LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO E GRAVIDANZA. E. Imbasciati, Università Milano Bicocca. Taormina

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1 LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO E GRAVIDANZA E. Imbasciati, Università Milano Bicocca. Taormina

2 La gravidanza nella donna con lupus Un evento comune LES Malattia caratteristica delle giovani donne Non compromette la fertilità Negli ultimi decenni miglioramento della sopravvivenza e della qualità della vita

3 The long-term outcome of 93 patients with proliferative lupus nephritis Moroni, G. et al. Nephrol. Dial. Transplant : Copyright restrictions may apply.

4 LES E GRAVIDANZA Quali rischi?

5 LES E GRAVIDANZA Rischio fetale

6 A Systematic Review and Meta-Analysis of Pregnancy Outcomes in Patients with SLE and Lupus Nephritis Smith A et al. CJASN 2010;5:2060 Estimated rate of fetal events (95% CI) Data from 37 studies (2751 gravidanze in 1842 pazienti)* Spontaneous abortion 16% (12.1,19.9%) Stillbirth 3.6% (2.0,5.2%) Neonatal death 2.5% (1.2,3.8%) IUGR 12.7% (8.8,16.7%) Premature birth rate 39.4% (32.4,46.4%) *Random effect analysis, induced abortions excluded

7 Decrease in Pregnancy Loss Rates in Patients with Systemic Lupus Erythematosus Over a 40-Year Period Clark CA et al. J Rheumatol 2005 Data from 35 studies published over 40 years and compared with US general population ( )

8 LES E GRAVIDANZA Rischio Materno

9 A Systematic Review and Meta-Analysis of Pregnancy Outcomes in Patients with SLE and Lupus Nephritis Smith A et al. CJASN 2010;5:2060 Estimated rate of maternal events (95% CI) Data from 37 studies (Random effect analysis) Hypertension 16.3% (10.3, 22.3%) Preeclampsia 7.6% (3.6, 11.6%) Eclampsia 0.8% (0.0, 1.6%) Maternal death 1.0% (0.0, 2.0%)

10 A national study of the complications of lupus pregnancy Clowse MEB et al AJOG ,555 SLE vs non SLE women (16.7 million admissions) From NIS database (20% of US hospitalizations) years Complication SLE delivery Non SLE OR Preeclampsia 22.5% 7.6% 3.0 Stroke 0.32% 0.03% 6.5 Deep vein thrombosis 1.0% 0.01% 7.9 Pulmonary embolus 0.4% 0.01% 5.5 Pneumonia 1.7% 0.2% 4.3 Maternal Death 0.32% 0.01% 17.8

11 Le donne con LES e coinvolgimento renale hanno una incidenza di complicazioni legate alla gravidanza maggiore rispetto alle donne senza nefropatia?

12 Smith A et al. CJASN 2010;5:2060 Nephritis and adverse events (metaregression) Active nephritis Premature birth rate (P<0.02) Hypertension (P<0.001) History of nephritis Hypertension (P<0.001) Preeclampsia (P<0.017) No significant association between nephritis and fetal loss

13 Lupus e Gravidanza Hot topics La gravidanza favorisce i flares? Come valutare il rischio materno-fetale? Preeclampsia o flare renale? Quali strumenti per il monitoraggio? Quali farmaci e quali strategie? Quali rischi per i bambini?

14 Does pregnancy favours lupus flares? Controlled prospective studies Study N. Pr Controls Flare Lockshin (1984) 33 Matched non pregnant SLE = Mintz (1986) 92 Matched non pregnant SLE = Petri (1991) 40 Matched non pregnant SLE and post pregn. course Wong (1991) 29 Matched non pregnant SLE Urowitz (1993) 79 Matched non pregnant SLE = Ruiz-Irastorza (1996) 78 Matched non pregnant SLE and post pregn. course Tandon (2004) 78 Matched non pregnant SLE = rate

15 The Effect of Pregnancy on Lupus Nephritis Tandon A et al. Arthr Rheum 2004; 50: gravidanze in 53 pazienti con nefrite preesistente vs 74 pazienti matched per età e nefropatia seguite per 2 anni P = n.s Persistenza di attività 43.2% vs 40.5% Regressione attività 12.2% vs 17.6% Riattivazione 44.6% vs 41.9%

16 Pregnancy in lupus nephritis Moroni G et al, Am J Kidney Dis 2002,40: gravidanze in 38 pz con nefrite preesistente Confronto di incidenza di flares renali ed extra-renali pre-gravidanza vs durante e post-gravidanza Flares totali Pre-gravidanza 0.009/pt/mese Durante e 6 mesi post-g 0.009/pt/mese Flares renali Pre-gravidanza 0.007/pt/mese Durante e 6 mesi post-g /pt/mese P = ns

17 Pregnancy in lupus nephritis Moroni G et al, Am J Kidney Dis 2002,40: women in which LN first developed during pregnancy or post-partum (6 with non-renal SLE known before pregnancy) Fetal outcome 5 perinatal deaths (3 stillbirth 2 neonatal deaths) Maternal outcome 8/13 pts had renal function impairement (3 requiring dialysis). After treatment renal function recovered in all except one pt who underwent regular dialysis.

18 La gravidanza favorisce i flares? Ipotesi Il condizionamento immunologico ottenuto con la terapia attenua o rimuove l effetto della gravidanza (estrogeni) sulla produzione anticorpale

20 Lupus e gravidanza Counselling pre-gravidanza Manifestazioni extrarenali Coinvolgimento cardio-polmonare (valvulopatia, ipertensione polmonare) Eventi trombotici Storia ostetrica precedente Aborti, morti in utero, IUGR, preeclampsia, HELLPs Profilo anticorpale Nefropatia Storia precedente (quadro istologico, decorso, terapia) Status attuale (attività renale) Terapia in atto Farmaci teratogeni

21 Valutazione dello stato clinico della malattia renale Imbasciati E et al NDT 2009; 24:519 Remissione completa: egfr > 60 ml/m/1.73m2, proteinuria <200 mg/die. Sedimento urinario inattivo (<5 RBC/hpf) Remissione parziale: egfr come sopra, proteinuria >200 mg/die <1 g/die. Sedimento urinario inattivo (<5 RBC/hpf) Nefropatia attiva Proteinuria >1g /die e sedimento attivo e/o GFR < 60 ml/m/1.73m2 Flare up Incremento di proteinuria > 2 g/d se proteinuria basale < 3.5 g/d, raddoppio del valore basale se proteinuria > 3.5 g/d con o senza riduzione del GFR

22 Pregnacy in women with pre-existing lupus nephritis: predictors of fetal and maternal outcome Imbasciati E et al. Nephrol Dial Transplant Popolazione in studio: 81 pazienti (113 gravidanze) Età all esordio della nefropatia (a.) (13-32) Età alla gravidanza (a.) (20-43) Intervallo biopsia renale gravidanza (a.) Classi WHO alla biopsia renale: II 7%, III 10%, IV 59%, V 24% Stato clinico alla gravidanza n. Grav (%) Remissione Completa (renale ed extra-renale) 56 (49%) Remissione Parziale (u.prot. >200 mg <1g/die) 30 (27%) Proteinuria >1g/die 14 (13%) egfr (MDRD) < 60 ml/min/1.73m 13 (11%) 47 (58%) soggetti avevano ricevuto trattamento con citotossici

23 OUTCOME DELLE GRAVIDANZE (n.113) Imbasciati E et al. Nephrol Dial Transplant Aborto spontaneo 9(8%) Morte perinatale (1 m.in utero di g.gemellare+5 m neonatali) 6/105 (5%) Basso peso (< 2500 g, escl. gemelli) 27/97 (28%) Parto Pretermine 31/101 (30%)

24 OUTCOME DELLA NEFROPATIA Imbasciati E et al Nephrol Dial Transplant 2009 Variazioni di status nefropatia (12 m. Follow Up vs pre-gravidanza) N Grav Invariato (egfr e proteinuria) 62(55%) Aumento reversibile (raddoppio) proteinuria (egfr invariato) Aumento persistente (raddoppio) proteinuria (egfr invariato) Riduzione GFR >25% 32 (28%) (preeclampsia 11 casi) 13 (12%) 6 (5%) 1 ESRD FLARE-UP 34 (17 durante, 17 post-gravidanza)

25 Stato clinico della malattia renale e rischio di flare-up Imbasciati E et al. Nephrol Dial Transplant gravidanze/81 pts Stato clinico pregravidanza Flare-up % Regressione logistica RR (90% CI) Remissione completa 14 - Remissione parziale ( ) P=.043 Proteinuria > 1 g/24 h e/o egfr < 60 ml/min ( ) P=.000 Altri fattori (classe istologica, ipertensione, GFR ipocomplementemia, APL) non risultavano significativi

26 Pregnacy in women with pre-existing lupus nephritis: predictors of fetal and maternal outcome Imbasciati E et al. Nephrol Dial Transplant 2009 CONCLUSIONI L attività della nefropatia al concepimento è il principale predittore di flares durante e post gravidanza Una lunga storia di malattia e la categoria istologica non incidono significativamente sulla sopravvivenza fetale e sul decorso della nefropatia Il flare-up durante e post gravidanza non è un evento raro e deve essere riconosciuto e trattato adeguatamente Le donne con nefropatia lupica che desiderano una gravidanza debbono essere trattate prima del concepimento con regimi efficaci, fino ad ottenere una condizione stabile di remissione completa o parziale.

27 Il ruolo dei marcatori sierologici acl/β2gpi/lac Markers di rischio fetale (aborto ricorrente, morte in utero, IUGR) e di preeclampsia a-ssa, a-ssb Associati a lupus neonatale (blocco AV) A-dsDNA Markers di attività della nefropatia Altri markers associati a nefropatia: a-c1q, a-nucleosoma Complemento Ipocomplementemia (C3-C4): marker di attività e fattore di rischio fetale indipendente (Cortés-Hernandez J et al. Rheumatology 2002, Clowse ME et al. Obstet Gynecol 2006, Imbasciati 2009) A-Tiroide Associati a perdita fetale e ipo/ipertiroidismo neonatale

29 Pre-eclampsia e lupus Maggiore incidenza di Pre-eclampsia nel LES in generale (8-32% vs 3-5%) Fattori predittivi: apl/lac, Piastrinopenia, Ipertensione, nefropatia. Come porre diagnosi di preeclampsia in pazienti con proteinuria e/o ipertensione?

30 Diagnosi differenziale tra pre-eclampsia flare nefritico Markers Pre-eclampsia Flare Nephritico C3, C4 Normale o elevato Spesso basso Anti-DNA Ab Normale o stabile Elevato Piastrine Spesso basse Normali o basse AST-ALT Spesso alte Normali Uricemia Elevata Spesso normale Sedimento urinario Non attivo Attivo Proteinuria Rapido dopo parto Persistenza dopo parto

31 Pre-eclampsia sovrapposta Nuovi biomarkers Candidati Fattori angiogenici: recettore solubile 1 del VEGF(sFlt1), Endoglina, Placental GF. Pregnancy Associated Protein A Placental Protein-13 P-Selectin Pentraxin 3 Inhibin A Activin A Urocortin Neutrophil Associated Lipocalin (NGAL)

32 Soluble Fms-like Tyrosine Kinase Associated with Preeclampsia in Pregnancy in Systemic Lupus Erythematosus Qazi U et al. J Rheumatol gravidanze: 18 casi di preeclampsia, (9 PE sovrapposta) sflt1 PE vs controls (22-32 w) pg/ml vs (P=0.018) Nessuna correlazione con gli indici di attività Differenze non significative per PGF Danno endoteliale da PE o da LES?

33 Società Italiana di Nefrologia MODIFICAZIONI DEI LIVELLI ANTICORPALI DEI MARCATORI DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO IN GRAVIDANZA E RISCHIO DI FLARE-UP Studio multicentrico collaborativo (centri di nefrologia, reumatologia, immunologia clinica) Referente: gmoroni@policlinico.mi.it

35 Quali strumenti per il monitoraggio? Alla prima visita e ogni trimestre Urine, proteinuria/24 h, Creatina clearance, sedimento urinario. A-DNA, apl/ β2gpi/lac, assa-b (se positivi alla I visita) In casi specifici: ac1q, a-nucleosoma Complemento (C3-C4) Doppler art-uterine w

37 Quali farmaci e quali strategie? STEROIDI A basse dosi sono generalmente ben tollerati Eventi avversi associati Ipertensione Prematurità Ritardo di crescita Preeclampsia Iposurrenalismo del neonato Palatoschisi (?) Scarsa esperienza nell uso dei boli in gravidanza

38 Quali farmaci e quali strategie? Immunosoppressori CICLOFOSFAMIDE, CLORAMBUCIL, METOTREXATE, MICOFENOLATO Effetto teratogeno: sospendere 3-6 mesi prima del concepimento AZATIOPRINA Esperienza favorevole in donne trapiantate CICLOSPORINA/TACROLIMUS Esperienza favorevole nel trapianto Ritardo di crescita e ipertensione Alterazioni reversibili del profilo linfocitario ANTIMALARICI Esperienze favorevoli in casistiche reumatologiche RITUXIMAB Segnalazioni sporadiche. Deplezione di CD20 nel neonato.

39 Quali farmaci e quali strategie? Nefrite lupica quiesciente Se in terapia con steroidi a basse dosi o clorochina, o azatioprina o ciclosporina: continuare con le stesse dosi. Se terapia sospesa: monitorare Nefrite lupica in remissione parziale Steroidi a basse dosi, eventualmente azatioprina o ciclosporina. Eventuale breve ciclo di boli post-partum (?) Nefrite lupica altamente attiva o in corso di flare Incremento degli steroidi (boli?), azatioprina o ciclosporina. (Rituximab?)

40 Quali farmaci e quali strategie? Aspirina a basse dosi Soggetti con a-pl/lac Terapia d elezione (associata a eparina in soggetti con precedenti perdite fetali) Consigliable Nelle gravidanze di donne con LES in generale e nella nefrite lupica in particolare Cochrane review 2007 L aspirina riduce l incidenza di pre-eclampsia del 17%, di perdita fetale del 14%, di ritardo di crescita del 10%

42 Quali rischi per i bambini Lupus neonatale Disturbi di sviluppo neuro-psichico Conseguenze a distanza del low birth weight

43 LUPUS NEONATALE Evenienza rara (1-2%) caratterizzata da lesioni cutanee, piastrinopenia, leucopenia (manifestazioni transitorie), BAV Associazione con la presenza di ab a-ssa/b Il BAV si sviluppa nel 2% delle portatrici di a-ssa/b, spesso asintomatiche I soggetti a rischio (a-ssa/b+) debbono eseguire ecocardiogrammi fetali seriati tra w: in caso di blocco incompleto il trattamento con desametasone o betametasone può far regredire o arrestare la progressione del danno In presenza di blocco completo occorre programmare una rianimazione neonatale con inserzione di PM

44 Disturbi di sviluppo neuro-psichico Legati alla prematurità grave Legati alla malattia materna: aumentata incidenza di dislessia, deficit di attenzione, disturbi dell apprendimento Associazione con a-ssa/b (Ross G. Arch Pediatr Adolescent Med 2003) e con apl (Neri F. Lupus 2004)

45 Conseguenze a distanza del low birth weight LES Alta incidenza di parto pretermine, spesso indotto per motivi materni, e ritardo di crescita Basso peso alla nascita Rischio cardiovascolare e renale

46 BASSO PESO ALLA NASCITA Quali indicazioni per la gestione della gravidanza nel LES? Le decisioni circa il timing del parto vanno calibrate sulla base di un attento bilancio rischio-benefico della madre e del bambino

47 La gravidanza nella nefropatia lupica Riduzione funzionale nella nefrite lupica Lupus attivo o danno cronico? Se danno attivo trattare prima di considerare la gravidanza In letteratura: scarsa esperienza di gravidanze in donne con LES e funzione renale ridotto Nelle donne con CKD non sistemica stadio 3-5 la presenza di egfr < 40 ml/m e proteinuria > 1g/24h, la gravidanza si associa ad una elevata perdita fetale e a un incremento del ritmo di progressione della malattia renale (Imbasciati E et al AJKD 2007;49:253)

48 APL ab acl/aβ2gpi/lac Caveat Metodi di laboratorio non sufficientemente standardizzati (cut-off di normalità) Nella popolazione generale l associazione con perdita fetale e pre-eclampsia non è sufficientemente dimostrata per acl e aβ2gpi Maggiore valore predittivo per LAC+ e per titoli alti di IgG acl e a β2gpi Utile eseguire tutti e 3 test (> valore predittivo della tripla positività) Ripetere i test a distanza di 12 settimane

49 A national study of the complication of lupus pregnancy Clowse MEB et al AJOG 2008 From database of 20% of US hospitalizations (years ) 13,555 SLE vs non SLE women (16.7 million admissions) Complication SLE delivery Non SLE OR Preterm 20.8% 8.1% 2.4 IUGR 5.6% 1.5% 2.6 Preeclampsia 22.5% 7.6% 3.0 DVT 1.0% 0.01% 7.9 Pulmonary embolus 0.4% 0.01% 5.5 Pneumonia 1.7% 0.2% 4.3 Maternal Death 0.32% 0.01% 17.8

50 A Systematic Review and Meta-Analysis of Pregnancy Outcomes in Patients with SLE and Lupus Nephritis Smith A et al. CJASN 2010;5:2060 Estimated rate of maternal events (95% CI) Data from 37 studies (Random effect analysis) Hypertension 16.3% (10.3, 22.3%) Preeclampsia 7.6% (3.6, 11.6%) Eclampsia 0.8% (0.0, 1.6%) Active nephritis 16.1% (9.0, 23.2%) Lupus flare 25.6% (9.0, 33.2%) Maternal death 1.0% (0.0, 2.0%)

51 Women with clinical preeclampsia P<.04 P<.001 P<.001 Levine RJ et al. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia NEJM 2004;350:672 P<.001 P<.008 P=.03 P=.02 P=.003 P=.002 P=.01 P<.01 P<.001 P<.001 Società Italiana di Nefrologia - Progetto di ricerca

52 Pre-eclampsia sovrapposta Definizione convenzionale American College of Gynecology 2002 Variazioni di proteinuria e ipertensione dopo la 20 w Donne con proteinuria < 300 mg/24h normotese Ipertensione (> 140/90 mmhg) e proteinuria > 300 mg/24h Donne con proteinuria > 300 mg/24h normotese Ipertensione e raddoppio della proteinuria Donne con proteinuria < 300 mg/24h ipertese Incremento di PA sistolica (> 30 mmhg) o diastolica (> 15 mmhg) e proteinuria > 300 mg/24h Donne con proteinuria > 300 mg/24h ipertese Incremento PA e raddoppio di proteinuria Incidenza di Pre-eclampsia in donne con nefrite lupica preesistente proseguite > 20w: 11% (Imbasciati 2009)

53 Markers di LES e flare-up in gravidanza Obbiettivo primario Valutare il potere predittivo di flare-up e/o preeclampsia durante gravidanza nelle donne LES, di un pannello di marcatori (adna, a-c1q, a-nucleosomi, C3-C4, LAC, a-cardiolipina IgG-IgM, a-b2 glicoproteina I IgG-IgM), misurati in sequenza e in parallelo con il dosaggio di fattori della angiogenesi placentare (recettore solubile 1 del VEGF, Endoglina, Placental GF). Obbiettivi secondari Valutare il valore predittivo dei marcatori del LES sull outcome ostetrico-fetale. Valutare differenze tra donne con nefrite lupica e donne con LES senza nefrite nel pattern anticorpale e nelle variazioni dei singoli marcatori durante gravidanza e nel post partum. Referente: gmoroni@policlinico.mi.it

54 BASSO PESO ALLA NASCITA E RISCHIO CARDIOVASCOLARE E RENALE RITARDO DI CRESCITA PREMATURITA - LBW SESSO M ORMONI N. NEFRONI NUTRIZIONE FARMACI CRESCITA COMPENSATORIA OBESITA INFANTILE HT MA CKD

55 Predittori di perdita fetale Imbasciati E et al Nephrol Dial Transplant 2009 Variabile Univariata Multivariata Ipo-complementemia P=0.001 P=0.001 Aspirina (protettivo) P=0.006 P=0.003 Proteinuria P=0.035 n.s. Altri fattori (classe istologica, ipertensione, GFR, apl) non risultavano significativamente associati

56 Quali strumenti per il monitoraggio? Warning Proteinuria/creatininuria campione spot: in gravidanza limitata corrispondenza con le 24h (Cotè AM, BMJ 2008) GFR stimato: la formula MDRD non va utilizzata in gravidanza. (Smith MC, BJOG 2008). Il sedimento urinario deve essere esaminato in contrasto di fase: dismorfismo eritrocitario, tipologia dei cilindri