Le paraparesi spastiche ereditarie

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1 Le paraparesi spastiche ereditarie Il trattamento della spasticità: lo stato dell arte Aspetti clinici e risorse chirurgiche Marina Melone I Clinica Neurologica - SUN marina.melone@unina.it Napoli, maggio 008 HOTEL ROYAL CONTINENTAL con la collaborazione di Francesca Piccolo Le paraparesi spastiche ereditarie (HSPs) rappresentano un largo gruppo di disordini geneticamente trasmessi in cui il sintoma predominante è la debolezza spastica degli arti inferiori. La prevalenza delle HSPs (stimata in un intervallo tra.7 a 9.6 per 00,000 è simile a quella della Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA: ~.6 per 00,000)

2 Classification of hereditary spastic paraplegias Paraparesi Spastiche Ereditarie (HSP) ETEROGENEITA clinica genetica Forme non complicate Forme complicate AD-HSP AR-HSP X-linked HSP SPG 3 SPG 4 SPG 6 SPG 8 SPG 9 SPG 0 SPG SPG 3 SPG 5 SPG 7 SPG SPG 4 SPG SPG SPG5 Spastina Paraplegina LCAM PLP GENETICA E CLASSIFICAZIONE SINDROMICA

3 Mediatore dell adesione neuronale e della crescita assonica X-linked Xq8 (SPG): LCAM L Cell Adhesion forma complicata Xq (SPG): Protein Proteolipide forma pura-complicata GTPasi della famiglia delle dinamine implicate nel traffico vescicolare, associate ad elementi del citoscheletro e al mantenimento e distribuzione dei mitocondri componente principale della mielina Preservazione assonale AD 4q (SPG3A): Atlastina forma pura p (SPG4): Spastin forma pura-complicata q4 (SPG3): Heat-shock-protein forma pura A localizzazione mitocondriale, omologa alle metalloproteasi, ATPasi a diverse attività cellulari (divisione cellulare, trascrizione, biogenesi di organelli, trasporto vescicolare, e assemblaggio enzimatico) AR 6q4 (SPG7): Paraplegina forma complicata-pura pura 3q.3 (SPG0): Spartina forma complicata q33 (Infantile onset): Alsina forma complicata Neuropatologia Degenerazione assonale primitiva più severa a carico delle porzioni distali del tratto corticospinale nel midollo spinale toracico e meno severa a livello delle terminazioni delle fibre della colonna dorsale (particolarmente le fibre del fasciculus gracilis) nella regione cervico-midollare. Possibile perdita moderata delle cellule delle corna grigie anteriori Demielinizzazione, se presente, consistente con il grado di degenerazione assonale Le forme HSP complicate hanno una neuropatologia sindromico-specifica addizionale.

4 Axonal traffic Gissen, P. et al. J Med Genet 007;44: ES, endosomes; MT, microtubules; N, nucleus; SV, synaptic vesicle Numerosi e differenti processi molecolari sottendono le varie forme di HSP: disturbi nella dinamica dei microtubuli trasporto assonale mitocondri sviluppo del tratto corticospinale e mielinizzazione Axonal swellings in spinal cord of mutant mice Ultrastructural analysis of axonal swellings in the spinal cord of mutant mice In this study, we generated mice carrying a deletion of the spastin gene leading to a premature stop codon, thereby mimicking 5% of the Sp mutations found in HSP patients. Tarrade, A. et al. Hum. Mol. Genet : Copyright restrictions may apply.

5 spasticità e deficit motori agli arti inferiori, ROT vivaci, S. Babinski, piede cavo, dismetria arti sup, ipopallestesia, disturbi sfinterici, e deterioramento cognitivo dopo i 50 aa. la spasticità si associa a segni quali nistagmo, paralisi oculare, atrofia ottica, degenerazione pigmentosa maculare, atassia cerebellare e sensitiva, cataratta, ritardo/insufficienza mentale, polineuropatia sensitivomotoria, ittiosi, sordità, pigmentazione cutanea a chiazze, epilessia, atrofia muscolare e demenza. Fink JK, 007 Tipo I Esordio < 35 anni Tipo II Esordio > 35 anni Evoluzione più lenta Evoluzione più rapida Debolezza, disturbi sensitivi ed urinari meno marcati Usualmente deambulante fino alla morte per altre cause Debolezza, disturbi sensitivi ed urinari più marcati Perdita della deambulazione tra i 60 e i 70 anni

6 Famiglia con HSP complicata I II III 3 4 IV V CARATTERISTICHE CLINICHE: Diagnosi: Paraparesi Spastica Ereditaria Esordio: 30 anni Altre caratteristiche: - piede cavo bilaterale - neuropatia motoria distale evidenziata da MCV nervo SPE - disturbi cognitivi SPG7 AR-HSP, paraplegina Atlastina: sembra essere una proteina del Golgi che esibisce omologie di sequenza con la guanylate binding protein, una GTPase della famiglia delle dinamine, associate con il citoscheletro e corretta funzione mitocondriale A363P I possibili meccanismi patogenetici, causa di degenerazione neuronale, sono di tipo loss of function o dominant negative nelle proteine mutate I II 3 III SPG3A (4q-q) A363P

7 Nerve and muscle biopsy of an SPG3A patient with neuropathy. A, Section through the sural nerve in patient II. (aged 4 years) of family SL-66 (toluidine blue stained resin section; bar = 50 µm). B, Biopsy of the anterior tibial muscle in the same patient (cryosection with hematoxylin-eosin stain; bar = 70 µm). Ivanova et al. Arch Neurol. 007;64(5): Una famiglia originaria dalla costiera amalfitana con paraparesi spastica ereditaria Diversi individui su tre generazioni affetti da paraparesi spastica complicata da cataratta bilaterale, reflusso gastroesofageo con vomito persistente ed amiotrofia

8 Cromosoma 0 p q Simbolo/Locus Localizzazione Proteina citogenetica LCAM (SPG) Xq8 LCAM PLP (SPG) Xq PLP SPG3 4q-q Atlastina SPG4 p Spastina SPG5 8q SPG6 5q. SPG7 6q4.3 Paraplegina SPG8 8q3-q4 SPG9 0q3.3-q4. SPG0 q3 KIF5A SPG 5q3-q5 SPG 9q3 SPG3 q4-q34 HSP60 SPG4 3q7-q8 SPG5 4q-q4 SPG6 Xq. SPG7(Silver syndrome) q-q4 SPG9 9q33-q34 SPG0(Troyer syndrome) 3q.3 Spartina Seri et al. Am.. J. Hum. Genet.. 64: , 593, ATPasi Associate a varie varie Attività cellulari AAA cassette Nuclear localization signal Leucine zipper motif Walker motif A (ATP binding domain) Walker motif B (IIFIDE) AAA minimal consensus Glu5stop trasporto di membrana, motilità intracellulare, folding proteico e proteolisi.

9 II Proposita FAMIGLIA CON MUTAZIONE SPG4 I II III IV allele normale allele mutato Esordio a 38 anni con spasticità agli arti inferiori e disturbo dell andatura, ad andamento cronico progressivo. EN: forma pura di paraparesi crurale spastica (score 4 nella scala di Ashworth) ) lieve ipopallestesia dalle creste iliache in giù; ; MMSE: 8/30; RM midollo spinale ed encefalo: negativi 5... Gln Ala Phe Glu Tyr Ile Ser CAG GCC TTC GAG TACATC TCC CAG GCC TTC TAG TAC ATC TCC Gln Ala Phe stop Nuova mutazione Nuova mutazione non non senso senso non senso (Glu (Glu-stop) )(Glu nell esone Glu-stop esone stop) ) nell esone esone Sostituzione 5G-T T tripletta CAG CAG con con TAG TAG codone di di stop stop UAG UAG Fine della traduzione Patrono C, et al. Autosomal dominant hereditary spastic paraplegia: DHPLC-based mutation analysis of SPG4 scaricato reveals eleven novel da mutations. Hum Mutat. 005 May;5(5):506.

10 Evidence of lower motor neuron dysfunction in a subgroup of SPG4 patients Clinical features of hereditary spastic paraplegia due to spastin mutation McDermott, C. J. et al. Neurology 006;67:45-5 Sagittal spin-echo T-weighted (A) and T-weighted (B) magnetic resonance images of a patient carrying the N386S mutation in the family SCO-A0. Images demonstrate thinning of the corpus callosum, more evident in its truncus, and mild atrophy of the cerebellar vermis. Herein we present a novel SPG4 mutation that displays a founder effect in the Scottish population. Patients carrying the mutation demonstrated intrafamilial and interfamilial phenotypic variations, including novel magnetic resonance imaging findings such as thin corpus callosum and cerebellar atrophy. Orlacchio et al. Arch Neurol. 004;6:

11 Stevanin G et al., Spastic paraplegia with thin corpus callosum: description of 0 new families, refinement of the SPG locus, candidate gene analysis and evidence of genetic heterogeneity. Neurogenetics 006 Jul;7(3): Stevanin et al. Mutations in SPG are frequent in autosomal recessive spastic paraplegia with thin corpus callosum, cognitive decline and lower motor neuron degeneration. Brain 008; 3: The locus for HSP-TCC, designated SPG, was mapped to chromosome 5q3-5 in some of the affected families from Japan, Europe, and North America, spanning an interval of 7.5 megabases (Mb). Lossos et al., Arch Neurol. 006;63: Giovanni Stevanin, et al Mutations in SPG, encoding spatacsin, are a major cause of spastic paraplegia with thin corpus callosum Nature Genetics 39, (007) DD Infettive HTLV- (paraplegia spastica tropicale) HIV Leucodistrofia Sifilide (pachimengite della sifilide terziaria) ALD/AMN Infiammatorie Malattia di Krabbe (a cellule globoidi) MS (primaria progressiva) Leucodistrofia Metacromatica Compressive Spondilosi Degenerative Neoplastica Sclerosi laterale primaria Malformazione di Arnold-Chiari Malformazioni SLA del tubo neurale Malformazioni arterovenose Paralisi cerebrali familiari Metabolica Atassie spino cerebellari Deficit di vit B (degenerazione combinata subacuta) Atassia di Friedreich Abetalipoproteinemia (m. di Bassen-Korzweig) SCA tipo III (m. di Machado-Joseph) Encefalomiopatia mitocondriale (sindrome HHH*) Tossica Altro Latirismo, Konzo Paralisi cerebrale spastica diplegica Avvelenamento da Distonia Cicada Dopa-responsiva *Disturbi del ciclo dell urea Sindrome Iperammonemia Iperornitinemia Omocitrullinemia

12 I tessuti ed i liquidi biologici dei pazienti con X-ALD/AMN contengono: (M. di Schilder-Addison) NAA (indice di danno neuronale o assonale) attività VLCFA-CoA sintetasi Cho (aumento del turnover di membrana) Livelli molto alti di VLCFA, particolarmente Esacosanoato (C6:0) Questo eccesso è particolarmente evidente negli esteri del colesterolo e nelle frazioni di gangliosidi della sostanza demielinizzazione bianca cerebrale e nel corticosurrene, ma è presente in vario grado virtualmente in tutti i tessuti e liquidi biologici Il gene X-ALD (ABCD) è approsimativamente lungo 0kb e consiste di 0 esoni una proteina di di membrana perossisomale con omologia all ATPbinding cassette transporter sono state identificate i tutti i pazienti ALD; transporter tutto il gene può essere sede di mutazioni, anche se la regione (ABC), più vulnerabile è risultata l esone 5, nelle superfamiglia posizioni 80-80, Molte di in queste cui il 5% proteine dei pazienti ABC sono presenta attive di una delezione di due basi (AG), come descritto da di Kemp proteine e coll., nel come 994 pompa transmembrana,trasportando substrati contro gradienti di concentrazione; l energia è generata scaricato dall idrolisi di ATP. superfamiglia

13 I II D'Oriano 5 Vincenzo III Lubrino Salvatore? Scafa Giuseppe Calderino Marianeve Giovanni Giuseppina 4 3 Mario 38 4 Raffaele 34 5 Gaetano 6 Anna Cecco Immacolata Cecco Marianeve 3 Cecco Nunziato 4 5 Giuseppe Mafalda 6 De Simone Giuseppe Nel % dei pazienti il disturbo si presenta nel giovane adulto con una paraparesi crurale spastica, disturbi sfinterici e sessuali. Progressione lenta lungo decadi, con coinvolgimento cerebrale moderato in 40-45% dei casi, grave in 0-0% dei casi che esordiscono con AMN. 70% dei casi AMN presentano ipocorticosurrenalismo alla diagnosi neurologica Un assonopatia distale che coinvolge soprattutto le le vie lunghe del midollo spinale è il il principale aspetto neuropatologico nel fenotipo AMN lentamente progressivo AMN TIPO II Cotrufo et al., Phenotype heterogeneity among hemizygotes in a family biochemically screened for adrenoleukodystrophy. Am J Med Genet. 987 Apr;6(4): Montagna et al., Identification of seven novel mutations in ABCD by a DHPLC-based assay in Italian patients with X-linked adrenoleukodystrophy. Hum Mutat. 005 Feb;5():.