Antibiotico Resistenza
Storia resistenza Che cosa è: aspetti pratici e biofilm Epidemiologia Cosa possiamo fare
Anni 40 e 50. not all miracles last forever!
Cronologia degli antimicrobici 1938-1950 1950-1960 1960-1970 1970-1980 1980-1990 1990-2000 2000-2013 Sulfanilamide Sulfacetamide Gramicidina Tirotricina Sulfametizolo Penicillina G Sulfadimidina Sulfamerazina Streptomicina Bacitracina Sulfadiazina Polimixina Clortetraciclina Cloramfenicolo Neomicina Ossitetraciclina Penicillina G procaina Eritromicina Tetraciclina Isoniazide Pirazinamide Penicillina G - benzatina Oleandomicina Spiramicina Cicloserina Tiamfenicolo Novobiocina Vancomicina Penicillina V Rifamicina Trimetoprim Colistina Amfotericina B Demeclociclina Griseofulvina Paromomicina Meticillina Metronidazolo Ampicillina Spectinomicina Cotrimoxazolo Cloxacillina Lincomicina Etambutolo Acido fusidico Acido nalidixico Tiabendazolo Gentamicina Kanamicina Doxiciclina Carbenicillina Rifampicina Clindamicina Tobramicina Cefalexina Sisomicina Cefazolina Amoxicillina Minociclina Pristinamicina Fosfomicina Tobramicina Bacampicillina Ticarcillina Amikacina Azlocillina Josamicina Cefamandolo, Cefoxitina, Cefuroxima Mezlocillina Cefotaxima, Cefsulodina Cefmetazolo Norfloxacina Piperacillina Co-amoxiclav Cefoperazone Cefotiam Latamoxef Netilmicina Ceftriaxone Cefmenoxima Ceftazidima Ceftizoxima Cefonicid Cefotetan Cefbuperazone Cefpiramide Imipenem Ofloxacina Aztreonam Ciprofloxacina Co-ticarciclav Cefixime Cefuroxime axetile Roxitromicina Azitromicina Cefaclor Fosfomicina Rifapentina Isepamicina Midecamicina Cefpodoxima Lomefloxacina Cefodizima Cefotiam Claritromicina Cefetamet pivoxil Cefprozile Ceftibuten Rufloxacina Levofloxacina Moxifloxacina Cefepima Linezolid Synercid Ertapenem Prulifloxacina Daptomicina Tigeciclina Bedaquilina Fidaxomicina Ceftarolina
Nel 1960 viene introdotta la 1 penicillina semisintetica stabile verso le β-lattamasi METICILLINA Solo un anno dopo, in Inghilterra, viene isolato un ceppo di S. aureus resistente alla meticillina.. MRSA Fine anni 70. Fine anni 80. L aumento delle infezioni correlate a protesi e Clostridium Difficilis incrementa l uso della VANCOMICINA Si osserva la comparsa di enterococchi resistenti alla Vancomicina..VRE
Staphylococcus aureus Wave 1, which continues today... Wave 2 began almost immediately upon the introduction of methicillin into clinical practice with isolation of the first MRSA. Wave 3 began in 1970s with emergence of new MRSA strains, which contained novel types, II and III (MRSA-II and III), marking the on-going worldwide pandemic of MRSA in hospitals and healthcare facilities. The upsurge in vancomycin usage for treatment of MRSA infections eventually led to emergence of vancomycin intermediate S. aureus (VISA) strains. Wave 4, which began in the mid-to-late 1990s, marks the emergence of MRSA strains in the community. Community MRSA strains where susceptible to most antibiotics other than beta-lacams, were unrelated to hospital strains, contained a novel, smaller, more mobile type (MRSA-IV), and a variety of virulence factors, including Valentine leucocidin (PVL), a bicomponent cytotoxin virulence factor associated with skin and soft-tissue infections. Nat Rev Microbiol, 2010
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La resistenza batterica Un microrganismo si definisce resistente quando il valore della concentrazione minima inibente in vitro (MIC) è superiore a quella che l antibiotico può normalmente raggiungere in vivo. ( MBC )
Il valore di MIC deve essere interpretato: risposta qualitativa
Interpretazione dei risultati dell antibiogramma breakpoint Basata su parametri: MICROBIOLOGICI: attività dell antibiotico nei confronti del ceppo FARMACOLOGICI: dosaggio del farmaco terapeuticamente utilizzabile e sue concentrazioni sieriche ottenibili CLINICI: esempio studi di efficacia clinica
La resistenza batterica agli antibiotici Si distinguono due tipi di resistenza: resistenza intrinseca o naturale o primaria (geneticamente determinata ed immutabile) resistenza acquisita
La resistenza acquisita (teorie?) Mutazione spontanea selezionata dall AB per pressione selettiva (Strep., Staph., Pneumococchi, Meningococchi, Enterobatteri in seguito all abuso terapeutico di AB) Scambi genetici con possibilità di multi-resistenza resistenza, per trasporto di materiale genetico, sia cromosomico che extracromosomico, da un germe all altro anche di specie diverse
Scambio e acquisizione di geni per la resistenza tra ceppi e specie Trasmissione genetica orizzontale
Inattivazione dell antibiotico Alterazione della struttura bersaglio Modificazione della permeabilità di membrana Future Microbiol. (2012)
Extended-spectrum Beta-lactamase (ESBL) Sono in aumento le infezioni sostenute da alcune Enterobacteriacee produttrici di beta-lattamasi (E. coli, Klebsiella e qualche Proteus) che distruggono le betalattamine con eccezione di Carbapenemi e combinazioni di betalattamine + inibitori betalattamasi I geni che codificano per le betalattamasi sono di solito accompagnati da geni che conferiscono resistenza agli aminoglicosidi e chinoloni. Il risultato è un organismo dotato di un armamentario capace di resistere a molte specie diverse di farmaci antibatterici.
Selezione di patogeni resistenti legati all abuso delle diverse classi di antibiotici Cefalosporine di III generazione MRSA VRE Streptococco pneumoniae (PR) Enterobacteriaceae ESBL + Acinetobacter MDR (multi-drug resistant) Clostridium difficile
Selezione di patogeni resistenti legati all abuso delle diverse classi di antibiotici Fluorochinoloni MRSA Pseudomonas MDR Enterobacteriaceae MDR (ESBL +) Colite da Clostridium difficile
Selezione di patogeni resistenti legati all abuso delle diverse classi di antibiotici Metallo β-lattamasi MBL enzimi che idrolizzano tutti i beta lattamici inclusi cefamicine (cefoxitina e cefotetan) e carbapenemi Prodotti da Gram negativi aerobi e anaerobi per esempio Pseudomonas, Klebsiella, Acinetobacter, Stenotrophomonas, Enterobacter La maggior parte mediati da plasmidi Non inibiti dagli inibitori delle β-lattamasi Non ancora disponibili inibitori delle MBL Indotti dall utilizzo di carbapenemi!!! Altre carbapemenasi: Klebsiella pneumoniae carbapemenasi KPC Oxacillinasi OXA (riscontrati soprattutto in Acinetobacter baumannii) I ceppi MBL+ sono resistenti a quasi tutti gli antimicrobici Rimane la colistina come unica opzione!
Il biofilm è una comunità strutturata di cellule batteriche racchiuse in una matrice polimerica autoprodotta ed adesa ad una superficie inerte o vivente. Caratteristica principale dei biofilm è la capacità di rendere i microrganismi più resistenti alle aggressioni esogene. La terapia antibiotica risolve tipicamente i sintomi causati dalle cellule planctoniche rilasciate dal biofilm, ma non riesce ad eradicare ed eliminare completamente il biofilm ed è per tale ragione che le infezioni da batteri produttori di biofilm si presentano in modo ricorrente, rendendo necessari cicli di terapia antibiotica. Drago L., Infez. Med. 2009
Il termine biofilm è usato per descrivere una comunità microbica protetta da matrici polimeriche autoprodotte e aderenti ad una superficie Dispositivi medici impiantabili Tessuti dell ospite
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Antibiotico resistenza La situazione in Europa e in Italia Lo sviluppo di batteri immuni ai farmaci è un fenomeno in continua crescita che desta allarme a livello mondiale, come testimonia l attenzione che governi, istituzioni scientifiche e autorità vi dedicano costantemente negli ultimi anni. I batteri resistenti ai farmaci sono la causa principale di circa 25.000 decessi in Europa ogni anno, il cui impatto economico, tra spese sanitarie e perdita di produttività, è stato valutato in circa 1,5 miliardi di euro I batteri che destano maggiore interesse sono in particolare le Klebsielle pneumoniae, il cui tasso di resistenza agli antibiotici carbapenemi è passato dall 1,4% del 2009 al 16% nel 2010, fino a valori compresi tra il 19 e il 28% nel 2011.
Istituto Superiore Sanità 5 giugno 2012 Antibiotici: aumenta la resistenza della Klebsiella pneumoniae Gli ultimi dati sull antibiotico resistenza dell ISS rivelano un dato preoccupante: l aumento di 10 volte della percentuale di ceppi di Klebsiella pneumoniae resistente ai carbapenemi, una classe di antibiotici che è sempre stata considerata come "salva vita" nelle infezioni gravi da microrganismi resistenti agli altri antibiotici. Secondo la rete di sorveglianza AR-ISS coordinata dal Dipartimento Malattie Infettive Parassitarie e Immunomediate (MIPI) in Italia la frequenza di K. pneumoniae resistenti ai carbapenemi nelle sepsi è passata dall 1.6% del 2009 al 16% del 2010 e i dati relativi al 2011 indicano un aumento ulteriore. Nel contesto Europeo, l Italia è uno dei paesi con più alta antibiotico-resistenza. La frequenza di Staphylococcus aureus resistente alla meticillina, per esempio, è intorno al 40%, contro una media europea del 17%. Negli ultimi anni ha destato particolare preoccupazione la comparsa di batteri Gram-negativi multiresistenti, specialmente di specie che producono beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL). In Italia la carbapenemasi più frequente è chiamata KPC (per Klebsiella pneumoniae carbapenemasi); questo è l enzima più frequente anche in altri paesi europei (Grecia) e in Israele. Nello scorso anno, ha destato molto allarme la emergenza della carbapenemasi chiamata NDM-1 (per new Delhi metallo-beta-lattamasi) che dal subcontinente indiano si è diffusa in vari paesi europei, compresa l Italia, sebbene nel nostro paese i casi siano in genere di importazione e finora a diffusione limitata. "Le infezioni dovute a K. pneumoniae resistente ai carbapenemi - continua Annalisa Pantosti - colpiscono soprattutto pazienti critici in reparti di terapia intensiva, ma anche pazienti in reparti medici o chirurgici. Le infezioni sono difficilmente trattabili e sono gravate da un alta letalità". I ceppi di K. pneumoniae resistente ai carbapenemi, infatti, sono facilmente trasmissibili all interno degli ospedali e delle altre strutture sanitarie (come nelle lungo-degenze e nelle case di riposo) perchè colonizzano abbondantemente il tratto gastro-enterico.
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l antibiotico è realmente necessario?
Antibiotici: uso responsabile e politica Adotta la terapia di prima linea in base alla gravità del paziente ed ai fattori di rischio specifici Impiega antibiotici a spettro limitato nei pazienti non critici e con assenza di fattori di rischio Utilizza una dose adeguata, somministrata correttamente rispettando gli intervalli in base alle caratteristiche farmacocinetiche del chemioterapico Non ricorrere abitualmente alle associazioni di antibiotici
Alcuni errori Impiego in infezioni non batteriche (influenza, malattie esantematiche, infezioni resp. acute nel 90% casi di origine virale) Impiego nelle febbri di origine sconosciuta (collagenopatie collagenopatie ) Affidamento esclusivo alla chemioterapia omettendo il normale drenaggio chirurgico (ascessi, empiemi) Terapie di colonizzazioni Terapie in base agli isolati da tamponi cutanei da piaghe di decubito Terapie di batteriurie asintomatiche
Misure per limitare il fenomeno delle Resistenze Impiego razionale dei Chemioterapici: terapia mirata, razionale- empirica.. L uso sconsiderato di Antibiotici a largo spettro, di recente sintesi e per di più ad alto costo è forse la causa più importante dell insorgenza della farmaco resistenza Grado di esposizione all antibiotico nella sede d infezione ottimale (concentrazioni sub-terapeutiche di antibiotico portano a rischi di fallimento clinico e induzione di resistenze)
Condizioni facilitanti l insorgenza delle R Uso di Antibiotici senza precise indicazioni Abuso di Antibiotici, specie a largo spettro Uso di dosaggi sub-ottimali Uso di Antibiotici in zootecnia (F. Aarestrup. Sustainable farming: Get pigs off antibiotics. Nature 486, 465 466466 (28 June 2012) e/o nella conservazione degli alimenti Condizioni facilitanti la trasmissione delle R Non rispetto delle norme di igiene ambientale e di disinfezione Abuso di accessi venosi, cateteri vescicali, ventilazione invasiva