o broncopolmonite il 15,5% mentre bronchioliti o bronchiti asmatiche il 25,4%. Dei nostri pazienti hanno intrapreso una terapia riabilitativa quale fisioterapia sono il 23,5%. I bambini che a 2 anni di età corretta erano inseriti all asilo nido ( su tot 99 indagati) sono il 28,3%. Ricovero Ospedaliero entro i primi 2 anni di età corretta I pazienti visitati nel nostro follow-up sono stati ricoverati per problemi medici almeno una volta in percentuale del 36,1% (N 146/404). Le cause di ricovero sono per la maggior parte di tipo respiratorio 50,8% i questi 35 ossia il 24% del totale dei ricoveri hanno avuto la Bronchiolite ed erano per la maggior parte i stati sottoposti a profilassi con Palivizumab 29 su 35. Le altre cause sono state gastronteriti 13,7%, convulsioni febbrili 6,8% Infezioni vie urinarie 4,8%, Sepsi 3,4% e varie ( artriti, idiopatiche o settiche Kawasaki, Lipotimia, Colpo di calore, Ingestione accidentale di pila, Anemia, Varicella). Dopo la dimissione sono stati sottoposti ad intervento chirurgico il 14,9%Tab 7. Diagnosi Ricovero N=146 Problemi respiratori 50,8% Bronchiolite 24% Asma 11,6% Bronchiti/broncopolmoniti 10,2% Infezioni alte vie respiratorie 8,9% Convulsioni 6,8% Infezioni vie urinarie 4,8% Gastroenteriti 13,7% 34