REPORT HTA REGIONALE MECCANISMO D AZIONE E POSOLOGIA

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1 REPORT HTA REGIONALE Decisioni CTR Data riunione: 17/04/2011 Decisione: Non Inserito Motivazioni: La Commissione non ritiene che il farmaco presenti un rapporto costo / efficacia favorevole fd in quanto l unico vantaggio rappresentato dal degarelix rispetto agli agonisti del LH-RH consiste nella soppressione dell innalzamento del testosterone all inizio della terapia. Il costo del farmaco è superiore rispetto alle alternative (associazione di analogo del LH-RH e antiandrogeno per il primo mese di terapia), anche alla luce dei prezzi aggiudicati per questi ultimi in sede di Gara Regionale. CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO PRINCIPIO ATTIVO: Degarelix NOME COMMERCIALE: Firmagon DITTA PRODUTTRICE: Ferring SPA FORMULAZIONE: 80 mg polvere + solvente per soluzione iniettabile Prezzo: 212, mg polvere + solvente per soluzione iniettabile Prezzo: 404,14 ATC: L02BX02 CATEGORIA TERPAEUTICA: Altri antagonisti ormonali e prodotti correlati CLASSE: A - PHT REGISTRO AIFA: no MODALITA PRESCRITTIVE: Ricetta ripetibile INDICAZIONE MINISTERIALE: indicato per il trattamento di pazienti maschi adulti con tumore della prostata ormono-dipendente in stadio avanzato. DATA REGISTRAZIONE EMA: 17/02/2009 REGISTRAZIONE FDA: 24/12/2008 DATA AIC: 04/04/2011 MECCANISMO D AZIONE E POSOLOGIA Degarelix è un antagonista selettivo dell ormone di rilascio delle gonadotropine (LH-RH) che si lega in modo competitivo e reversibile ai recettori ipofisari per il LH-RH, riducendo così rapidamente il rilascio delle gonadotropine, ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolostimolante (FSH), con conseguente riduzione della secrezione di testosterone (T) da parte dei testicoli [1]. E noto che il carcinoma prostatico è sensibile e risponde a trattamenti che rimuovono la fonte di androgeni. A differenza degli agonisti del LHRH, gli antagonisti del LHRH non inducono un incremento di LH con conseguente picco di testosterone/stimolazione del tumore e potenziale riacutizzazione sintomatica dopo l inizio del trattamento. Una dose singola di 240 mg di degarelix, seguita da una dose mensile di mantenimento di 80 mg, causa una rapida diminuzione delle concentrazioni di LH e FSH e, di conseguenza, di testosterone. 1

2 INQUADRAMENTO DELLA PATOLOGIA Il carcinoma della prostata è uno dei tumori più frequenti del maschio. Negli U.S.A rappresenta quasi il 30% di tutti i tumori di nuova diagnosi nel sesso maschile (SEER) [2]. Il numero assoluto dei nuovi casi di carcinoma prostatico tende ad aumentare in relazione da un lato all'aumento della popolazione e all'invecchiamento della stessa, e dall'altro ad un aumento dell'incidenza indipendentemente dall'età. Nel periodo il tumore della prostata è stato il tumore più frequentemente diagnosticato nel sesso maschile dopo i tumori non melanomatosi della cute e ha rappresentato il 14,4% del totale delle diagnosi tumorali; in termini di mortalità è stato la seconda causa con l 8,1% del totale dei decessi neoplastici. Le stime per l Italia indicano un totale di nuovi casi diagnosticati ogni anno, mentre per quanto riguarda la mortalità nel 2002 si sono verificati decessi per tumore della prostata. I fattori che determinano o che contribuiscono a determinare l'insorgenza di questo tipo di carcinoma non sono ancora del tutto chiare. Sicuramente è coinvolto nel suo sviluppo il fattore ormonale, come dimostrato da Huggins, premio Nobel per aver scoperto che gli ormoni maschili (androgeni) possono accelerare la crescita del tumore prostatico, mentre la loro eliminazione porta a un rallentamento nella progressione dello stesso. LINEE GUIDA DI TRATTAMENTO ESISTENTI Le linee guida della società europea di urologia, aggiornate al 2012 [3], elencano tra le nuovi opzioni terapeutiche gli antagonisti del LHRH, sottolineando il vantaggio, rispetto agli agonisti LHRH, di consentire un rapido decremento dei livelli di testosterone, LH e FSH senza causare i picchi iniziali. Tuttavia sono ad oggi disponibili solo risultati limitati derivanti da studi clinici di breve durata e dai quali è emerso che il trattamento con questi farmaci risulta associato a gravi eventi avversi correlati al rilascio di istamina e inoltre non sono disponibili ad oggi formulazioni depot. Le linee guida concludono affermando che sono necessari ulteriori studi clinici che confermino i vantaggi in termini di efficacia nei confronti di leurporelina osservati nell unico studio di fase III. Le formulazioni di degarelix ad oggi in commercio prevedono una somministrazione mensile del farmaco, rispetto alle formulazioni depot degli agonisti del LHRH, che consentono la somministrazione ogni 3 o 6 mesi. L unico vantaggio rappresentato dal degarelix consiste nella soppressione dell innalzamento del testosterone all inizio della terapia. ALTERNATIVE DISPONIBILI I farmaci di prima scelta per il trattamento del carcinoma della prostata ormono-sensibile sono gli analoghi dell ormone liberatore delle gonadotropine (LH-RH): buserelina, goserelina, leuprorelina e triptorelina. Questi farmaci determinano un innalzamento iniziale dei livelli di testosterone e, per questo motivo, nel primo mese di terapia, vengono utilizzati in associazione ad un antiandrogeno (bicalutamide, flutamide o ciproterone) ANALISI DEGLI STUDI CLINICI DATI DI EFFICACIA 2

3 I dati clinici a supporto dell efficacia e sicurezza di degarelix derivano principalmente da uno studio di fase III, di non inferiorità, condotto in aperto, in cui degarelix sottocute è stato confrontato verso leuprorelina im [4]. Sono stati inclusi 610 pazienti adulti con carcinoma prostatico a stadi diversi, per i quali fosse indicata la terapia ormonale. I criteri di inclusione comprendevano: livelli di testosterone > 1,5 ng / ml, un PS < 2, e un livello di PSA > 2 ng / ml. I pazienti sono stati randomizzati (stratificandoli per regione geografica e peso corporeo) a degarelix 240mg (due dosi da 120 mg) il primo giorno, seguiti da 80mg mensili per via sc, degarelix 240 mg (due dosi da 120 mg) il primo giorno seguito da 160 mg mensili per via sc, o leuprorelina acetato 7.5 mg una volta al mese per via im. La durata complessiva del trattamento è stata di 1 anno. L associazione con un antiandrogeno come protezione dalle riacutizzazioni di malattia era a discrezione del clinico e, secondo quanto riportato nell EPAR [5], solo 22 pazienti trattati con leuprorelina e 4 con degarelix hanno ricevuto anche bicalutamide 50 mg/die come terapia antiandrogena all inizio del trattamento. L endpoint primario era rappresentato dal tasso di raggiungimento e di mantenimento dei livelli di testosterone <0,5 ng/ml (considerato il valore soglia per definire la risposta al trattamento) nei 12 mesi di trattamento a partire dal giorno 28. La non inferiorità di degarelix rispetto a leuprorelina acetato è stata valutata utilizzando un margine di non inferiorità del -10% con un intervallo di confidenza del 97,5% per la differenza tra i gruppi. Tra i numerosi endpoint secondari, sono state valutate la variazione dei livelli di testosterone in diversi intervalli di tempo, la riduzione dei valori di PSA al 28 giorno e a 1 anno rispetto al basale. Tutti i regimi di trattamento sono stati in grado di mantenere i livelli di testosterone < 0.5 ng/ml per tutta la durata della terapia e la non-inferiorità di degarelix rispetto leuprorelina relativamente all endpoint primario è stata dimostrata. L endpoint primario è stato infatti raggiunto nel 97,2% (IC 95%: 93,5% - 98,8%) dei pazienti trattati con degarelix 240/80 mg, nel 98,3% (IC 95%: 94,8% - 99,4%) dei pazienti con degarelix 240/160 mg e nel 96,4% (IC 95%: 92,5% - 98,2%) dei pazienti con leuprorelina 7,5 mg. Per quanto riguarda gli endpoint secondari, in particolare sul raggiungimento di livelli di testosterone < 0,5 ng/ml a partire dal 3 giorno, il degarelix ha determinato una riduzione dei livelli di testosterone nel 96.1% e 95.5% rispettivamente dei pazienti dei gruppi 240/80 e 240/160. A partire dal 3 giorno, i valori mediani di testosterone sono stati 0,26 ng/ml (degarelix 240/160 mg) e 0,24 ng/ml (degarelix 240/80 mg). Tali livelli sono rimasti bassi fino alla fine dello studio (364 giorno). Il trattamento con leuprorelina ha invece determinato un iniziale aumento del testosterone al 3 giorno (aumento mediano di 6,30 ng/ml, pari al 65%; p<0,001) con successiva diminuzione a partire dal 28 giorno. Al giorno 14, i livelli di PSA erano diminuiti rispetto al basale del 64%, 65% e 18% rispettivamente nei gruppi degarelix 240/80, degarelix 240/160 e leuprorelina acetato, mentre al giorno 28 erano diminuiti del 85%, 83% e 68% rispettivamente. Le differenze tra i gruppi degarelix e leuprorelina relativamente alle riduzioni del PSA erano statisticamente significative (p<0.001). Tuttavia nel sottogruppo di pazienti trattati con leuprorelina in associazione a bicalutamide, la riduzione del PSA è stata simile a quella nei gruppi degarelix. Inoltre dall analisi della variazione percentuale del PSA ad un anno di terapia, non emerge differenza statisticamente significativa sia nel confronto tra i due bracci di degarelix (p=0.11), sia nel confronto tra degarelix 240/80 e leuprorelina (p=0.64). La probabilità di fallimento PSA (definita come aumento PSA >50% dal nadir e superiore a 5 ng / ml a seguito di due misurazioni consecutive ad almeno due settimane l'una dall'altra) è risultata simile tra i tre gruppi: 8,9% per degarelix 240/80, 14,2% per degarelix 240/160 e 14,1% per il gruppo leuprorelina. L EPAR riporta i risultati dei questionari QLQ-C30 dell Organizzazione Europea per la Ricerca e la Cura del Cancro e lo Short Form-12 v2 (SF-12 v2) sulla qualità della vita, che non hanno evidenziato differenze apprezzabili della qualità della vita tra i tre gruppi di trattamento [5]. L unico dosaggio di degarelix registrato successivamente dall EMA è quello di 240/80 mg. Sulla stessa coorte di pazienti dello studio pilota, è stata condotta una successiva analisi di confronto tra il degarelix 240/80 mg e la leuprorelina 7,5 mg in termini di cambiamenti dei livelli Sierici della Fosfatasi Alcalina (S-ALP) [6]. I risultati, ad un anno, suggeriscono che il degarelix potrebbe determinare un miglior controllo rispetto alla leuprorelina sia dei livelli di S-ALP (83 vs 163 UI/l; p=0,007) sia delle metastasi scheletriche per i pazienti con metastasi in atto e con PSA >50 ng/ml (96 vs 179 UI/l; p=0,014). Tuttavia, tale 3

4 differenza si annulla quando il confronto prende in esame il sottogruppo di pazienti trattati con leuprorelina + bicalutamide, ossia l attuale terapia di riferimento (p=0,88 al 364 giorno). Sono stati recentemente pubblicati i risultati della fase di estensione dello studio pilota [7], nel quale i pazienti che avevano completato il primo anno di trattamento continuavano con lo stesso dosaggio di mantenimento di degarelix (80 o 160 mg) o sono stati ri-randomizzati da leuprorelina a uno dei due dosaggi di degarelix. L obiettivo primario dello studio riguardava la sicurezza e tollerabilità a lungo termine, mentre come obiettivi secondari sono stati analizzati i livelli di testosterone, PSA, FSH e LH. Dopo un follow up mediano di 27, 5 mesi (la fase di estensione è ancora in corso) la diminuzione dei livelli di testosterone (inferiore a 20 ng/dl) e PSA (inferiore a 1 ng/dl) è stata simile a quella che era risultata dopo un anno di trattamento, sia nei pazienti che hanno continuato la terapia con degarelix che in quelli che erano switchiati da leuprorelina. Il rischio di fallimento di PSA o morte si è mantenuto costante nei pazienti che hanno continuato il trattamento con degarelix (0.11 eventi all anno ad un anno e 0.14 eventi all anno a 27,5 mesi, p=0.46), mentre è diminuito nei pazienti switchiati da leuprorelina, passando da 0.2 eventi/anno a 0.08 eventi/anno (p=0.003). Tabella 1(Appendice) DATI DI SICUREZZA Dei 409 pazienti randomizzati nei due bracci del degarelix, l 81% ha manifestato un evento avverso vs il 78% dei pazienti trattati con la leuprorelina [5,6]. La maggior parte degli eventi avversi è stata di grado medio o moderato di intensità. La maggiore incidenza di eventi avversi osservati con il degarelix riguarda le reazioni nel sito di iniezione (dolore ed eritema, 29% e 21% rispettivamente) e gli effetti avversi legati alla soppressione del testosterone, tra cui vampate di calore (26%), aumento di peso (7%) e infezioni urinarie (6%), che si sono manifestati con frequenza simile nei 3 bracci di trattamento. La terapia con degarelix, così come quella con leuprorelina, è stata associata ad un aumento del rischio cardiovascolare nei pazienti più anziani, poiché come è noto, la deprivazione androgenica, può determinare un allungamento dell intervallo QT. Dall analisi sia degli eventi avversi cardiaci sia dei parametri di laboratorio (intervallo QT), emerge che l ischemia cardiaca è l evento avverso che si manifesta con maggiore frequenza rispetto agli altri eventi cardiaci (4% con degarelix e 10% con leuprorelina). La scheda tecnica raccomanda di valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio prima di iniziare la terapia con degarelix, in pazienti con anamnesi positiva o fattori di rischio per torsione di punta e in pazienti in terapia concomitante con farmaci che possono prolungare l intervallo QT. Circa il 10% dei pazienti trattati con degarelix ha sviluppato anticorpi antidegarelix ad 1 anno di terapia, sebbene non si siano verificate reazioni da ipersensibilità e riduzione di efficacia del farmaco. Sebbene la percentuale di pazienti che ha completato lo studio sia simile tra i due trattamenti a confronto (81% degarelix e 86% leuprorelina), l incidenza degli eventi avversi non fatali responsabili dell interruzione della terapia è stata del 5,8% per i bracci trattati con il degarelix vs l 1,5% con la leuprorelina. Il CHMP ha sollevato degli interrogativi sul profilo di efficacia e sicurezza a lungo termine, ponendo l attenzione sullo sviluppo di anticorpi contro il degarelix. A questo proposito, è opportuno ricordare che l abarelix, primo antagonista del FH-RH approvato dalla FDA e non disponibile in Italia, è stato ritirato dal mercato degli Stati Uniti proprio a causa delle reazioni di ipersensibilità immediata. Nel riassunto delle caratteristiche del prodotto è riportato che : lo sviluppo di anticorpi anti-degarelix è stato osservato nel 10% dei pazienti dopo un anno di trattamento con il farmaco. Non ci sono indicazioni che la formazione di tali anticorpi abbia influenza sull efficacia e la sicurezza di degarelix dopo un anno di trattamento. STUDI IN CORSO 4

5 E in corso uno studio, multicentrico in aperto, di fase III, non controllato, volto a valutare un regime di somministrazione mensile di degarelix come terapia di deprivazione androgenica intermittente (IAD) in unico ciclo in pazienti affetti da carcinoma prostatico che richiede terapia di deprivazione androgenica [8]. L obiettivo primario dello studio è quello di valutare il tempo di sospensione della terapia necessario al raggiungimento di valori di PSA > 4 ng/ml al termine del periodo di induzione con degarelix (trattamento di 7 mesi) in pazienti affetti da carcinoma prostatico. ALTRI REPORT DI HTA Lo Scottish Medicine Consortium (SMC) [9], a seguito di un primo parere negativo dovuto ad un rapporto costo/beneficio considerato sfavorevole per il rimborso del degarelix, ha successivamente espresso parere positivo sulla base di un particolare schema di accesso al farmaco, considerato particolarmente favorevole dall ente. Lo SMC sottolinea nel report che il rimborso del farmaco da parte del Sistema Sanitario scozzese è condizionato dal mantenimento di questo particolare schema di rimborso ma i dettagli di tale offerta rimangono confidenziali. L HAS France [10] ha espresso parere favorevole al rimborso del farmaco, pur sostenendo che il degarelix non apporta alcun miglioramento rispetto alla strategia terapeutica che prevede l associazione di un agonista del LH-RH e un antiandrogeno (ASMR V). ANALISI ECONOMICHE STUDI DISPONIBILI In letteratura è presente un unico studio [11] che ha individuato la costo-utilità di degarelix vs triptorelina in associazione con terapia antiandrogena a breve termine. Gli autori sviluppando un modello ad albero decisionale (per il primo anno di terapia) e un modello di markov (per gli anni successivi al primo), hanno valutato i risultati considerando l intera vita del paziente. Inoltre i risultati sono stati validati attraverso le analisi di sensibilità univariate e multivariate. Nel BaseCase il confronto tra degarelix vs triptorelina + terapia antiandrogena ha mostrato un ICER di /QALY, mentre le analisi di sensibilità univariate hanno mostrato grande sensibilità al costo di degarelix e alla progressione della malattia. Le analisi multivariate hanno confermato i risultati sfavorevoli al degarelix, infatti il trattamento si è mostrato costoefficace (ad una soglia di /QALY) in meno del 10% dei casi. I risultati da un punto di vista finanziario sono simili alla nostra realtà mentre i dati di efficacia sono sviluppati da quelli di trial clinici, che non necessariamente rispecchiano la reale pratica clinica. Si evidenzia comunque che le analisi di sensibilità sopperiscono a quest ultimo punto e quindi i risultati dello studio sono da considerarsi trasferibili. Tabella 2(Appendice) COSTO DEL PRODOTTO E DELLE ALTERNATIVE ED IMPATTO ORGANIZZATIVO 5

6 Nella tabella dei prezzi si sono considerati i principi attivi che sono stati aggiudicati in sede di gara regionale. Tabella dei Prezzi di degarelix e degli agonisti del LHRH Principio attivo Confezione Prezzo Pubblico Prezzo Ospedaliero* degarelix 1 fiala da 80 mg - 1 fiala da 120 mg 212,90-404, ,87 Triptorelina 3,75 mg 1 fiala da 3,75 mg 165,61 52 Leuprorelina 22,5 mg 1 fiala da 22,5 mg 387,49 164,88 Goserelina 1 impianto sottocute da 3,6 mg 195,06 88,66 1 impianto sottocute da 10,8 mg 592,35 269,24 Buserelina 1 impianto sottocute da 6,3 mg 323,50 147,3 1 impianto sottocute da 9,9 mg 409,29 247,97 * Per il degarelix si è considerato il prezzo Ospedaliero fornitoci dalla ditta, mentre per i comparator si sono utilizzati i prezzi di aggiudicazione dei lotti da Gara Regionale Si presentano per completezza anche i prezzi degli antiandrogeni associati ai soli agonisti del LHRH. Tabella dei Prezzi degli antiandrogeni Principio attivo Confezione Prezzo Pubblico Prezzo Ospedaliero* Note Bicalutamide 50 mg 28 compresse 29,83 2,24 Flutamide 250 mg 30 compresse 18,86 2,73 Ciproterone 25 compresse 50 mg 30 compresse 100 mg 19,85 42,08 Ciproterone è l unico farmaco che non è in A-PHT * Sono stati utilizzati i prezzi di aggiudicazione dei lotti da Gara Regionale 6

7 Essendo degarelix e gli agonisti del LHRH in A-PHT, se ne sono calcolati i costi anche in funzione del possibile canale distributivo (Diretta, DPC e Convenzionata), inoltre essendo gli antagonisti del LHRH somministrati per il primo mese in associazione con un antiandrogeno, si è ipotizzato che a questi si associ sempre la bicalutamide da 50 mg. La bicalutamide da 50 mg ha un costo per 4 settimane di trattamento pari a 2,24 nel canale Diretta, 12,24 nel canale DPC e 28,20 per la Convenzionata. I costi di trattamento sono stati calcolati per un anno di trattamento. Per i trattamenti con dosaggio mensile si sono considerate 12 somministrazioni, mentre per gli agonisti del LHRH con somministrazione ogni 4 settimane 13,5 cicli. Per il solo degarelix il costo del 1 anno è maggiore rispetto ai successivi. Tabella dei Costi di trattamento annuali Principio attivo Dosaggio Costo annuale Distribuzione Diretta* Costo annuale Distribuzione per Conto (DPC)** Costo annuale Distribuzione Convenzionata Degarelix Nel 1 mese 1 dose di carico da 240 mg. Nei mesi successivi la 1 dose mensile da 80 mg (1 anno di terapia) (anni successivi) 1.784(1 anno di terapia) (anni successivi) (1 anno di terapia) (anni successivi) Triptorelina 3,75 mg # + bicalutamide 50 mg 1 somministrazione di triptorelina 3,75 mg ogni 4 settimane + 1 cpr di bicalutamide 50 mg per 28 giorni Leuprorelina 22,5 mg + bicalutamide 50 mg 1 somministrazione di leuprorelina 22,5 mg ogni 3 mesi + 1 cpr di bicalutamide 50 mg per 28 giorni Goserelina 3,6 mg # + bicalutamide 50 mg 1 somministrazione di gosorelina 3,6 mg ogni 4 settimane + 1 cpr di bicalutamide 50 mg per 28 giorni Goserelina 10,8 mg + bicalutamide 50 mg 1 somministrazione di gosorelina 10,8 mg ogni 3 mesi + 1 cpr di bicalutamide 50 mg per 28 giorni Buserelina 6,6 mg + 1 somministrazione di buserelina 6,6 mg ogni 2 mesi

8 bicalutamide 50 mg + 1 cpr di bicalutamide 50 mg per 28 giorni Buserelina 9,45 mg + bicalutamide 50 mg 1 somministrazione di buserelina 9,45 mg + 1 cpr di bicalutamide 50 mg per 28 giorni *Per la distribuzione diretta si è considerato il costo ex-factory per degarelix e il costo da gara regionale per le alternative **Per la DPC si è considerato un costo aggiuntivo di 10 per ogni confezione distributiva (Accordo tra le ASL della Provincia di Verona e Federfarma) Per la convenzionata si è considerato uno sconto del 19% sul prezzo al pubblico al netto dell IVA per degarelix e gli agonisti del LHRH e uno sconto del 6% sul prezzo al pubblico al netto dell IVA per la bicalutamide. L n 289, art 52 c.6 # 13,5 somministrazioni di agonista del LHRH. ANALISI DI IMPATTO SUL BUDGET Popolazione Target Secondo i dati del Registro AIRTUM [12] il cancro alla prostata ha una prevalenza nel Nord-Est d Italia di casi su abitanti (maschi) mentre l incidenza è pari a 109,5 casi annui su abitanti (maschi) in tutto il Nord Italia. Considerando una popolazione maschile residente in Veneto nel 2011 di [13] si può stimare un numero di casi prevalenti pari a e di casi incidenti. Si deve evidenziare che essendo il degarelix una prima linea terapeutica nei pazienti ormono dipendenti in stadio avanzato, la popolazione target è un sottogruppo dei pazienti incidenti. Partendo dai dati di consumo e usando quelli di IMS (data on file) [14] si può stimare una popolazione eleggibile al trattamento in Veneto con un LHRH agonista di individui per il 2012 fino a una stima di individui nel Questa è considerata come la popolazione massima eleggibile. Impatto di Budget La ditta ha presentato un analisi partendo dai dati di consumo (1.619 pazienti massimi eleggibili) stimando una quota di mercato nei primi 3 anni variabile da 2,5% a 7,8% ed ipotizzando, inoltre, una percentuale del 85% dei pazienti che continuano la terapia negli anni successivi al primo. La ditta nella sua analisi ha considerato solo il prezzo ospedaliero per degarelix di 244,87 (confezione da 120 mg) e di 129 (confezione da 80 mg), mentre per gli agonisti del LHRH è stato considerato un prezzo medio mensile di 105,47. Per entrambi gli schemi sono stati calcolati per il primo anno di trattamento una media di 6,5 somministrazioni. Per gli anni successivi al primo si è invece ipotizzato che un 85% dei pazienti in trattamento il primo anno continuino il trattamento anche in quelli successivi e che questi abbiano una piena assunzione della terapia (12 somministrazioni/anno). L analisi, inoltre, è stata conservativa considerando solo i costi degli LHRH agonisti, senza associazione con gli antiandrogeni. La ditta ha stimato un costo totale compreso tra il primo anno, fino a il terzo e un incremento sulla spesa rispetto al trattamento con LHRH agonisti compreso tra fino Tabella A. Costo Medio per paziente ditta. Farmaco 1 Anno Anni Successivi N somministrazioni Costo medio N somministrazioni Costo medio Degarelix 1 carico + 5,5 mantenimento Agonisti del LHRH 6,

9 Tabella A. Impatto di Budget ditta. Anno 1 Anno 2 Anno 3 Pz potenzialmente in trattamento con un agonista LHRH (n) Nuovi Pz eleggibili (%) 2,5% 4,8% 7,8% Nuovi Pz eleggibili (n) Costo dei Pz Nuovi eleggibili se trattati con degarelix ( ) Costo dei Pz Nuovi eleggibili se trattati con agonisti LHRH ( ) Pz in trattamento dall anno precedente (%) 0% 85% 85% Pz in trattamento dall anno precedente (n) Costo dei Pz in trattamento nell anno precedente se trattati con degarelix ( ) Costo dei Pz in trattamento nell anno precedente se trattati con agonisti LHRH ( ) Costo totale del trattamento con degarelix ( ) Costo totale del trattamento con agonisti LHRH ( ) Differenza nel costo dei trattamenti (degarelix agonisti LHRH) ( ) UVEF evidenzia diverse perplessità sull analisi presentata e la non completa trasferibilità dei risultati alla Regione Veneto, in quanto la gara regionale garantisce dei prezzi più convenienti per le alternative: il costo medio per un anno di trattamento è di circa 921, mentre la ditta stima un costo medio di UVEF sottolinea che l analisi ha presentato il solo scenario con Distribuzione Diretta; ciò in parte potrebbe essere giustificato dai dati di consumo nel Veneto, in cui il rapporto tra diretta e convenzionata è di circa 1 a 10 in favore della diretta. Nella sua analisi UVEF presenta lo stesso scenario, ribadendo però che una piccola parte potrebbe comunque essere distribuita in regime di convenzionata, con conseguente incremento dei costi. Si sottolinea che le basse quote di mercato usate dalla ditta sono giustificate dal fatto che il farmaco si posiziona in un segmento terapeutico già coperto. Si ripresenta l analisi con le stesse quote ipotizzate dalla ditta ma utilizzando i prezzi aggiudicati da gara regionale. UVEF ritiene plausibile che la spesa regionale dopo l eventuale introduzione del farmaco si possa avvicinare maggiormente a quella stimata nel secondo e terzo anno dall introduzione: la spesa per il nuovo farmaco potrebbe essere compresa tra e , mentre la spesa potrebbe incrementare di un valore compreso tra e UVEF conclude che i valori almeno dal secondo anno di introduzione potrebbero essere più vicini ai valori superiori dell intervallo. In particolare ipotizzando che siano 100 i pazienti in trattamento con degarelix e che questi vengano trattati per tutti e 12 i mesi si può stimare un incremento di spesa in Regione Veneto di Tabella B. Costo Medio per paziente UVEF. Farmaco 1 Anno Anni Successivi N somministrazioni Costo medio N somministrazioni Costo medio Degarelix 1 carico + 5,5 mantenimento Agonisti del LHRH 6,

10 Tabella C. Impatto di Budget UVEF. Anno 1 Anno 2 Anno 3 Nuovi Pz eleggibili (n) Costo dei Pz Nuovi eleggibili se trattati con degarelix ( ) Costo dei Pz Nuovi eleggibili se trattati con agonisti LHRH ( ) Pz in trattamento dall anno precedente (n) Costo dei Pz in trattamento nell anno precedente se trattati con degarelix ( ) Costo dei Pz in trattamento nell anno precedente se trattati con agonisti LHRH ( ) Costo totale del trattamento con degarelix ( ) Costo totale del trattamento con agonisti LHRH ( ) Differenza nel costo dei trattamenti (degarelix agonisti LHRH) ( ) BIBLIOGRAFIA 1. Riassunto delle caratteristiche del prodotto: Firmagon 2. (accesso del 22/03/2012) 3. Heidenreich E. et al, Guideline on Prostate Cancer, European Society of Urology Koltz L. BJUI 2008; 102: Assesment Report Firmagon: (accesso del 23/03/2012) 6. Schroder F.H. et al, BJUI 2009; 7. Crawford E.D. et al, j of Urology 2011; 186: (accesso del 05/04/2012) 9. (accesso del 22/03/2012) (accesso del 22/03/2012) 10

11 11. Lu et al BJUI : ultimo accesso 26/03/ demo.istat.it ultimo accesso 29/03/ Dossier Ditta (data on file) SINTESI Degarelix è un antagonista selettivo dell ormone di rilascio delle gonadotropine (LH-RH). A differenza degli agonisti del LHRH, gli antagonisti del LHRH non inducono un incremento di LH con conseguente picco di testosterone/stimolazione del tumore e potenziale riacutizzazione sintomatica dopo l inizio del trattamento. Una dose singola di 240 mg di degarelix, seguita da una dose mensile di mantenimento di 80 mg, causa una rapida diminuzione delle concentrazioni di LH e FSH e, di conseguenza, di testosterone. Le linee guida della società europea di urologia del 2012 concludono affermando che sono necessari ulteriori studi clinici che confermino i vantaggi di degarelix in termini di efficacia nei confronti di leurporelina osservati nell unico studio di fase III e evidenziano che l unico vantaggio rappresentato dal degarelix consiste nella soppressione dell innalzamento del testosterone all inizio della terapia. I farmaci di prima scelta per il trattamento del carcinoma della prostata sono gli analoghi dell ormone liberatore delle gonadotropine (LHRH): buserelina, goserelina, leuprorelina e triptorelina. Questi farmaci determinano un innalzamento iniziale dei livelli di testosterone e, per questo motivo, nel primo mese di terapia, vengono utilizzati in associazione ad un antiandrogeno (bicalutamide, flutamide o ciproterone). I dati clinici a supporto dell efficacia e sicurezza di degarelix derivano principalmente da uno studio di fase III, di non inferiorità, condotto in aperto, in cui degarelix sottocute è stato confrontato verso leuprorelina im. Sono stati inclusi 610 pazienti adulti con carcinoma prostatico a stadi diversi, per i quali fosse indicata la terapia ormonale, randomizzati a degarelix 240mg il primo giorno, seguiti da 80mg mensili per via sc, degarelix 240 mg il primo giorno seguito da 160 mg mensili per via sc, o leuprorelina acetato 7.5 mg una volta al mese per via im. L endpoint primario era rappresentato dal tasso di raggiungimento e di mantenimento dei livelli di testosterone <0,5 ng/ml nei 12 mesi di trattamento a partire dal giorno 28 e i risultati hanno dimostrato la non-inferiorità di degarelix rispetto leuprorelina. L endpoint primario è stato infatti raggiunto nel 97,2% (IC 95%: 93,5% - 98,8%) dei pazienti trattati con degarelix 240/80 mg, nel 98,3% (IC 95%: 94,8% - 99,4%) dei pazienti con degarelix 240/160 mg e nel 96,4% (IC 95%: 92,5% - 98,2%) dei pazienti con leuprorelina 7,5 mg. Per quanto riguarda gli endpoint secondari, in particolare il raggiungimento di livelli di testosterone < 0,5 ng/ml,a partire dal terzo giorno il degarelix ha determinato una riduzione dei livelli di testosterone nel 96.1% e 95.5% rispettivamente dei pazienti dei gruppi 240/80 e 240/160. Il trattamento con leuprorelina ha invece determinato un iniziale aumento del testosterone al 3 giorno con successiva diminuzione a partire dal 28 giorno. Le differenze tra i gruppi degarelix e leuprorelina relativamente alle riduzioni del PSA erano statisticamente significative (p<0.001). Tuttavia nel sottogruppo di pazienti trattati con leuprorelina in associazione a bicalutamide, la riduzione del PSA è stata simile a quella nei gruppi degarelix. Sulla stessa coorte di pazienti dello studio pilota, è stata condotta una successiva analisi di confronto tra il degarelix 240/80 mg e la leuprorelina 7,5 mg in termini di cambiamenti dei livelli Sierici della Fosfatasi Alcalina (S-ALP). I risultati, ad un anno, suggeriscono che il degarelix potrebbe determinare un miglior controllo rispetto alla leuprorelina sia dei livelli di S-ALP sia delle metastasi scheletriche per i pazienti con metastasi in atto e con PSA >50 ng/ml. Tuttavia, tale differenza di annulla quando il confronto prende in esame il sottogruppo di pazienti trattati con leuprorelina + bicalutamide all inizio della terapia, ossia la 11

12 attuale terapia di riferimento. La maggiore incidenza di eventi avversi osservati con il degarelix riguarda le reazioni nel sito di iniezione e gli effetti avversi legati alla soppressione del testosterone, tra cui vampate di calore, aumento di peso e infezioni urinarie, che si sono manifestati con frequenza simile nei 3 bracci di trattamento. Dall analisi sia degli eventi avversi cardiaci sia dei parametri di laboratorio, emerge che l ischemia cardiaca è l evento avverso che si manifesta con maggiore frequenza rispetto agli altri eventi cardiaci e in maniera analoga tra i due trattamenti. Circa il 10% dei pazienti trattati con degarelix ha sviluppato anticorpi anti-degarelix ad 1 anno di terapia, sebbene non si siano verificate reazioni da ipersensibilità e riduzione di efficacia del farmaco. Lo Scottish Medicine Consortium (SMC) ha espresso parere positivo sulla base di un particolare schema di accesso al farmaco, considerato particolarmente favorevole dall ente, ma i dettagli di tale offerta rimangono confidenziali. L HAS France ha espresso parere favorevole al rimborso del farmaco, pur sostenendo che il degarelix non apporta alcun miglioramento rispetto alla strategia terapeutica che prevede l associazione di un agonista del LHRH e un antiandrogeno (ASMR V). E stata stimata una popolazione massima eleggibile al trattamento in Veneto con un LHRH agonista di individui per il 2012 fino a una stima di individui nel La ditta ha presentato un analisi di budget stimando una quota di mercato nei primi 3 anni variabile da 2,5% a 7,8% ed ipotizzando inoltre una percentuale del 85% dei pazienti che continuano la terapia negli anni successivi al primo. UVEF evidenzia diverse perplessità sull analisi presentata dalla ditta e la non completa trasferibilità dei risultati alla Regione Veneto, in quanto la gara regionale garantisce dei prezzi più convenienti per le alternative. Dalle stime fatte da UVEF la spesa per il nuovo farmaco potrebbe essere compresa tra e , mentre l incremento di spesa rispetto a leuprorelina potrebbe essere compreso tra e

13 APPENDICE Tabella 1 Referenza n. pazienti, patologia, trattamenti Disegno/Fase Misura di esito primario Risultati su outcome primario Jadad score* Koltz L. BJUI 2008 studio CSF pz >18 anni con adenocarcinoma alla prostata di qualsiasi stadio. Trattamento: - degarelix 240 mg sc per il primo mese, seguito da dosi di mantenimento di 80 mg al mese[n=202] - degarelix 240 mg sc per il primo mese, seguito da dosi di mantenimento di 160 mg al mese [N=206] - leuprorelina 7.5 mg im al mese [N=201] Trattamento di 1 anno RCT, in aperto, analisi ITT, di non inferiorità. / III Raggiungimento e mantenimento di livelli di testosterone <5 ng/ml da gg 28 a gg 365 Dimostrata la non inferiorità. Degarelix 240/80 mg 97,2% (IC 95%: 93,5% - 98,8%) degarelix 240/160: 98,3% (IC 95%: 94,8% - 99,4%) leuprorelina 7,5 mg 96,4% (IC 95%: 92,5% - 98,2%) 3 *Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due. 13

14 APPENDICE Tabella 2 Referenza Lu et al [11] Tipo di analisi e confronti Analisi Costo-Utilità Modello Markov Albero decisionale Analisi di Sensibilità univariata e multivariate / degarelix vs triptorelina + terapia antiandrogena Nazione/ Punto di Vista UK / Sistema Sanitario Nazionale Pazienti e Time Horizon Pazienti con tumore alla prostata ormono-dipendente in stadio avanzato / Vita del paziente Misura di efficacia Misura di costo Risultati QALY Costi diretti sanitari BaseCase: ICER = /QALY Analisi di sensibilità multivariate: degarelix, alla soglia di /QALY si è mostrato costoefficace in meno del 10% delle simulazioni. 14