Le associazioni sinergiche vale la pena impegnare il microbiologo? Enrico Tagliaferri U.O. Malattie Infettive, Pisa
Terapia degli MDR Terapia di associazione Spesso off label per via di somministrazione (colistina) e dosi (colistina, tigeciclina, carbapenemi) Scarsa evidenza scientifica Insufficiente documentazione microbiologica a supporto
BSI da KPC-Kp Sinergismo Rifampicina e Colistina COLI RIFA 32 16 8 4 2 1 0,5
Sinergismo ( FIC 0,5) di diverse combinazioni di antibiotici verso 10 ceppi di Klebsiella pneumoniae KPC colistino-resistenti con checkerboard FIC 0,5 testati % 1. colistina + rifampicina 10 10 100% 2. meropenem + gentamicina 5 10 50% 3. colistina + gentamicina 5 10 50% 4. colistina + meropenem 4 10 40% 5. colistina + imipenem 4 10 40% 6. colistina + tigeciclina 4 10 40% 7. imipenem + gentamicina 3 10 30% 8. gentamicina + tigeciclina 0 10 0% 9. meropenem + tigeciclina 0 10 0% 10. imipenem + tigeciclina 0 10 0% Tascini C et al, AAC 2013
Sinergismo battericida ( FBC 0,5) di diverse combinazioni di antibiotici verso 10 ceppi di Klebsiella pneumoniae KPC colistino-resistenti con checkerboard FBC 0,5 testati % colistina + rifampicina 5 10 50% meropenem + gentamicina 2 10 20% gentamicina + colistina 2 10 20% colistina + tigeciclina 2 10 20% colistina + imipenem 1 10 10% gentamicina + tigeciclina 1 10 10% imipenem + gentamicina 1 10 10% meropenem + tigeciclina 0 10 0% imipenem + tigeciclina 0 10 0% colistina + meropenem 0 10 0% Tascini C et al, AAC 2013
MIC di colistina da sola e in associazione a rifampicina su 10 ceppi di K. pneumoniae produttori di KPC e colistino-resistenti ceppo N colistina MIC (mg/l) colistina + rifampicina concentrazione rifampicina corrispondente (mg/l) breakpoint colistina (mg/l) 2018/12 64 2 8 2 2604/12 64 16 1 2 2550/12 128 2 8 2 2762/12 64 2 16 2 3031/12 32 4 16 2 3177/12 64 2 4 2 3325/12 16 4 1 2 3342/12 64 2 8 2 3434/12 32 4 4 2 3515/12 32 1 16 2 Tascini C et al, AAC 2013
Punteggio di sinergismo di diverse associazioni di tre farmaci verso 10 ceppi di Klebsiella pneumoniae produttrici di KPC e colistino-resistenti isolati con FIC 0,5 imipenem + tigeciclina 0 gentamicina + tigeciclina 0 imipenem + gentamicina 3 TOTALE IMI + TIG + GEN 3 imipenem + tigeciclina 0 colistina + tigeciclina 4 colistina + imipenem 4 TOTALE IMI + TIG + COL 8 meropenem + tigeciclina 0 gentamicina + tigeciclina 0 meropenem + gentamicina 5 TOTALE MER + TIG + GEN 5 meropenem + tigeciclina 0 colistina + tigeciclina 4 colistina + meropenem 4 TOTALE MER + TIG + COL 8
Rifampin plus Colistin time-kill curve vs. MDR P. aeruginosa CFU/ml 1,E+12 1,E+09 1,E+06 1,E+03 1,E+00 T0 T 2 T 4 T 8 T 24 Time (hours) Positive control Rifampin Colistin Rifamipin + Colistin Tascini C. et al: Microbiological activity and clinical efficacy of a colistin and rifampin combination in multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa infections. J Chemother. 2004 Jun;16(3):282-7.
Antimicrobial Agents and Chemotherapy p. 2900 2901 June 2013 Volume 57 Number 6
MIC of carbapenems vs KPC-Kp with Etest on MHB agar alone (left) and with ertapenem 75 mg/l (right) Imipenem S 2 mg/l,r > 8 mg/l Meropenem S 2 mg/l,r > 8 mg/l Doripenem S 1 mg/l,r > 4 mg/l Ertapenem peak serum level 154 mg/l (1g IV dose) Tagliaferri E. et al.
Synergy rates for polymyxin and carbapenem combination by type of bacteria. Oren Zusman et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2013;57:5104-5111
Sinergysm of fosfomycin and azitromycin vs P. aeruginosa on MH agar
Antimicrob Agents Chemother. 2014 Oct; 58(10): 5795 5800. Time-Kill Assay and Etest Evaluation for Synergy with Polymyxin B and Fluconazole against Candida glabrata George Pankey,corresponding author Deborah Ashcraft, Heather Kahn, and Abdulrahim Ismail Thirty-five genetically unique C. glabrata bloodstream isolates. Synergy testing was performed using a modified bacterial Etest synergy method and time-kill assay, with final results read at 24 h. The Etest method showed synergy against 19/35 (54%) isolates; the time-kill assay showed synergy against 21/35 (60%) isolates. Isolates not showing drug synergy had an indifferent status. Concordance between methods was 60%.
Colistin/caspofungin combination reduces fungal burden in kidneys of C. albicans-infected mice. Ute Zeidler et al. J. Antimicrob. Chemother. 2013;68:1285-1296
Of the 81 physicians surveyed from unique CF centres in the USA 96% indicated that the synergy studies were helpful, 89% used the results to treat their patient, 84% indicated that the patient improved using the regimens suggested by the synergy studies
Conclusioni Nelle infezioni da MDR, i test di sensibilità tradizionali spesso non forniscono al clinico informazioni utili per scegliere una terapia (R, R, R, R, R) In caso di infezioni gravi e da germi multiresistenti si ricorre spesso a regimi di combinazione I test di sinergismo possono dare informazioni spendibili in termini clinici e medico legali Sono necessari strumenti per rendere le metodiche più semplici, rapide e standardizzate