acuta: traumi cronica: lesioni del tratto gastrointestinale, patologie ginecologiche

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1 La funzione dei globuli rossi è di trasportare ossigeno ai tessuti periferici. Una riduzione in tale capacità del sangue è solitamente causata da un difetto nei globuli rosi, o anemia, definita come: riduzione sotto i limiti normali della massa totale dei globuli rossi circolanti. Comunque, dato che non è facile la misurazione di tale valore, nella pratica routinaria, l anemia è definita come una riduzione rispetto al normale del volume di globuli rossi sedimentari, come misurato dall ematocrito, o una riduzione della concentrazione di emoglobina nel sangue. I valori di riferimento dei globuli rossi negli adulti sono i seguenti: MISURAZIONE UOMINI DONNE Emoglobina (g/dl) 13,6-17,2 12,0-15,0 Ematocrito Conta dei globuli rossi (10 6 /µl) 4,3-5,9 3,5-5,0 Conta dei reticolocita (%) 0,5-1,5 Volume corpuscolare medio (µm 3 ) Emoglobina corpuscolare media (pg) Concentrazione corpuscolare media di emoglobina (g/dl) Ampiezza di distribuzione della dimensione dei globuli rossi 11,5-14,5 In clinica di afferma l insorgenza di anemia quando nella femmina i livelli di Hb scendono sotto i 12, mentre nel maschio sotto i 13 g. È possibile fare una distinzione per quanto riguarda la gravità dell anemia, e quindi individuare: 1. anemia lieve Hb < 10 g/dl 2. anemia moderata Hb 8-10 g/dl 3. anemia grave Hb < 8g/dl La classificazione maggiormente accettata delle anemie, viene effettuata in base ai meccanismi patogenetici. Distinguiamo quindi tre cause principali che portano le rispettive tipologie di anemia: 1. AUMENTATA DISTRUZIONE (ANEMIE EMOLITICHE): anomalie intrinseche dei globuli rossi: anomalie ereditarie anomalie della membrana del globulo rosso anomalie del citoscheletro: sferocitosi disordini della sintesi dei lipidi: aumento selettivo della lecitina di membrana deficit enzimatici dei globuli rossi enzimi glicolitici: piruvatochinasi o esochinasi enzimi dello shunt dell esosomonofosfato: G6PD, glutatione sintetasi anomalie della sintesi dell emoglobina deficit di sintesi dell emoglobina: sindromi talassemiche emoglobinopatie: anemia falciforme, malattie da emoglobine instabili. anemie acquisite lesione acquisita di membrana anomalie estrinseche mediata da anticorpi isoemoagglutinine: eritroblastosi fetale 1

2 autoanticorpi: idiomatica, da farmaci, LES, neoplasie, infezioni da micoplasma trauma meccanico dei globuli rossi anemie emolitiche microangiopatiche: porpora trombotica, trombocitopenia, CID anemia emolitica da valvole cardiache meccaniche infezioni malaria, anchilostoma danno chimico avvelenamento da piombo sequestro nelle cellule del sistema monociti macrofagico ipersplenismo 2. ALTERATA PRODUZIONE DI GLOBULI ROSSI: anomalie proliferative e differenziative delle cellule staminali aplasia midollare, aplasia pura della linea rossa, anemia in corso di insufficienza renale disturbi della proliferazione e della maturazione degli eritroblasti difettosa sintesi del DNA; deficit di vitamina B 12 e dell acido folico difettosa sintesi di Hb: ridotta sintesi dell eme: deficit del ferro deficit di sintesi di globina: talassemia meccanismi sconosciuti: anemia sideroblastica, anemia da infezioni croniche, anemia mieloftisica da infiltrazioni del midollo osseo 3. PERDITA DI SANGUE: acuta: traumi cronica: lesioni del tratto gastrointestinale, patologie ginecologiche Un secondo utile approccio classifica le anemie in base alle alterazioni morfologiche dei globuli rossi, che spesso correla con la causa della carenza di globuli rossi. Caratteristiche morfologiche che forniscono indizi eziologici comprendono: 1. RBC = concentrazione di globuli rossi per unità di volume 2. MCV = volume corpuscolare medio 3. MCH = emoglobina corpuscolare media (27-31 pg) 4. MCHC = concentrazione corpuscolare media di emoglobina 5. conta reticolocitaria = importante per valutare il grado i produzione eritrocitaria midollare. Qualunque sia la causa, l anemia quando è sufficientemente grave porta ad alcune caratteristiche cliniche: 1. APPARATO CARDIOCIRCOLATORIO: dispnea da sforzo, tachicardia, palpitazioni, angina, claudicatio, dispnea a riposo 2. SISTEMA NERVOSO: affaticamento, difficoltà di concentrazione, irritabilità, cefalea, vertigini, lipotimia, parestesie 3. SISTEMA GASTROENTERICO: anoressia, nausea, flatulenza, stipsi/diarrea 4. APPARATO GENITALE: irregolarità mestruali, della potenza/libido 5. CUTE, MUCOSE e ANNESSI: pallore, glossiti, disfagia, coilonichia, caduta dei capelli 2

3 PERDITA EMATICA ACUTA Gli effetti delle perdite ematiche acute sono principalmente dovuti alla diminuzione del volume intravascolare, che può portare a collasso cardiovascolare, shock e morte. Se il paziente sopravvive, la perdita di liquidi viene contrastata dallo spostamento dell acqua dagli spazi interstiziali. Questa acqua va a diluire l ematocrito. O 2 ai tessuti periferici, comprese le cellule juxtaglomerulari del rene la produzione di eritropoietina da parte delle cellule juxtaglomerulari proliferazione delle cellule staminali eritroidi committed (CFU-E) Dopo 5 giorni si ha la differenziazione completa in reticolocita, e quindi in eritrociti. Se la perdita ematica avviene all interno, come nella cavità peritoneale, il ferro delle eme viene riciclato e riutilizzato per la produzione di nuova emoglobina, altrimenti, se l emorragia è esterna si ha una perdita di ferro ed eventualmente una carenza di ferro, che può compromettere il ripristino della normale conta dei globuli rossi. PERDITA EMATICA CRONICA Una perdita ematica cronica induce anemia solo quando 1. l entità della perdita eccede la capacità rigenerativa del midollo 2. le riserve di ferro vengono esaurite Le anemie emolitiche presentano le seguenti caratteristiche: 1. vita più breve dei globuli rossi 2. livelli elevati di eritropoietina e aumento dell eritropoiesi 3. accumulo dei prodotti del catabolismo dell emoglobina. L emolisi intravascolare dei globuli rossi è causata da danno meccanico, fissazione del complemento, infezione da parassiti intracellulari o fattori esogeni e, qualunque sia la causa si manifesta attraverso: emoglobinuria emoglobinemia ittero emosiderinuria L emoglobina libera nel plasma è prontamente legata dall aptoglobina, formando un complesso che viene eliminato dal sistema dei fagociti mononucleati, prevenendone così l eliminazione attraverso le urine. La diminuzione dell aptoglobina è caratteristica dell emolisi intravascolare, e, quando è carente questa proteina, l emoglobina libera viene ossidata in metaemoglobina, che è di colore marrone. Le cellule renali assorbono e catabolizzato molta dell emoglobina e della metaemoglobina filtrata, tuttavia una parte viene comunque escreta con le urine, conferendo a queste la tipica colorazione rosso-mattone. Inoltre il ferro rilasciato dal catabolismo dell emoglobina può accumularsi nelle cellule tubulari, dando origine a emosiderosi renale. Allo stesso tempo una parte dell emoglobina in circolo viene captata dal sistema monocito-macrofagico nel fegato e metabolizzata a bilirubina, con la comparsa di ittero. La bilirubina delle anemie emolitiche non è coniugata. Nelle anemie emolitiche extravascolari, l emolisi ha luogo ogni qualvolta i globuli rossi sono considerati estranei o diventano meno plastici. La perdita dell elasticità dei globuli rossi, rende 3

4 difficoltoso il loro passaggio attraverso i sinusoidi splenici, e porta al loro sequestro nei cordoni splenici seguito da fagocitosi. Questo meccanismo è molto importante, dato che nell emolisi extravascolare non si verificano emoglobinemia ed emoglobinuria, e le principali manifestazioni sono anemia e ittero. Inoltre l iperattività del sistema dei fagociti mononucleati spesso porta a splenomegalia. L anemia falciforme è un importante emoglobinopatie ereditaria, caratterizzata dalla produzione di una emoglobina difettosa. Le emoglobinopatie clinicamente significative derivano da mutazioni nel gene delle β-globina. L anemia falciforme è causata da una mutazione puntiforme in posizione sei della catena della β- globina che comporta la sostituzione di un residuo di valina con uno di glutammato. Si forma così la tipologia di emoglobina indicata dalla sigla HbS. PATOGENESI Se deossigenate le molecole di HbS vanno incontro ad aggregazione e polimerizzazione. Negli stadi iniziali, l ossigenazione riporta la conformazione del globulo rosso a quella naturale, ma le continue ossigenazioni e deossigenazioni comportano lesioni nella membrana delle cellule, che diventano col tempo irreversibilmente falciforme, mantenendo quindi la forma falcizzata anche quando ossigenate. Molti fattori influenzano l entità e il grado di falcizzazione. INTERAZIONE CON LE ALTRE CATENE DI EMOGLOBINA NELLA CELLULA. Infatti nei soggetti che presentano la mutazione ma sono eterozigoti, la percentuale di HbS è del 40 %. Il resto rimane HbA, che interagisce solo debolmente con l HbS. Quindi questi soggetti saranno portatori sani asintomatici. Altra condizione di asintomaticità è costituita dai neonati, che presentano HbF che ha la capacità di impedire la polimerizzazione dell HbS. Quindi i neonati saranno asintomatici fino a 5-6 mesi di età. L HbC, emoglobina che ha una mutazione puntiforme della catena della β-globina portando una lisina al posto del glutammato in posizione 6, manifesta la tendenza ad aggregarsi con l HbS, portando una sintomatologia più lieve dell anemia falciforme. CONCENTRAZIONE CELLULARE DI EMOGLOBINA (MCHC). Elevate quantità intracellulari di HbS aumentano la probabilità che l emoglobina deossigenata polimerizza. Quindi tutte le condizioni che comportano disidratazione intracellulare, facilitano la falcizzazione. DIMINUZIONE DEL PH. La diminuzione del ph riduce l affinità dell emoglobina per l ossigeno, aumentando la frazione di HbS deossigenata. INTERVALLO DI TEMPO IN CUI I GLOBULI ROSSI SONO ESPOSTI A UNA BASSA PRESSIONE DI OSSIGENO. I normali tempi di transito dei globuli rossi attraverso i capillari non sono sufficienti perché si verifiche una significativa aggregazione dell HbS deossigenata. Quindi la falcizzazione si verificherà nei tessuti in cui il circolo è rallentato, soprattutto la milza e il midollo osseo. Inoltre un fattore che gioca un ruolo patogenetico particolarmente importante è l infiammazione che provoca un rallentamento del flusso causato da due motivi: adesione dei leucociti adesione dei globuli rossi all endotelio attivato Le manifestazioni cliniche dell anemia falciforme sono dominate dall emolisi cronica e dal danno ischemico del tessuto che risulta dall occlusione dei piccoli vasi ematici. La patogenesi delle occlusioni microvascolari, una componente clinicamente importante dell anemie falciforme, è meno chiara, comunque si è stabilito che sono principalmente responsabili le cellule reversibilmente falcizzata, che esprimono livelli di molecole di adesione più alti del normale e appaiono anormalmente adesive in diversi saggi. 4

5 In particolare queste cellule tendono ad aggregarsi in condizioni di flusso lento, e quindi è maggiormente probabile l aggregazione in caso di infiammazione. Inoltre è probabile che gli stessi eritrociti falcizzata provochino la comparsa di fattori di adesione sull endotelio, innescando una reazione a catena. EVOLUZIONE CLINICA È evidente che i pazienti sono colpiti da problemi derivanti da: 1. grave anemia 2. complicanze vaso-occlusive 3. iperbilirubinemia cronica Una complicanza molto frequente nei bambini con anemia falciforme è la maggior suscettibilità all infezione da organismi capsulato. Questo è dovuto: 1. minor funzionalità splenica, dovuta alla congestione e allo scarso flusso sanguigno 2. difetti nella via alternativa del complemento. La scarsa funzionalità del complemento compromette l opsonizzazione di batteri capsulati, come lo pneumococco e l Haemophilus influenzae. Il decorso prolungato è frequentemente esacerbato da diverse crisi, classificate come: CRISI VASO OCCLUSIVE: rappresentano episodi di danno da ipossia e infarto associato a grave dolore nelle parti affette. I distretti maggiormente soggetti a queste crisi sono polmoni, ossa, fegato, cervello, milza e pene. Nei bambini è molto frequente la crisi dolorosa dell osso, difficilmente distinguibile dall osteomielite acuta. Particolarmente importanti sono le crisi caso occlusive del polmone, che si presentano tipicamente con febbre, tosse, dolore toracico. CRISI DA SEQUESTRO: si verificano nei bambini con milza intatta. Il continuo sequestro di globuli rossi comporta splenomegalia, a cui segue ipovolemia e qualche volta a shock. I frequenti infarti nella milza possono portare anche ad autosplenectomia funzionale. CRISI APLASTICHE: in esse vie è una transitoria interruzione dell eritropoiesi del midollo, dovuta a un infezione acuta dei progenitori delle cellule eritroidi da parte del parvovirus B19. Oltre a queste crisi, anche l ipossia cronica è responsabile di un alterazione generalizzata della crescita e dello sviluppo così come del danno a organi quali milza, cuore, reni e polmoni. Il danno alla midollare del rene comporta la perdita della capacità di concentrare le urine (ipostenuria) che causa un aumentata predisposizione alla disidratazione con tutti i rischi che ne conseguono. Altre complicanze sono: calcolosi colecistica: a causa dell iperbilirubinemia indiretta megaloblastosi: a causa dell aumento dell eritropoiesi compensatoria. DIAGNOSI positività al sickling test: viene effettuato con metabisolfito, reagente che consuma ossigeno, comportando la falcizzazione dei globuli rossi in presenza di HbS; diagnosi prenatale mediante analisi del DNA tramite amniocentesi; Hb 6-9 g/dl elettroforesi dell Hb: HbS % TERAPIA È molto importante controllare le infezioni e se possibile effettuare vaccinazioni contro Pneumococco, Haemophilus e Neisseria. Un miglioramento nella terapia è stato effettuato con l introduzione di un farmaco utilizzato per la terapia del cancro: l idrossurea. Questo farmaco aumenta l espressione dell HbF, che contrasta l aggregazione dell HbS, è un farmaco antinfiammatorio, e quindi diminuisce il rallentamento del 5

6 flusso nelle zone infiammate, aumenta il volume medio dei globuli rossi e quindi diminuisce la concentrazione di HbS, e può essere ossidata per produrre NO. Le sindromi talassemiche sono un gruppo eterogeneo di patologie ereditarie causate da danni genetici che portano a una diminuzione nella sintesi delle catene dell α- o della β-globina dell HbA (α 2 β 2 ). La β-talassemia è causata da difetti della sintesi della catena β, mentre l α-talassemia è causata da difetti della sintesi della catena α. Le conseguenze ematologiche della minor sintesi di una catena della globina non sono soltanto provocate dalle basse concentrazioni di emoglobina intracellulare (ipocromia), ma anche dal relativo eccesso di catene difettiva. Per esempio nella β-talassemia, le catene α in eccesso si aggregano a formare inclusioni insolubili nei globuli rossi e nei precursori, portando a una prematura distruzione degli eritroblasti che maturano nel midollo osseo (eritropoiesi inefficace) lisi dei globuli rossi maturi nella milza (emolisi). α-talassemia Sono caratterizzate da una ridotta o assente sintesi di catene di α-globina. Ci sono quattro geni per l α-globina, e la gravità della sindrome talassemia dipende dal numero dei geni mutati. Gli effetti sono mediati sia dalla carenza di emoglobina normale, che dall eccesso di catene non-α. Nell α-talassemia si assiste alla comparsa di diversi tipo di emoglobina, in base all espressione dei geni della globina. Quindi avremo: nel neonato: eccesso di γ-emoglobina che forma un tetrametro γ 4 noto come emoglobina di Barts negli adulti: eccesso di β-emoglobina che si aggrega formando tetrametri β 4 (HbH). Poiché questi tetrametri sono più solubili rispetto alle catene α, l eritropoiesi inefficace e l emolisi sono meno marcate rispetto alla β-talassemia. MANIFESTAZIONI CLINICHE Le sindromi cliniche dipendono dal numero e dalla posizione dei geni meleti dell α-globina. Questi geni sono quattro, presenti in duplice copia sul cromosoma 16. In genere ognuno di essi contribuisce per il 25% alla catena della globina risultante, ed è per questo che il numero di geni alterati influisce strettamente la struttura della globina. Quindi distinguiamo delle manifestazioni cliniche in base al numero di geni mutati, ed avremo le seguenti situazioni: 1. condizione di portatore silente: accade se viene mutato un solo gene. L alterazione è insufficiente a causare anemia, e questi soggetti si presentano totalmente asintomatici; 2. tratto α-talassemico: è causato dalla delezione di due geni della globina α. La mutazione può interessare sia due geni dello stesso cromosoma (α/α -/-), che lo stesso gene deleto su entrambi i cromosomi (α/- α/-). Entrambe le situazioni produrranno manifestazioni cliniche molto simili (microcitosi), tuttavia i soggetti con genotipo α/α -/- sono a rischio per la generazione di una progenie con α-talassemia grave (sindrome HbH o idrope fetale); 3. malattia dell emoglobina H: causata dalla delezione di tre geni dell α-globina. Con un solo gene codificante per l α-globina, la β-globina è nettamente in eccesso e si aggrega a formare i tetrametri β 4. l HbH ha un affinità elevata per l ossigeno, il che vuol dire che a livello tissutale non entra nel meccanismo di scambio gassoso, provocando ipossia tissutale. Inoltre 6

7 la HbH è soggetta ad ossidazione, diventando molto instabile. Questo porta un anemia moderatamente grave. 4. idrope fetale: è la più grave forma di α-talassemia, causata dalla perdita di tutti e quattro i geni. La grande quantità di HbH formata provoca la quasi totale ipossia dei tessuti. Durante lo sviluppo precoce, l espressione dell emoglobina ζ 2 γ 2, emoglobina embrionale, evita l ipossia, tuttavia dal terzo trimestre di gravidanza si manifesta la patologia. In passato il feto sarebbe morto nell utero, mentre oggi, tramite trasfusione intrauterina tali neonati possono essere salvati. Il feto mostra pallore, edema generalizzato, epatosplenomegalia simile a quella dell eritroblastosi fetale. β-talassemia Condizione geneticamente e clinicamente eterogenea, caratterizzata da una ridotta o assente sintesi di catene β, a causa di molte differenti mutazioni (riarrangiamenti, promoter, splicing, delezioni). PATOGENESI MOLECOLARE Le sindrome β-talassemiche vengono classificate in: 1. β 0 -talassemia, associata alla totale assenza di catene della β-globina nello stato omozigote 2. β + -talassemia, caratterizzata da una ridotta sintesi di β-globina in condizioni di omozigosi. Le mutazioni principali che possono provocare una β-talassemia sono le seguenti: mutazioni nella regione del promotore. Questa mutazione riduce la frequenza di legame dell RNA polimerasi, riducendo del 70-80% la produzione di β-globina mutazione che determina un interruzione prematura della catena. Ci sono due tipi di mutazione che possono causare l interruzione della catena di globina: o o si genera un nuovo codone di stop nell esone creazione di nuove sequenza tramite delezioni o inserzioni di geni che producono comunque un codone di stop che blocca la sintesi proteica. In entrambi i casi si avrà una β 0 -talassemia mutazioni nello splicing. Sono la causa più frequenti di β-talassemia. Sono dovute a mutazioni di porzioni introniche o esoniche, che alterano lo splicing del RNA. In questo caso non si avrà la creazione della catena proteica, e quindi una β 0 -talassemia. Altre mutazioni avvengono in zone introniche creando nuovi siti di splicing. Dato anche i siti normali di splicing rimangono intatti, si avranno catene anomale di β-globina e catene normali, producendo una β + -talassemia. Il deficit nella sintesi dell HbA produce globuli rossi poco emoglobinizzati, ipocromici, microcitici e con minor capacità di trasporto dell ossigeno. Le catene α libere formano aggregati insolubili che precipitano all interno dei normoblasti, formando inclusioni insolubili. Il danno principale che provocano queste precipitazioni sono danni alla membrana che causano la morte dei normoblasti in via di sviluppo nel midollo. I normoblasti che evitano la morte intramidollare produrranno globuli rossi che saranno soggetti a sequestro splenico e quindi a distruzione, a causa della loro poca deformabilità. Nei casi gravi di β-talassemia, la forte anemia che si viene a creare stimola la produzione di eritropoietina, che comporta la formazione di centri di emopoiesi extramidollare. L emopoiesi extramidollare interessa principalmente fegato, milza e linfonodi. I precursori degli eritrociti sottraggono ulteriori quantità di O 2 ai tessuti che già ne erano privi, producendo grave cachessia in pazienti non trattati. Inoltre un atra complicanza consiste nell eccessivo assorbimento di ferro alimentare. Questo si aggiunge a quello introdotto tramite le trasfusioni, provocando sovraccarico di ferro, a cui consegue danno agli organi parenchimali, in particolare il fegato. 7

8 MANIFESTAZIONI CLINICHE La β-talassemia si manifesta in due forma, major e minor. La β-talassemia major è causata da una situazione di omozigosi (β + /β + o β 0 /β 0 ), mentre la β-talassemia minor è causata da eterozigosi (β + /β o β 0 /β). È presente anche una variante intermedia, che può apparire in forma lieve o grave. Talassemia maggiore Chiamata anche morbo di Cooley, si instaura quando il genotipo corrisponde a β + /β +, β 0 /β 0 o β 0 /β +. L anemia si manifesta da 6 a 9 mesi dopo la nascita, quando cioè l HbF cessa di essere prodotta, e compare l HbA I bambini non trattati soffrono di ritardo della crescita e muoiono in età precoce. Nei soggetti che sopravvivono si verificano importanti malformazioni ossee. Si verifica epatosplenomegalia a causa dell eritropoiesi extramidollare (fegato) e dell emolisi (milza) Gli accumuli di ferro danneggiano fegato e testicoli. La diagnosi viene effettuata in base ai seguenti punti: livelli di emoglobina che variano tra 3-6 g/dl notevole anomalia morfologica nei globuli rossi (microcitosi, ipocromia, anisocitosi e poichilocitosi) cellule bersaglio: globuli rossi con punteggiature basofile conta dei reticolocita alta, ma a causa dell inefficace eritropoiesi è più bassa rispetto a quanto atteso in base alla gravità dell anemia elettroforesi dell Hb: assenza di HbA; HbF >80-90%. Talassemia minore È molto più comune della maggiore. La maggior parte dei pazienti sono portatori di una mutazione β + o β 0. Si tratta di pazienti totalmente asintomatici, e l anemia, se presente, è molto lieve. La diagnosi viene effettuata tramite i seguenti punti: anomalie degli eritrociti (ipocromia, microcitosi, punteggiatura basofila) l elettroforesi rivela un caratteristico aumento dell HbA 2 (dal 4% all 8%) ridotti Hb, MCV e MCH L identificazione del tratto β-talassemico è importante per due ragioni: 1. distinzione dall anemia ipocromica microcitici da carenza di ferro 2. counseling genetico Questa patologia ereditaria è causata da un deficit intrinseco della membrana dei globuli rossi che li rende sferoidali, meno deformabili e vulnerabili al sequestro splenico e alla distruzione. PATOLOGIA MOLECOLARE L elasticità della membrana del globulo rosso è dovuta ad una particolare proteina del citoscheletro, la spectrina, costituita da due catene, α e β, che formano eterodimeri intersecati e flessibili. Le deste del dimero di spectrina si associano formano tetrametri, mentre le code interagiscono con oligomeri di actina. Quindi si forma una struttura actina-spectrina che è collegata alla membrana tramite due interazioni: 1. tramite le proteine anchirina e banda 4.2 che legano la spectrina al trasportatore ionico di membrana 2. la proteina 4.1 unisce la code della spectrina alla proteina di membrana glicoforina A. 8

9 La sferocitosi ereditaria è causata da mutazioni della prima tipologia di legame, e principalmente mutazioni dell anchirina. Quindi la diminuzione della stabilità della membrana porta alla sua frammentazione durante l esposizione a sforzi di taglio lungo il torrente circolatorio. La perdita di membrana rispetto al citoplasma, porta la cellula ad assumere il più piccolo diametro possibile in un certo volume, e da ciò deriva la forma sferica. Nella milza i globuli rossi sferici non riescono ad uscire attraverso i cordoni di Billroth, e rimangono intrappolati nella milza, rallentando il circolo, provocando diminuzione di ph e l accumulo di acido lattico. Quindi gli sferociti vengono fagocitati dai numerosi macrofaci splenici. EVOLUZIONE CLINICA La gravità della patologia varia molto da un paziente all altro. In una minoranza dei casi, la SE si presenta alla nascita con ittero marcato, e richiede trasfusioni. Nel % la malattia è asintomatica, poiché l eritropoiesi aumenta e riesce a sopperire alla carenza di globuli rossi. Nella maggior parte dei pazienti, l eritropoiesi non è in grado di compensare l emolisi, quindi viene causata un anemia emolitica generalmente stabile e di intensità moderata, o severa. Il decorso clinico è molte volte accompagnato da una crisi aplastica, innescata da un infezione principalmente da parvovirus B19, che infetta e uccide i progenitori degli eritrociti finché non insorge la risposta immunitaria (entro 1-2 settimane). Fin quando la risposta immunitaria non si innesca, può essere necessario curare il paziente con trasfusioni. Le anemie emolitiche autoimmuni sono disordini essenzialmente caratterizzati da: diminuita emivita eritrocitaria in vivo presenza di anticorpi reattivi contro emazie autologhe La diagnosi di anemie immunoemolitiche richiede il riscontro di anticorpi e/o complemento sui globuli rossi del paziente. Questo viene effettuato mediante il test di Coombs diretto. In questo test i globuli rossi sono mescolati con antisiero eterologo specifico per immunoglobuline umane o complemento. Se uno dei due è presente i globuli rossi sono agglutinati da anticorpi polivalenti. Nel test di Coombs indiretto, il siero del paziente viene utilizzato per agglutinare specifici globuli rossi. Le malattie immunoemolitiche sono classificate per lo più in base alle caratteristiche dell anticorpo responsabile. Avremo quindi le seguenti classi di anemie. ANEMIA IMMUNOEMOLITICA DA ANTICORPI CALDI È la forma più comune, ed è causata dalle IgG, e talvolta dalle IgA. Circa il 50 % dei casi è idiopatico (primitivo). Le forma secondarie possono essere dovute a linfomi e leucemie, neoplasie, disordini immunologici (LES), farmaci. Gli anticorpi sono definiti caldi in quanto sono attivi a 37 C. La maggiorare dell emolisi è extravascolare, ed è dovuta al legame delle IgG con i globuli rossi; i frammenti F c dei monociti e dei macrofagi splenici si legano a questo complesso e provocano la perdita della membrana eritrocitica. I globuli rossi tendono quindi ad assumere una forma sferica, e, nella milza, vanno incontro ad emolisi. Quindi questa malattia provoca una modesta splenomegalia. Sono stati ipotizzati due meccanismi mediante i quali viene indotta l emolisi da farmaci: 9

10 1. farmaci come cefalosporine e penicilline, se somministrati in quantità eccessive, si legano alle membrane dei globuli rossi, andando a costituire l aptene che darà vita alla cascata immunologica 2. farmaci come l α-metildopa provocano la formazione di anticorpi diretti contro gli antigeni intrinseci dei globuli rossi, principalmente quelli del gruppo Rh. I pazienti con AEA si presentano con anemia, la cui severità può variare da forme gravi pericolose per la vita a forme molto lievi. L insorgenza può essere: LENTA: prevalgono i sintomi correlati all anemia, con lieve ittero. Questo può andare avanti per mesi ma occasionalmente può verificarsi un rapido peggioramento dell anemia e dell ittero. ACUTA: con pallore marcato, febbre, ittero, epatosplenomegalia, polipnea, palpitazioni Gli esami di laboratorio evidenziano la presenza di: anemia di grado variabile sferocitosi, macrocitosi, policromasia reticolocitosi, eritroblastemia incremento della bilirubina indiretta incremento dell LDH incremento della ferritina La terapia consiste in: trasfusioni: possono essere necessarie per quei pazienti con AEA in pericolo di vita a causa di anemizzazione severa steroidi: E la terapia più efficace (riduce o abolisce l emolisi in 2/3 dei pazienti). Efficacia dose-dipendente, maggiore nelle malattie del connettivo; il 10% dei pazienti è nonresponder. Dose: 1-2 mg/kg/die per giorni, quindi ridurre a < 0.5 per 1-2 mesi. Ricadute sono comuni splenectomia: La splenectomia rimuove il principale sito di distruzione delle emazie. Candidati alla procedura sono i pazienti in ricaduta, quelli che rispondono solo ad alti dosaggi di steroidi o necessitano di agenti immunosoppressivi non steroidei. Remissione completa o parziale in 2/3 dei casi. farmaci immunosoppressivi: Pazienti non responsivi agli steroidi e/o alla splenectomia. Azatioprina o Ciclofosfamide sono utili in questi casi. ANEMIA IMMUNOEMOLITICA DA ANTICORPI FREDDI È causata dalle cosiddette agglutinine fredde, anticorpi IgM che si legano e agglutinano i globuli rossi a bassa temperatura (0-4 C). Rappresentano il % dei casi di anemia immunoemolitica. Questi anticorpi appaiono soprattutto durante la risoluzione di alcuni disturbi infettivi come la polmonite o la mononucleosi infettiva. Altri agenti infettivi associati a questa forma di anemia comprendono il citomegalovirus, i virus influenzali e l HIV. La forma cronica di questa anemia si manifesta soprattutto secondariamente a neoplasie. I sintomi clinici sono causati dal legame di IgM ai globuli rossi in sedi quali le parti esposte delle dita della mano, del piede e dell orecchio dove la temperatura è al di sotto dei 30 C. Questo legame provoca l attivazione del complemento. L emolisi è di varia entità. Clinicamente le forme possono essere: A. cronica, + ittero. B. acuta scatenata dal freddo. C. forme ricorrenti. D. fenomeni acrocianotici sono possibili, ma rari dita delle mani e dei piedi, naso, orecchie manifestationi ulcerative e necrotiche 10

11 I test di laboratorio manifestano: Raramente anemia severa (Hb > 5-6 gr/dl); sferocitosi, schistocitosi, policromasia, reticolocitosi Agglutinazione delle emazie, a volte evidente sugli strisci di sangue (bassa temperatura, 4 C). Ridotti livelli di aptoglobina. Dopo le crisi emolitiche. Positività per emosiderinuria (se è intervenuta emolisi intravascolare). Crioagglutinine: IgM (raramente IgA o IgG) Test di Coombs diretto positivo Anticorpi: pressochè invariabilmente anti I/i EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA NOTTURNA È una patologia molto rara ed è la sola anemia emolitica causata da un difetto intrinseco acquisito della membrana cellulare. L EPN origina da mutazioni acquisite nel fosfatidilinositolo glican A, essenziale per la sintesi del glicosilfosfatidilinositolo (GPI), fosfolipidi specializzato nel legare alcune particolari proteine alla membrana cellulare. La mutazione somatica che causa questa alterazione avviene nelle cellule staminali pluripotenti; quindi tutta la loro discendenza clonale (globuli bianchi, rossi e piastrine) sarà priva di GPI. Molte proteine che legano il GPI hanno la funzione di inibire la cascata del complemento, e nell EPN sono tre le proteine implicate: 1. fattore accelerante il decadimento (CD55) 2. inibitore della lisi reattiva (CD59) 3. proteina legante il CD8 L EPN si osserva in soggetti giovani. L esordio può essere caratterizzato da astenia, pallore, emissione saltuaria di urine scure al mattino e manifestazioni trombotiche di diversa entità. Il decorso è cronico e deriva dall espressione di quattro eventi fisiopatologici: 1. IPEREMOLISI. Le crisi emolitiche possono essere innescate da molteplici meccanismi che potrebbero avere in comune la capacità di attivare molecole capaci di determinare la lisi dei globuli rossi (infezioni, stress fisico e psichico, trasfusioni) 2. TROMBOSI. Dovute all attivazione delle piastrine da parte del complemento e alla liberazione di ADP da parte dei globuli rossi. 3. INFEZIONI. Provocate dalla neutropenia e da difetti enzimatici e funzionali dei granulociti neutrofili. 4. INSUFFICIENZA MIDOLLARE. L analisi del sangue periferico evidenzia un anemia severa con Hb<5 g/dl. Al momento non esiste una terapia specifica per l EPN. La terapia trasfusionale di emazie concentrate va effettuata in rapporto al fabbisogno di ogni singolo paziente. Un fattore da considerare è quello trombotico. Le manifestazioni trombotiche vanno curate con farmaci classici, quali eparina e antiaggreganti. Il trapianto del midollo osseo allo genico può rappresentare un valido approccio terapeutico per i soggetti con EPN, soprattutto nei soggetti con età inferiore a 40 anni. 11

12 Le anemie spesso derivano da una carenza di nutrienti vitali necessari per la formazione di globuli rossi. Incluse in questo gruppo sono: anemie da carenza di vitamina B 12 e folati anemie da carenza di ferro. Questo gruppo di anemie include due principali patologie: 1. anemia perniciosa (da carenza di vitamina B 12 ) 2. anemia da carenza di folati Sono causate dalla carenza di sintesi di DNA, che comporta la produzione di precursori eritroidi e di globuli rossi abnormi, in seguito al deficit di maturazione e di divisione cellulare. ANEMIA DA CARENZA DI VITAMINA B12: ANEMIA PERNICIOSA L anemia perniciosa è causata da un importante carenza di vitamina B 12. È una forma specifica di anemia megaloblastica causata da gastrite atrofica e una mancata produzione di fattore intrinseco che porta alla carenza di vitamina B 12. METABOLISMO DELLA VITAMINA B12 La vitamina B 12 è un composto complesso noto come cobalamina. L uomo non è in grado di produrre la cobalamina, quindi dipende totalmente dai prodotti animali alimentari per il suo fabbisogno. Il fabbisogno giornaliero va da 2 a 3 mg, e una dieta bilanciata ne contiene quantità significativamente maggiori, quindi l eccesso di vitamina B 12 può durare anche diversi anni. L assorbimento di vitamina B 12 richiede il fattore intrinseco, secreto dalle cellule parietali della mucosa gastrica. Una volta ingerita la vitamina B 12 segue il seguente percorso: viene liberata dalle proteine che la legano nei cibi dall azione della pepsina una volta libera si lega alle cobalofiline salivari il complesso cobalifilina-vitamina B 12 arriva al duodeno dove, per azione di proteasi pancreatiche viene scisso la vitamina B 12 quindi si associa al fattore intrinseco, e questo nuovo complesso viene assorbito dagli enterociti dell ileo. all interno degli enterociti la vitamina B 12 si lega alla transcobalamina II, e viene liberata nel plasma la transcobalamina trasporta la vitamina B 12 al fegato e ad altre cellule, soprattutto nel midollo osseo e nelle mucose che rivestono il tratto gastroenterico Da questo è possibile dedurre alcuni meccanismi che possono portare una carenza di vitamina B 12 : 1. dieta inadeguata 2. acloridria e perdita della secrezione di pepsina: portano un minor rilascio di vitamina B 12 dal cibo 3. gastrectomia e anemia perniciosa: provocano diminuzione di fattore intrinseco 4. perdita della funzione pancreatica: diminuiscono le proteasi 5. resezione dell ileo 12

13 FUNZIONI BIOCHIMICHE DELLA VITAMINA B12 Sono conosciute due reazioni che implicano l utilizzo della vitamina B 12 : OMOCISTEINA Vit B 12 + metionina sintetasi Metilen-tetra-idrofolato tetraidrofolato METIONINA L omocisteina viene metilata con la produzione di metionina. Il metilen-tetra-idrofolato viene convertito in tetraidrofolato, composto fondamentale per la conversione della deossiuridina monofosfato in deossitimina monofosfato, un precursore immediato del DNA. È stato postulato che la fondamentale causa di una ridotta sintesi di DNA nella carenza di vitamina B 12, è la ridotta disponibilità di folati, la maggior parte del quale rimane intrappolato come metilentetra-idrofolato. La seconda reazione che dipende dalla cobalamina è la isomerizzazione del metilmalonil coenzima A in succinil coenzima A, che richiede adenosilcobalamina come gruppo protesico dell enzima metilmalonil-coenzima A mutasi. Un deficit di vitamina B 12 porta l aumento nel plasma e nelle urine dei livelli dell acido metilmalonico. L interruzione della via succinilica e il conseguente accumulo di metilmalonato e propionato, potrebbe portare alla formazione e incorporazione di anomali acidi grassi nei lipidi neuronali, che può predisporre alla distruzione mielinica. PATOGENESI Si ritiene che l anemia perniciosa derivi da una distruzione della mucosa gastrica mediata da un processo immunologico. Ne risulta una gastrite cronica atrofica, caratterizzata da perdita delle cellule parietali prominente infiltrato linfocitaria modificazione megaloblastica nelle cellule mucose simili a quelle trovate nei precursori eritroidi Esistono tre tipi di anticorpi implicati nella patogenesi di questo processo immune: 1. anticorpo di tipo I: blocca il sito di legame della cobalamina con il fattore intrinseco 2. anticorpo di tipo II: previene il legame del complesso vitamina B 12 -fattore intrinseco al suo recettore ileale 3. esiste un anticorpo di tipo III che però non è implicato nel minor assorbimento della vitamina B 12, e sembra invece essere una conseguenza delle lesioni gastriche, piuttosto che una causa. Comunque non è stato stabilito che questi anticorpi siano la causa scatenante la patologia; infatti si ritiene che una risposta mediata da cellule T autoreattive inizi le lesioni della mucosa gastrica, stimolando la produzione di autoanticorpi. Quando il numero di cellule parietali scende sotto la soglia, insorge l anemia. EVOLUZIONE CLINICA E DIAGNOSI L anemia perniciosa ha un esordio insidioso, così l anemia è spesso abbastanza grave nel momento in cui il paziente si reca dal medico. Le caratteristiche diagnostiche comprendono: 1. moderata o severa anemia megaloblastica 2. leucopenia con granulociti ipersegmentati 3. lieve o moderata trombocitopenia 4. lieve ittero dovuto a eritropoiesi inefficace ed emolisi periferica 5. modificazioni neurologiche correlate al coinvolgimento del tratto spinale posterolaterale 6. incapacità di assorbire oralmente cobalamina (valutabile col test di Schilling, che misura la cianocobalamina eliminata con le urine) 7. acloridria anche in seguito a stimolazione con istamina 13

14 8. bassi livelli sierici di vitamina B elevati livelli di omocisteina e di acido metil malonico nel siero 10. marcata risposta reticolocitica e miglioramento dell ematocrito circa 5 giorni dopo somministrazione parenterale di vitamina B12 La terapia consiste nel: rimuovere o trattare la malattia di base somministrare Vit. B12 e/o folati i.m. controllare la crisi reticolocitaria e la ferritina terapia di mantenimento ANEMIA DA CARENZA DI FOLATI La carenza di acido folico (o acido pteroilmonoglutammico) causa un anemia avente le stesse caratteristiche di quella causata dalla carenza di vitamina B 12. Tuttavia, i disturbi neurologici che si manifestano nella carenza da vitamina B 12 non si osservano nella carenza di folati. L acido folico, (FH 4 ), agisce come un intermediario nel trasferimento di unità monocarboniose, che riceve da composti come serina e acido formiminoglutamico. I derivati del FH 4 a loro volta donano i frammenti monocarboniosi in reazioni i sintesi di svariati metaboliti. Le più importanti reazioni implicate sono: 1. sintesi purinica 2. trasformazione dell omocisteina a metionina 3. sintesi del deossimiditilato monofosfato Mentre nelle prime due reazioni, il folato viene rigenerato dai suoi derivati che trasportano unità monocarboniose, nella terza reazione viene prodotto diidrofolato che deve essere ridotto dalla diidrofolato reduttasi per rientrare nella riserva degli FH 4. Questo passaggio è sensibile all inibizione farmacologica, mediata per esempio dal timidilato. Il deossitimilidilato monofosfato è necessario per la sintesi del DNA, in quanto rappresenta un suo diretto precursore, quindi la carenza dei folati porterà una diminuzione della sintesi del DNA. EZIOLOGIA Il fabbisogno giornaliero di acido folico va da 50 mg a 200 mg. La maggior parte delle diete normali ne contiene ampie quantità, e le fonti più ricche sono i vegetali verdi come lattuga, spinaci, asparagi e broccoli. Alcuni frutti (limoni, banane, meloni) e proteine animali (fegato) ne contengono minore quantità. Nei cibi l acido folico è contenuto sottoforma di folipoliglutammati, che sono sensibili alle alte temperature. Quindi l ebollizione e la cottura distruggono fino al 95% di folati. Nell intestino le coniugasi spezzano i poliglutammati in monogluammati, che una volta assorbiti, vengono modificati in 5-metiltetraidrofolato, la normale forma di trasporto di folato. Le riserve corporee di acido folico sono piuttosto modeste, e i sintomi di una carenza possono comparire dopo diversi mesi. Vi sono tre principali cause di deficit di acido folico: 1. RIDOTTA ASSUNZIONE. Può derivare da una dieta inadeguata o da alterato assorbimento intestinale. Si può riscontrare soprattutto in diete grossolane, prive di vitamine del complesso B. Tale inadeguato apporto alimentare si riscontra spesso negli alcolisti cronici, negli indigenti e nei soggetti molto anziani. Negli alcolisti cronici con cirrosi, il folato rimane intrappolato nel fegato, e oltre ad una carenza di folato si riscontra una malnutrizione generale. 2. AUMENTATA RICHIESTA. Può essere riscontrata in condizioni di maggiore richiesta, come gravidanza, infanzia, alterazioni ematologiche associate ad emopoiesi iperattiva (anemie emolitiche) 14

15 3. ANTAGONISTI DELL ACIDO FOLICO. Il metotrexate inibisce la diidrofolato reduttasi e porta un deficit di tetraidrofolato, colpendo tutte le cellule in rapida crescita. Questo uguale per molti farmaci chemioterapici. DIAGNOSI L anemia megaloblastica è identica a quella da carenza di vitamina B 12 e la diagnosi può essere fatta solo dimostrando la diminuzione dei livelli di folato nel siero o nei globuli rossi. I livelli di omocisteina sono aumentati. TERAPIA La terapia consiste nel: rimuovere o trattare la malattia di base somministrare Vit. B12 e/o folati i.m. controllare la crisi reticolocitaria e la ferritina terapia di mantenimento La carenza di ferro è probabilmente il più frequente disturbo nutrizionale nel mondo. METABOLISMO DEL FERRO Ferro contenuto nel corpo di una donna: 2g. Ferro contenuto nel corpo di un uomo: 6g. Non esiste una via regolata per l escrezione del ferro, che è limitata a 1-2 mg al giorno a causa della perdita delle cellule della mucosa e alle cellule epiteliali della cute. Con la dieta occidentale vengono assunti mg di ferro al giorno e la maggior parte di questo si trova sottoforma di eme nei prodotti animali. Il 20 % del ferro eme è assorbibile. Nell organismo il ferro è contenuto nelle molecole di emoglobina (80%); mioglobina negli enzimi contenenti ferro come le catalasi e i citocromi Le riserve sono rappresentate dall emosiderina e dalla ferritina che contengono circa il % del ferro corporeo totale. La ferritina è un complesso proteina-ferro che si ritrova in tutti i tessuti, ma soprattutto nel fegato, milza, midollo osseo e muscoli scheletrici. Nel fegato la ferritina è immagazzinata nel citosol e nei lisosomi delle cellule parenchimali, e la componente lisosomiale è associata a piccole quantità di emosiderina. Quest ultima è presente solo in minime tracce in normali condizioni di accumulo di ferro. La ferritina è presente anche nel plasma, in quantità direttamente proporzionali all accumulo di ferro. I suoi valori plasmatici oscillano tra: 12 µg/l quando c è carenza di ferro 5000 µg/l quando c è sovraccarico di ferro. Al fegato il ferro arriva tramite la transferrina plasmatica, dopo assorbimento intestinale tramite le cellule del Kupffer, che catturano l eme dei globuli rossi distrutti per l emocateresi. 15

16 Nel plasma il ferro circola tramite la trasferrina, una glicoproteina che nei soggetti normali è satura per il 33% di ferro, con livelli medi di ferro pari a: 100 µg/dl nelle donne 120 µg/dl negli uomini Quindi la capacità del siero di legare il ferro si aggira intorno a µg/dl. La più importante funzione delle transferrina è quella di trasportare il ferro ai tessuti, compresi il midollo osseo, in cui gli elementi eritroidi hanno bisogno del metallo per la fabbricazione delle molecole di eme. L assorbimento del ferro avviene nel duodeno,tramite proteine transmembrana degli enterociti. Esiste una distinzione tra i trasportatori del ferro non eme e del ferro eme. Il ferro eme viene assorbito tramite trasportatori non ancora caratterizzati, mentre il ferro non eme deve subire prima una riduzione a ferro ferroso (Fe 2+ ) da parte di un citocromo B. Quindi il Fe 2+ viene trasportato all interno dell enterocita dalla proteina DMT-1; il passaggio attraverso la membrana basolaterale avviene tramite due proteine, ferroporina-1, che fa passare il Fe 2+, e la efaestina, che riduce il Fe 2+ in Fe 3+, che può quindi essere legato dalla transferrina. Dopo l assorbimento la maggior parte del ferro viene depositato con la ferritina. Tuttavia se le sedi di accumulo del ferro nell organismo sono sufficientemente rifornite e l attività eritropoietina è normale, gran parte del ferro assorbito viene perduto dall intestino per sfaldamento delle cellule epiteliali. Viceversa quando le necessità di ferro sono aumentate oppure in caso di stimolo eritropoietico maggiore, una maggiore frazione del ferro assorbito viene trasferita alla transferrina plasmatica, con una concomitante diminuzione della perdita di ferro attraverso la ferritina delle cellule mucosali. Finché le perdite di ferro sono limitate, il bilancio corporeo del metallo è mantenuto regolando l assorbimento. In condizioni di bisogno di ferro, come nel casi di eritropoiesi inefficace, per esempio durante la β- talassemia, l assorbimento del ferro aumenta. Per arrivare a questo effetto, c è bisogno che un segnali arrivi alle cellule mucosali, sia nel caso in cui l assorbimento deve essere aumentato, che diminuito. Un candidato per la regolazione ormonale negativa del metabolismo del ferro è l epcidina, un peptide che inibisce la captazione de ferro da parte delle cellule della mucosa duodenale. La concentrazione dell epcidina diminuiscono quando le riserve di ferro si esauriscono. L assorbimento del ferro inorganico viene aumentato da acido ascorbico, acido citrico aminoacidi e zuccheri EZIOLOGIA Per mantenere un normale equilibrio di ferro, è necessario ingerire almeno 1mg di ferro al giorno. Dato che ne verrà assorbito solo il %, per l uomo il fabbisogno giornaliero di ferro sarà di 7-10 mg, mentre per la donna 7-20 mg. Poiché con la dieta occidentale si ingeriscono circa mg di ferro, la maggior parte degli uomini ingerisce una quantità più che adeguata di ferro. Una carenza di ferro più essere causata da: 1. CARENZA ALIMENTARE: raramente nei paesi industrializzati, ma frequente nei paesi in via di sviluppo. Comunque, nonostante la disponibilità di ferro nei paesi industrializzati, l insufficienza alimentare si verifica nei seguenti gruppi: lattanti: la dieta lattea contiene piccolissime quantità di ferro (0,3 mg/l di ferro) bambini: nella crescita hanno un gran bisogno di ferro poveri anziani: solitamente hanno diete ristrette scarse di carne 2. ALTERATO ASSORBIMENTO: si riscontra nella sprue, in altre cause di steatorrea intestinale e nella diarrea cronica. 16

17 3. AUMENTATA RICHIESTA: i lattanti e i bambini in accrescimento, gli adolescenti, le donne in menopausa, donne in gravidanza, hanno un aumentata richiesta di ferro. 4. PERDITA EMATICA CRONICA: è la causa più comune di carenza di ferro nei paesi occidentali. Se vi è sanguinamento in tessuti o cavità del corpo, l eme viene recuperato completamente, mentre in emorragie esterne le riserve di ferro vengono depauperate. Qualunque sia la causa della perdita di ferro, questa porterà ad un anemia ipocromica microcitica. Gli enzimi contenenti ferro di tutto il corpo alterano la loro funzione, provocando alopecia, alterazioni atrofagiche della lingua e della mucosa gastrica e malassorbimento intestinale. La triade delle principali caratteristiche della sindrome di Plummer-Vinson è costituita da: 1. anemia microcitica ipocromica 2. glossite atrofica 3. pliche esofagee All inizio della patologia, le riserve di ferro vengono mobilizzate, e per un certo lasso di tempo riescono a compensare la perdita. La deplezione progressiva d queste riserve dapprima causa una riduzione di ferro sierico e dei livelli di saturazione della trasferrina, senza determinare anemia. L anemia compare sono quando i depositi di ferro sono completamente esauriti. Le manifestazioni cliniche dell anemia sono non specifiche e sono uguali alle altre tipologie di anemie trattate: pallore, astenia, cardiopalmo, irritabilità, difficoltà di concentrazione, lipotimie, cefalea, ronzii, vertigini, distrofia cute, mucose e annessi, glossite atrofica, cheilite angolare, secchezza dei capelli, distrofia ungueale, disfagia da esofagite (S. di Plummer-Vinson). La diagnosi si basa sugli esami di laboratorio, che evidenziano un ematocrito e l emoglobina diminuiti ferritina e ferro sierico bassi capacità di legare ferro plasmatico aumentata livello dei recettori della transferrina aumentato è importante valutare l anemia da carenza di ferro, poiché si potrebbe diagnosticare un sanguinamento occulto o un tumore, e salvare quindi una vita. TERAPIA La terapia consiste nella somministrazione di ferro per via endovenosa o orale. CON ANEMIA Marcata Lieve (Hb<9 g/100 ml) (Hb>9 g/100 ml) SENZA ANEMIA (Hb>12 g/100 ml) VIA ENDOVENOSA 30 gg 20 gg 10 gg VIA ORALE 6 mesi 4 mesi 2,5 mesi Aplasia midollare è un espressione utilizzata per indicare una sindrome di insufficienza del midollo associata a pancitopenia (anemia, neutropenia e trombocitopenia). L insufficienza del midollo deriva da soppressione o assenza delle cellule staminali multipotente mieloidi. EZIOLOGIA Le principali circostanze in cui può comparire un aplasia midollare sono le seguenti: 1. ACQUISITA: idiopatica difetto primitivo delle cellule staminali immuno-mediato 17

18 sostanze chimiche dose dipendente agenti alchilanti antimetaboliti benzene cloramfenicolo arsenico inorganico idiosincratica cloramfenicolo fenilbutazone clorpromazina streptomicina insetticidi agenti fisici irradiazione globale infezioni virali epatite citomegalovirus Epstein-Barr Herpes Zoster misto Infrequente 2. EREDITARIA: anemia di Fanconi La maggior parte delle anemie da aplasia midollare è dovuta all esposizione a sostanze chimiche o farmaci. Alcune sostanze mielotossiche sono en conosciute, e il loro danno è dose dipendente, e soprattutto reversibile quando si interrompe l esposizione. Le sostanze maggiormente mielotossiche conosciute sono benzene, cloramfenicolo, agenti alchilanti e antimetaboliti. In altri casi invece la pancitopenia appare come un apparente reazione idiosincrasica indesiderata a piccolissime dosi della sostanza. In questi casi l aplasia midollare può essere severa. L irradiazione totale è un fattore che può distruggere le cellule staminali emopoietiche in modo dose-dipendente. Infezioni virali (epatiti non-a, non-b, non-c e non-g) provocano aplasia midollare con meccanismi ancora non noti. L anemia di Fanconi è una rara malattia autosomica recessiva. È causata dall alterazione di un componente di un complesso per la riparazione del DNA. L aplasia midollare si manifesta in età giovanile, quando il midollo diventa ipofunzionante, ed è accompagnata da altri sintomi, costituiti da altre anomalie congenite, quali ipoplasia renali e splenica, ipoplasia ossea, che spesso coinvolge i pollici e il radio. PATOGENESI È improbabile che l aplasia midollare venga scatenata da un unico fattore. Infatti è stato ipotizzato che 1. le cellule staminali siano prima alterate antigeneticamente dall esposizione di farmaci, agenti infettivi o altri insulti ambientali. 2. questo evoca una risposta immunitaria, nella quale le cellule T attivate producono IFNγ e TNF che prevengono la normale crescita e sviluppo delle cellule staminali. 18

19 Il trattamento immunosoppressivo con globuline antitimociti combinate con farmaci quali ciclosporina, provoca una risposta positiva nel % dei pazienti, e la riuscita del trapianto osseo necessita un condizionamento con alte dosi di farmaci miolotossici o radioterapia. In entrambi i casi si suppone che queste terapie funzionano sopprimendo o uccidendo i cloni di cellule T autoreattive. Si tratta di una rara forma di insufficienza midollare caratterizzata da una marcata ipoplasia degli elementi eritroidi del midollo nel quadro di una normale granulocitopoiesi e trombocitpoiesi. Può essere: primitiva: senza alcuna malattia associata comparire secondariamente a neoplasie, principalmente a timomi, leucemia linfocitica a cellule grandi granulose. L associazione a timomi fa supporre che ci sia un meccanismo immunologico alla base. Infatti l asportazione del timo è seguita da miglioramento ematologico. Anche nella forma primitiva, molto probabilmente causata da una tipologia di autoimmunità, una terapia immunosoppressiva può essere utile. 19

20 Un eccessivo sanguinamento può derivare da: 1. aumentata fragilità dei vasi 2. carenza o disfunzione delle piastrine 3. alterazione della coagulazione 4. combinazione di questi disturbi I test di laboratorio utilizzati per valutare i differenti aspetti dell emostasi sono i seguenti: 1. Tempo di sanguinamento. Misura il tempo che occorre perché un incisione cutanea effettuata in maniera standardizzata smetta di sanguinare. I valori di riferimento dipendono dal modo impiegato e vanno da 2 a 9 minuti. Questo esame valuta un parametro altamente variabile, e quindi rappresenta un sistema non perfettamente attendibile. 2. Conta piastrinica. Ottenuta su un campione di sangue trattato con anticoagulanti. I valori di riferimento vanno da a /µl. 3. Tempo di protrombina. Valuta la vie estrinseca e quella comune della coagulazione. Il prolungamento del PT può essere causato da carenze o disfunzioni dei fattori V, VII, X, della protrombina o del fibrinogeno. 4. Tempo di tromboplastina parziale. Valuta la vie intrinseca e quella comune della coagulazione. Dopo aggiunta di caolino, calcio e cefalica, viene misurata in secondi. Il caolino attiva il fattore XII e la cefalica sostituisce i fosfolipidi piastrinici. Il prolungamento del PTT può essere causato da disfunzioni o carenza di fattori V, VII, IX, X, XI, dalla protrombina e dal fibrinogeno. La riduzione del numero delle piastrine costituisce un importante causa di emorragia generalizzata. Un valore inferiore a /µl è considerato indice di trombocitopenia. Tuttavia un sanguinamento spontaneo non si manifesta se il conteggio non scendo sotto i /µl. Il sanguinamento spontaneo che si associa a trombocitopenia interessa molto spesso i piccoli vasi: le sedi tipiche sono la cute, il tratto gastrointestinali e genitourinario. Le cause che possono provocare una trombocitopenia possono essere classificate nelle seguenti quattro categorie: 1. Ridotta produzione di piastrine. Può essere associato a malattie estese del midollo osseo, come l aplasia midollare e le leucemie, o può derivare da patologie che colpiscono i megacariociti in maniera selettiva. Nei deficit di vitamina B 12 e di acido folico, la carenza di DNA porta una trombocitopenia. 2. Diminuita sopravvivenza delle piastrine. Questa è una delle più importanti cause. Può essere di origine: Immunologica: la distruzione delle piastrine è causata da anticorpi circolanti o da immunocomplessi. Gli anticorpi possono essere rivolto contro autoantigeni delle piastrine (autoanticorpi) o contro antigeni che sono differenti fra i vari individui (alloantigeni). Tra gli antigeni sono compresi i complessi glicoproteici della membrana piastrinica IIb-IIIa e Ib-IX. Non immunologica: può essere causata da danno meccanico, in modo analogo alla distruzione dei globuli rossi nel corso di un anemia emolitica microangiopatica. Un altra patologia è la coagulazione intravascolare disseminata (CID). 3. Sequestro. Una trombocitopenia si può instaurare quando si ha splenomegalia. In condizioni normali la milza sequestra il % delle piastrine. 4. Diluizione. Può insorgere con una trasfusione massiva. 20