Andrea Buscaroli U.O.C. di Nefrologia e Dialisi Aziendale Azienda USL di Ravenna

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1 L insufficienza renale cronica: a. dimensione del problema b. inquadramento dell IRC c. trattamento a seconda delle fasi d. focus sul diabete mellito e. in pratica: la presa in carico (chi fa cosa) Andrea Buscaroli U.O.C. di Nefrologia e Dialisi Aziendale Azienda USL di Ravenna

2 Storia naturale delle nefropatie ed intervento terapeutico Prevenzione Nefropatia Trattamento Creat. > 1,4 mg/dl Rallentamento della Velocità evolutiva Trattamento sintomi Insufficienza Renale Cronica TRAPIANTO RENALE DIALISI PERITONEALE EMODIALISI

3 La velocità di progressione delle nefropatie croniche è un fattore largamente variabile, dipendente: dalla natura della nefropatia stessa dalle comorbidità presenti o intercorrenti da fattori individuali Il ruolo del Nefrologo è di intervenire nella terapia della nefropatia di base rallentare la naturale progressione verso l insufficienza renale

4 Inquadramento dell IRC Ruolo della malattia di base Locatelli et al, NDT 1996

5 Ruolo della malattia di base Un altro esempio molto comune è quello del diabete mellito che provoca una delle nefropatie ad evoluzione più veloce. La nefropatia diabetica peggiora al ritmo di 10 ml/min di VFG/ anno; se il controllo della pressione arteriosa è ottimale questa velocità si riduce di 5 ml/min/anno con ulteriori decrementi di 1-2 ml/min/anno con un buon controllo della glicemia

6 Fattori di progressione non modificabili Età (avanzata, salvo il diabete mellito) Sesso (maschile) Razza (afro-americani e ispanici vs. caucasici) Genetica (es. gene PKD1 nel rene policistico, ACE, ecc.) Massa Nefronica (perdita > 50, specie se in giovane età)

7 Fattori di progressione modificabili Ipertensione arteriosa (aumento della pressione intraglomerulare) Proteinuria ( >500 mg/die) Fattori metabolici iperglicemia dislipidemia (glomerulosclerosi e fibrosi tubulo-interstiziale) obesità (modificazioni emodinamiche, dimostrato nell IgA) iperuricemia (stimolazione del SRA) Fumo (aumento della PA e modificazioni emodinamica renale) Alcool e altre droghe (ipertensione) Caffeina (progressione delle lesioni fibrotiche) Farmaci (fenacetina, paracetamolo, FANS) Esposizione al Piombo

8 IRC e mortalità Inquadramento dell IRC Coresh et al. (KDIGO), Lancet 375, June , : metanalisi di studi con più di pz. (tot ) per testare la relazione tra proteinuria, insufficienza renale e mortalità per cause cardio-vascolari un VFG tra 75 e 105 ml/min non è connesso ad un aumentato rischio di mortalità; a 60 rappresenta già un fattore di rischio per risultare triplicato a 15 ml/ min Il rischio di mortalità aumenta progressivamente anche in presenza di albumina nelle urine: circa il 50% a 30 mg/g e cresce fino a circa a più 3 volte con A/Cr di 1 g/g

9 Fisiopatologia dell aumentato rischio di morte cardio-vascolare nell IRC in stadio IV-V Fattori scatenanti: maggior frequenza di fenomeni infiammatori maggiore attività simpatica stress ossidativo equilibrio minerale alterato profonda disfunzione endoteliale Fattori concomitanti: anemia, ipertensione e ipervolemia, contribuiscono a modifiche strutturali del cuore e dei vasi estensione delle calcificazioni vascolari incremento della fibrosi miocardica maggiore iperplasia intimale aumento dell FGF-23 (fattore di crescita dei fibroblasti 23) Himmelfarb J, Ikizler TA. N Engl J Med 2010;363:

10 IRC e mortalità Inquadramento dell IRC ACR 300 ACR ACR < 30 Il rischio di morte per un evento cardiovascolare aumenta in relazione al peggioramento della funzione renale e a quello della della proteinuria. La tabella sulla destra, ci offre una pratica ed immediata valorizzazione del rischio 2013 KDIGO, Kidney Int 2013, 3, 19-62

11 IRC e progressione Inquadramento dell IRC ACR 300 ACR ACR < 30 Il rischio di progressione dell insufficienza aumenta in relazione al peggioramento della funzione renale e della proteinuria. La tabella sulla destra, ci offre una pratica ed immediata valorizzazione del rischio 2013 KDIGO, Kidney Int 2013, 3, 19-62

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13 I-II stadio: si instaura il danno renale (glomerulare, vascolare, interstiziale, tubulare (inclusa la formazione di cisti) o una combinazione di essi III stadio: la malattia renale causa distruzione di nefroni (e diminuzione del loro numero) e processi involutivi vascolari IV-V st.: presenza di alterazioni metaboliche secondarie alla diminuzione del filtrato proteinuria importante ipertensione arteriosa La naturale progressione può essere indipendente dalla completa risoluzione della nefropatia di base Il III stadio comporta circoli viziosi che possono accelerare la progressione verso l IRC La presenza di proteinuria può essere il più attendibile indice predittivo della perdita di funzione

14 Quando è utile il marker "proteinuria"? modif. da Stevens et al, J Am Soc of Neph. 2006

15 E pertanto strategicamente importante cogliere il momento in cui le alterazioni strutturali renali sono ancora potenzialmente correggibili e la presenza di un marker di sofferenza renale come la proteinuria ci può aiutare in questo compito, in particolare la microalbuminuria che è sicuramente più precoce Il termine microalbuminuria fu proposto per la prima volta da Parving nel 1974 per descrivere la presenza nelle urine di soggetti ipertesi di una piccola ma anomala quantità di albumina Nel 1982 Viberti dimostrò che la presenza nelle urine di albumina a concentrazioni inferiori di quelle rilevabili con le normali strisce reattive era predittivo di sviluppo di proteinuria nei diabetici tipo I. Da allora ad oggi si possono reperire su Medline più di citazioni su questo topic

16 Preferire la proteinuria delle 24 ore a quella dello spot (più variabile e soggetta alle modifiche della dieta o dell esercizio fisico) < mg/die valori normali mg/die microalbuminuria > mg/die proteinuria 3-3,5 g/die proteinuria nefrosica Alternative Dosaggio spot: mg/l Rapporto albuminuria/creatinina urinaria (ACR) normale <30 mg/g <2,5 (M), <3,5 (F) mg/mmol microalbuminuria mg/g 2,5/3,5-25 mg/mmol proteinuria >300 mg/g >25 mg/mmol

17 diagnosi di microalbuminuria positivita di almeno 2/3 campioni ripetuti nell arco di 3-6 mesi in assenza di febbre e infezioni vie urinarie Microalbuminuria nella popolazione generale

18 ma se andiamo a stratificarla in base alle patologie più frequenti le cose cambiano esiste quindi un reale cut-off di rischio?

19 Proteinuria e ipertensione arteriosa la presenza di microproteinuria va dal 4 al 6% degli ipertesi borderline, dal 5 al 31% degli ipertesi lievi e dal 7 al 40% degli ipertesi moderati (Rosa TT, J Hypert, 2000) Prevalenza dell'albuminuria (ACR) nell'ipertensione arteriosa ipertesi ind.sani < >300 ACR mg/g Modif. da N Ohmaru, Intern Med 50: , 2011

20 Proteinuria ed eventi cardio-vascolari Relazione tra proteinuria, GFR e eventi CV in una popolazione di abitanti dello stato di Alberta, screenati con urine spot, con ACR Episodi di ospedalizzazione (GFR ml/min) ACR < 30 mg/g ACR mg/g ACR > 300 mg/g Vasc.perif. 0,5 0,6 0,8 Coronar. BP 5,0 6,1 8,2 Vasc.Cerebr. 1,8 2,7 4,7 Episodi di ospedalizzazione (GFR ml/min) ACR < 30 mg/g ACR mg/g ACR > 300 mg/g Vasc.perif. 0,7 0,7 1,0 Coronar. BP 5,6 6,0 9,0 Vasc.Cerebr. 1,9 3,2 5,1 Bello et al, Clin J Am Soc Neprol, vol 6, June 2011

21 Qual'è il valore della proteinuria? 1. segno di danno della permeabilità glomerulare 2. segno di danno tubulare 3. iniziale segno di nefropatia cronica (non necessariamente primitiva) 4. spia e fattore di rischio della progressione dell'insufficienza renale 5. marker di efficacia della terapia anti-proteinurica con ACE-I o ARBs 6. verosimile marker di permeabilità vascolare (i.e. disfunzione endoteliale) 7. a bassi livelli, fattore di rischio per patologie ed eventi cardio-vascolari

22 Marker urinari classici di danno renale Proteine ad elevato MW albumina, transferrina, immunoglobuline glomerulare (proteinuria selettiva/non selettiva) Proteine a basso MW β--2-microglobulina, α-1-microglobulina tubulo prossimale Antigeni dell orletto a spazzola Adenosina DBP, anidrasi carbonica tubulo prossimale Enzimi urinari Endopeptidasi neutra, Alanina amminopeptidasi, γ-gt tubulo prossimale Fosfatasi alcalina tubulo pross./distale N-acetil-glucosaminidasi (NAG) tubulo pross./distale α-gst tubulo prossimale π-gst tubulo distale LDH tubulo pross./distale Callicreina tubulo distale Proteina di Tamm-Horsfall (uromodulina) tubulo distale

23 Nuovi marcatori biologici di danno renale KIM-1 (Kidney injury molecule 1) tubulare ischemico/tossico NGAl (lipocalina-2) tubulare ischemico/tossico NHE3 tubulare ischemico/tossico Cyr61 tubulare ischemico/tossico Actina tubulare ischemico/tossico DGF IL-6, IL-8, IL-18 tubulare acuto DGF Cistatina C tubulo prossimale α-gst tubulo prossimale π-gst tubulo distale Fetuina A tubulare acuto

24 I dubbi In ogni caso, mentre è chiaro il ruolo predittivo della proteinuria nella progressione del danno renale, nell ipertensione il suo ruolo rimane controverso sia per gli scarsi risultati degli studi prospettici, sia per la reale scarsa prevalenza nei soggetti con ipertensione di grado lieve e medio, rappresentando pertanto un indice scarsamente predittivo dell evoluzione futura del paziente. Nel 2011 sono stati pubblicati i risultati di alcuni trial (ONTARGET e TRASCEND) che hanno mostrato come la riduzione della proteinuria non influenza l outcome cardio-vascolare, soprattutto nei pazienti con funzione renale meno compromessa

25 L'apporto della genomica: PROTEina e genoma Insieme delle proteine codificate dal genoma di un organismo e la loro funzione 1. estrazione del campione 2. separazione proteine/peptidi (gel-based/gel-free) 2.1 digestione triptica dei singoli spot proteici 3. identificazione tramite spettrometro di massa 4. interrogazione del data base

26 Human urinary LMW proteome database

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28 Mol Cell Proteomics Nov; 9(11): Epub 2010 Jul 8. Naturally occurring human urinary peptides for use in diagnosis of chronic kidney disease Good DM, Zürbig P, Argilés A, Bauer HW, Behrens G, Coon JJ, Dakna M, Decramer S, Delles C, Dominiczak AF, Ehrich JH, Eitner F, Fliser D, Frommberger M, Ganser A, Girolami MA, Golovko I, Gwinner W, Haubitz M, Herget- Rosenthal S, Jankowski J, Jahn H, Jerums G, Julian BA, Kellmann M, Kliem V, Kolch W, Krolewski AS, Luppi M, Massy Z, Melter M, Neusüss C, Novak J, Peter K, Rossing K, Rupprecht H, Schanstra JP, Schiffer E, Stolzenburg JU, Tarnow L, Theodorescu D, Thongboonkerd V, Vanholder R, Weissinger EM, Mischak H, Schmitt-Kopplin P pazienti analizzati con elettroforesi capillare accoppiata a spettrometro di massa identificate proteine urinarie tra 800 e dalton identificato un pattern per l IRC che presenta 85% di sensibilità e 100% di specificità CKD pattern (273 biomarkers): Frammenti di Diversi tipi di collegene Proteine plasmatiche (albumina, transtiretina, α-1-antitripsina, α-1bglicoproteina, α-2hs-glicoproteina, antitrombina III, apolipoproteina A1, β-2- microglobulina, fibrinogeno-α) Clasterina Uromodulina NA/K trasportatore ATPasi γ Gene 2 psoriasi suscettibile candidato 1 Prostaglandina-H2D isomerasi Inibitore tipo 1 della proproteina convertasi subtilisina/kexina Recettore polimerico delle immunoglobuline Osteopontina Proteina VGF neurosecretrice Componente 1 del recettore di membrana progesterone associato Antigene CD 99 Regioni di catena C di Ig λ

29 CKD pattern Inquadramento dell IRC

30 Diabete 40 biomarker urinari sono in grado di distinguere i diabetici dagli individui sani con una sensibilità del 89% ed una specificità del 91% Tra i diabetici 102 biomarker differenziano tra presenza di nefropatia e normoalbuminuria e un modello sperimentale che include 65 di questi marker identifica col 97% di sensibilità e specificità la nefropatia diabetica Questo panel differenzia inoltre i soggetti a rischio di progressione verso l IR nei prossimi 3 anni pattern dei biomarker proteomici vs. escrezione urinaria dell albumina pattern dei biomarker proteomici vs. clearance della creatinina

31 Mischak, Rossing, Proteomic biomarkers in diabetic nephropathy - reality or future promise? Nephrol Dial Transplant (2010) (duration 5-10 years) 3 years

32 La soglia di progressione della nefropatia cronica attribuibile alla proteinuria è di 500 mg/die e rappresenta, al di fuori delle nefropatie glomerulari con proteinuria selettiva che possono persistere per numerosi anni senza causare danno evolutivo, il primo e più concreto fattore di progressione in senso cronico Pertanto provvedimenti che riducono la pressione glomerulare come - la riduzione della PA sistemica - il minor carico proteico (blocca la dilatazione della arteriola afferente) - l'inibizione del sistema renina angiotensina (nonostante la renina nei diabetici sia bassa) - il blocco dell attivazione endoteliale (Ab anti VEGF, bevacizumab e ranizumab) sono efficaci nel ridurre la proteinuria e conseguentemente il danno glomerulare

33 Raccomandazioni di livello 1 Inquadramento dell IRC Il controllo della PA comunque ottenuto (target < /75-80 mmhg) ACE inibitori Sartanici (se intolleranza agli ACE-I) Combinazione ACE-I ARB Evitare i calcio antagonisti diidropiridinici per il rischio cardiaco Ridurre l'apporto proteico alimentare Raccomandazioni di livello 2 Ridurre l'apporto alimentare di NaCl/terapia diuretica Controllo dell'apporto idrico Calcio-antagonisti non diidropiridinici Controllo dei fattori di rischio della sindrome metabolica Anti-aldosteronici Beta-bloccanti Cessazione del fumo Riduzione dell'iperuricemia