Domande chiave 2014: Aspetti salienti dal 5 vertice annuale dell IMWG (Gruppo di lavoro internazionale sul mieloma)

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1 Domande chiave 2014: Aspetti salienti dal 5 vertice annuale dell IMWG (Gruppo di lavoro internazionale sul mieloma) Dal 2001, i risultati dell International Myeloma Working Group (Gruppo di lavoro internazionale sul mieloma) dell IMF hanno fatto la differenza nell ambito della ricerca sul mieloma. I membri dell IMWG si sono riuniti in occasione di un vertice annuale con l obiettivo di individuare, sostenere e implementare la ricerca più promettente al fine di prevenire l insorgenza della malattia, migliorarne il trattamento e trovare una cura contro il mieloma. Un numero record di ricercatori nel campo del mieloma provenienti da tutto il mondo si è riunito in occasione del 5 vertice annuale dell IMWG che si è tenuto a Milano dal 9 all 11 giugno L entusiasmo dei membri si è rivelato tangibile sin dai saluti ed è proseguito vivacemente riscaldando, talvolta, il dibattito nel corso del vertice. Sebbene la collaborazione sia cruciale per l IMWG, gli esperti sono spesso alle prese con domande difficili nella fase di raggiungimento del consenso. pagina 2 Aspetti salienti dell Assemblea annuale dell American Society of Clinical Oncology (Associazione Americana di Oncologia Clinica) 2014 La 50 Assemblea annuale dell American Society of Clinical Oncology (ASCO) si è tenuta a Chicago dal 30 maggio al 3 giugno L assemblea è stata caratterizzata da una serie di interessanti poster e interventi orali sul mieloma multiplo. Mentre l assemblea annuale della American Society of Hematology (ASH - Associazione Americana di Ematologia), che si tiene a dicembre di ogni anno, si concentra esclusivamente sulle malattie del sangue e rappresenta il principale momento di incontro per i ricercatori impegnati sul fronte del mieloma, l assemblea annuale dell ASCO riunisce oltre oncologi provenienti da numerosi ambiti di specialità. Anno dopo anno, in occasione dell assemblea dell ASCO abbiamo assistito ad un numero crescente di presentazioni relative al mieloma e, quest anno, sono stati presentati 59 abstract specifici sul mieloma, molti dei quali hanno offerto nuovi spunti e progressi nella ricerca. pagina 5 Monitoraggio con Hevylite in pazienti affetti da mieloma Una persona sana presenta molte plasmacellule di diverso sfondo genetico e tali cellule producono delle proteine diverse tra loro. Nel caso del mieloma, un tumore che deriva da una plasmacellula che subisce una trasformazione maligna (denominata cellula mielomatosa), nel midollo osseo vengono prodotte molte copie di questa cellula mielomatosa. Anche se da queste cellule mielomatose possono evolvere sottocloni con lievi differenze genetiche, esse conservano, in gran parte, la loro capacità di produrre proteine identiche, altresì chiamate proteine mielomatose, proteine monoclonali (M), componente M, picco M o paraproteine. Queste proteine vengono secrete in quantità elevate nel plasma dove possono essere identificate e misurate. L identificazione della proteina M è importante ai fini della diagnosi della malattia e la misurazione dei suoi livelli è uno strumento utile non solo per il monitoraggio dell efficacia del trattamento, ma anche per l identificazione delle recidive. pagina 8 1

2 Domande chiave 2014: Aspetti salienti dal 5 vertice annuale dell IMWG (Gruppo di lavoro internazionale sul mieloma) Debbie Birns Medical Writer dell IMF Dal 2001, i risultati dell International Myeloma Working Group (Gruppo di lavoro internazionale sul mieloma) dell IMF hanno fatto la differenza nell ambito della ricerca sul mieloma. I membri dell IMWG si sono riuniti in occasione di un vertice annuale con l obiettivo di individuare, sostenere e implementare la ricerca più promettente al fine di prevenire l insorgenza della malattia, migliorarne il trattamento e trovare una cura contro il mieloma. Un numero record di ricercatori nel campo del mieloma provenienti da tutto il mondo si è riunito in occasione del 5 vertice annuale dell IMWG che si è tenuto a Milano dal 9 all 11 giugno L entusiasmo dei membri si è rivelato tangibile sin dai saluti ed è proseguito vivacemente riscaldando, talvolta, il dibattito nel corso del vertice. Sebbene la collaborazione sia cruciale per l IMWG, gli esperti sono spesso alle prese con domande difficili nella fase di raggiungimento del consenso. Il vertice è strutturato in modo tale che i partecipanti possano dapprima valutare i progressi e lasciare poi spazio ad un brainstorming, ai dibattiti e a identificare le nuove aree in cui è necessario portare avanti la ricerca al fine di fare progredire questo ambito. Il dott. Brian G.M. Durie (Presidente dell IMF) ha dato il benvenuto ai partecipanti per poi aprire la prima sessione introducendo le importanti presentazioni degli ultimi dati sui progressi nella tecnologia a flusso, sui nuovi criteri diagnostici e sulla stratificazione del rischio nel paziente geriatrico. Si tratta delle aree di ricerca a cui l IMWG aveva precedentemente attribuito la massima priorità. Il primo relatore, il dott. Alberto Orfao (Università di Salamanca, Salamanca, Spagna) ha presentato i dati sui progressi nella tecnologia a flusso grazie alla quale si ottiene un test specifico per il mieloma e un elevata sensibilità. Il dottore e la sua équipe hanno adattato questo test molecolare al fine di contribuire ad una maggiore comprensione della biologia del mieloma e del perché delle recidive anche in pazienti che ottengono una risposta completa alle cure. Il comportamento del mieloma ci ha insegnato che il significato di risposta completa non è identico in tutti i pazienti, e che completa non indica la scomparsa di tutte le cellule del mieloma. Fino ad oggi, non abbiamo avuto gli strumenti per individuare e caratterizzare ciò che gli esperti chiamano malattia minima residua (MRD), ovvero le cellule che persistono dopo il trattamento. Le attuali tecniche di citometria a flusso variano enormemente da un centro all altro all interno di uno stesso paese e nel mondo, facendo emergere risultati molto eterogenei. Di conseguenza, risulta molto difficile confrontare i dati delle sperimentazioni cliniche. La nuova analisi multiparametrica a 8 colori del dott. Orfao è altamente sensibile, ripetibile in qualsiasi centro e, dal momento che i risultati sono analizzati mediante un software dallo stesso progettato, la soggettività umana e i potenziali errori scompaiono. Questo nuovo test a flusso presenta chiari vantaggi rispetto alla tecnica di sequenziamento di nuova generazione (NGS), la quale potrebbe perdere cellule mielomatose nel 5-10% dei pazienti testati, richiede un lavoro maggiore, necessita di più tempo ed è più costosa rispetto alla citometria a flusso. Dato che la citometria a flusso utilizza campioni di midollo osseo, deve essere abbinata a PET CT ai fini della valutazione di qualsiasi attività del mieloma che possa essere presente al di fuori del midollo (extramidollare). Il dott. Orfao e la sua équipe stanno attualmente lavorando su altri marcatori di cellule mielomatose, così come su una tecnica per analizzare i campioni di sangue. Mediante il test MRD sarà possibile ottenere un nuovo end-point da utilizzare nelle sperimentazioni cliniche. Anziché aspettare di osservare quale sia il trattamento che prevede il periodo di remissione più lungo o la più lunga sopravvivenza globale (un lasso temporale che potrebbe durare un decennio o oltre), il nuovo test a flusso fornirà una risposta immediata alla domanda qual è il farmaco o il regime che ha comportato il più basso tasso di MRD nel maggior numero di pazienti? In seguito, l ordine del giorno ha previsto l intervento del dott. Vincent Rajkumar (Mayo Clinic, Rochester, Minnesota), primo autore delle nuove linee guida elaborate dall IMWG sui criteri diagnostici per il mieloma. Gli è stata affidata l ardua impresa di definire e convalidare i marcatori biologici che potrebbero essere utilizzati al fine di evitare danni ai pazienti affetti da Mieloma multiplo smoldering (SMM) a causa di tempi di attesa troppo lunghi per il trattamento o nel caso siano trattati troppo precocemente. Quando è in corso un progetto di questa portata, l intero IMWG contribuisce con dati e ciascun membro dell IMWG commenta il manoscritto che ne deriva. Nel caso di disaccordi, è necessario raggiungere un compromesso e il consenso. Possono volerci anni per raccogliere i dati necessari per sostenere un importante cambiamento di paradigma e, successivamente, molti mesi per ottenere un consenso per la pubblicazione. Con il dott. Rajkumar in qualità di autore principale, questo importante documento è stato concepito quattro anni fa ed ha raggiunto attualmente la sua versione definitiva ed è stato sottomesso per la pubblicazione. Tale documento definisce nuovi biomarcatori al fine di determinare quando sia opportuno iniziare il trattamento in pazienti che non presentano criteri CRAB, ma che presentano almeno l 80% di possibilità di sviluppare un mieloma attivo con danno agli organi entro due anni. Tali pazienti sono definiti ad altissimo rischio e rappresentano solo il 10-15% di tutti i pazienti affetti da SMM. Il dott. Rajkumar ha affermato che il nuovo test a flusso sarà incorporato nei criteri diagnostici per SMM ad altissimo rischio una volta convalidato. I dati ottenuti dal test mediante metodica FISH (ibridazi- Dr. Ramon Garcia-Sanz and Dr. Alberto Orfao 2

3 Drs. Brian Durie, Stephen Russell, Ola Landgren, Joseph Mikhael, and Antonio Palumbo one in situ fluorescente) e sul livello di proteine monoclonali non supportano un cut-off di rischio dell 80%per un trattamento immediato e, pertanto, sono stati esclusi. Attualmente, vi è consenso sul fatto che l SMM ad altissimo rischio dovrebbe essere considerato e trattato come il MM; l SMM ad alto rischio dovrebbe essere trattato solo nel contesto di una sperimentazione clinica; i pazienti affetti da SMM a basso rischio dovrebbero essere seguiti unicamente attraverso l osservazione. L intervento conclusivo è stato tenuto dal dott. Antonio Palumbo (Università di Torino, Torino, Italia), un capofila nell area del trattamento di pazienti fragili e/o anziani affetti da mieloma e a cui è stato conferito, quest anno, il premio Robert A. Kyle Lifetime Achievement Award. Il dott. Palumbo è il principale autore di una nuova pubblicazione dell IM- WG sulla stratificazione del rischio nel paziente geriatrico e ha definito, per la prima volta, i criteri per la valutazione del rischio; ciò mette a disposizione dei medici di tutto il mondo delle chiare linee guida per la gestione del mieloma in questa popolazione di pazienti. Per paziente fragile si intende un paziente con comorbosità (altre patologie, soprattutto cardiache, infezioni, problemi gastrointestinali e con formazione di coaguli di sangue) e che ha difficoltà a o non è in grado di svolgere le attività tipiche della vita quotidiana. È fragile il 15% dei pazienti più giovani, così come il 35-40% dei pazienti di età pari o superiore a 80 anni. Questi pazienti richiedono una ridotta intensità del farmaco (combinazione di 2 anziché 3 o più farmaci) e un dosaggio del farmaco ridotto. L obiettivo del trattamento dovrebbe essere il controllo della malattia piuttosto che l eradicazione della stessa, in particolare nei primi 2-3 mesi di terapia. Dai dati presentati emerge che il tasso di sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) con dosi ridotte di farmaci per i pazienti fragili/anziani sono uguali a quelli dei pazienti più forti a cui vengono somministrate dosi standard. Il messaggio del dott. Palumbo è un sano consiglio per qualsiasi medico: rinunciare alle cure aggressive nei pazienti più deboli ed essere consapevoli dei rischi di mortalità e tossicità. Non è idoneo, in questa popolazione di pazienti, forzare una risposta completa (CR) con elevate dosi, combinazioni di 3 farmaci e una terapia continua. La discussione si è concentrata su una definizione migliore dell insorgenza della fragilità a seguito del mieloma o a causa di comorbosità. Se un paziente è fragile perché il mieloma non è controllato, è consigliabile innanzitutto ridurre il carico tumorale e, successivamente, rivalutare la terapia nel caso in cui il paziente sia pronto per affrontare un trattamento più aggressivo. Il dott. Palumbo ha sottolineato la necessità di valutare la funzione cardiaca in tutti i pazienti prima di iniziare la terapia. La parte successiva del vertice è stata condotta sotto forma di dibattito semiserio. La prima battaglia è stata quella tra il dott. Xavier Leleu (Hôpital Claude Huriez, Lille, Francia) e la dott.ssa Maria Victoria Mateos (Università di Salamanca, Salamanca, Spagna) con punti di vista divergenti circa il ruolo del melfalan rispetto al trattamento continuo con Revlimid (lenalidomide) in combinazione a desametasone (Rd) nel trattamento di prima linea di pazienti anziani (senza trapianto). Utilizzando i dati della sperimentazione FIRST presentati sei mesi fa in occasione dell assemblea dell ASH (American Society of Hematology, Società Americana di Ematologia), il dott. Leleu ha sostenuto il trattamento continuo con Rd (desametasone) che ha avuto chiaramente la meglio sull MPT e sull Rd a dose fissa in questo vasto studio a tre bracci. Ha ironicamente chiamato la sua presentazione Uscita del melfalan, affermando che viene usato, dopo quasi 50, unicamente perché è economico. Ha menzionato il rischio di causare tumori maligni secondari, in particolare, in associazione al Revlimid, e ha invocato un cambiamento di paradigma pratico in questa epoca che presenta migliori farmaci con migliori tassi di risposta. Ha inoltre affermato che la terapia doppietto con Rd è più sicura e più efficace rispetto a combinazioni di 3 farmaci con melfalan nel caso di pazienti anziani. La dott.ssa Mateos, che ha collaborato con il dott. Jesús San Miguel come responsabile scientifico sulla sperimentazione originale VISTA del VMP (Velcade, melfalan e prednisone), ha usato la metafora dei blue jeans per difendere il melfalan: i jeans esistono da molto tempo, ma con gli accessori giusti, sono sempre di moda. Ha altresì affermato che il melfalan, dovrebbe continuare ad essere la base del trattamento nei pazienti anziani in Europa. In associazione a nuovi agenti, è da sempre un ottimo accessorio. Suscitando risate tra i partecipanti, la dott.ssa Mateos ha chiesto Se il melfalan non apporta alcun vantaggio in associazione al Revlimid, che cosa possiamo dire sul Revlimid? Riconoscendo che i farmaci immunomodulatori (IMiDs ), Talidomide e Revlimid, non sono i partner migliori del melfalan, ha difeso il VMP e l approccio terapia totale nel trattamento dei pazienti anziani, aggiungendo che le nuove combinazioni di farmaci quali Kyprolis (carfilzomib), melfalan, e prednisone appaiono promettenti. Inoltre, il melflufen, una nuova forma di melfalan che sta attualmente dimostrando la propria efficacia nelle sperimentazioni cliniche, potrebbe trasformare il melfalan in un partner ancora più forte nelle terapie combinate. Il dott. Meletios Dimopoulos (Università di Atene, Atene, Grecia) ha sottolineato che la concorrenza più temibile del melfalan potrebbe venire da un altro vecchio ed economico farmaco, la ciclofosfamide, le cui tossicità risultano maggiormente prevedibili e reversibili rispetto a quelle del melfalan. Il dott. Robert Kyle ha convenuto sul fatto che la ciclofosfamide comporta un rischio minore di sindrome mielodisplastica (danni al midollo osseo che possono comportare una leucemia acuta) Dr. Jesús San Miguel and Dr. Ola Landgren rispetto al melfalan, e che il regime a base di ciclofosfamide/revlimid/ desametasone non impedisce il prelievo di cellule staminali, a differenza dei regimi contenenti melfalan. Il consenso è stato raggiunto sul fatto che gli agenti alchilanti sono stati introdotti per rimanere e che la ciclofosfamide rappresenta l agente alchilante prescelto in caso di mieloma. Il dibattito successivo tra il dott. Michele Cavo (Università di Bologna, Facoltà di Medicina, Bologna, Italia) e il dott. Shaji Kumar (Mayo Clinic, Rochester, Minnesota) si è concentrato sul ruolo del trapianto di cellule staminali quale terapia di prima linea. Il dott. Cavo ha sostenuto che il trapianto precoce in associazione alle nuove terapie produce il miglior 3

4 risultato possibile per i pazienti a rischio standard, i quali costituiscono il 70% della popolazione con ammissibilità al trapianto. Ha ammesso che non sono ancora disponibili i risultati di due importanti sperimentazioni che hanno messo a confronto la nuova terapia seguita da un trapianto precoce rispetto alla nuova terapia con trapianto nei casi recidivanti: ha tuttavia riportato i dati a lungo termine disponibili provenienti dallo studio E4A03 (che ha confrontato R/ad alto dosaggio di dex e R/a basso dosaggio di dex) e dall MPR rispetto allo studio del trapianto autologo in tandem al fine di dimostrare che i tassi di PFS e CR erano pari al doppio nei pazienti sottoposti a trapianto precoce. Nessuna di queste sperimentazioni ha chiarito il dilemma tra trapianto precoce e trapianto ritardato e, pertanto, il dott. Cavo attende con ansia i dati dell IFM/Dana-Farber e delle sperimentazioni EMN02 per corroborare la propria posizione. La risposta del dott. Kumar alla domanda Abbiamo davvero bisogno di un trapianto di cellule staminali up-front per ottenere risposte approfondite? è un categorico no, e cita la sperimentazione FIRST, in cui il trattamento continuo con Rd rappresenta un metodo efficace al fine di garantire remissioni profonde e a lungo termine. Benché sostenga fermamente che il trapianto di cellule staminali (SCT) autologo rivesta ancora un ruolo di prim ordine e che sia necessario prevederlo, in un determinato momento nel corso della terapia di alcuni pazienti, ha riportato dati che dimostrano eguali risultati dell OS (sopravvivenza globale) nel caso di trapianto precoce e di quello ritardato eseguito come terapia nel caso di recidiva, esortando all utilizzo delle sole nuove terapie sin dall inizio, prevenendo la tossicità del trapianto. Egli ha attribuito dei soprannomi ai due paradigmi per il trattamento: terapia sequenziale, il metodo colpisci e sospendi, e terapia intensa e prolungata, l approccio colpisci e continua a colpire. Considera il trapianto un ottimo strumento per raggiungere un obiettivo, ma non un martello per piantare tutti i chiodi. Dr. Brian Durie and Dr. Michele Cavo Ha inoltre fatto presente che la diagnosi non rappresenta il momento migliore per determinare l idoneità fisica del paziente al trapianto, dal momento che la maggior parte dei pazienti versano nella condizione di maggior gravità nel momento in cui sono sottoposti a diagnosi. Il dott. David Siegel (Hackensack University Medical Center, Hackensack, New Jersey) ha replicato che la durata della risposta è più breve nel caso del trapianto ritardato e che i pazienti della sperimentazione E4A03 sottoposti a trapianto precoce avevano maggiori probabilità di sopravvivenza e una qualità della vita migliore. L atmosfera del dibattito iniziava a scaldarsi e tutti gli esperti riuniti hanno infine convenuto sul fatto che non vi è alcun dogma riguardante il trapianto in anticipo e che è necessario attendere i dati della fase III provenienti da due sperimentazioni definitive, una delle quali è di prossima pubblicazione nel New England Journal of Medicine. Le presentazioni sui nuovi entusiasmanti ambiti della terapia e sulla stratificazione del rischio genetico sono iniziate con un quadro generale fornito dal dott. Ed Stadtmauer (University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania) sul lavoro pionieristico dallo stesso realizzato nel campo dell immunoterapia con cellule T transgeniche ( ingegnerizzate ) e recettori chimerici per l antigene. Ha indicato il trapianto autologo come una buona piattaforma per l immunoterapia, benché il suo nuovo approccio con le cellule-t NY-ESO geneticamente modificate abbia generato risposte anche senza il ricorso al trapianto. Attualmente, sono in corso ventisette sperimentazioni cliniche che si sono avvalse delle cellule-t con recettori chimerici per l antigene (CART) in 10 centri negli Stati Uniti. Il dott. Stephen Russell (Mayo Clinic, Rochester, Minnesota) ha presentato i propri Dr. Joseph Mikhael and Dr. Gösta Garhton dati sulla viroterapia oncolitica. Aveva già presentato la sua ricerca in occasione dell assemblea annuale dell IMWG del 2011, ed è stato gratificante constatare che dai recenti dati provenienti dalla sperimentazione del virus del morbillo di fase I sia emersa una prova di principio. Ha spiegato il motivo per il quale le cellule del mieloma rappresentano i bersagli ideali per il virus del morbillo e il perché sia necessaria una massiccia dose del virus ingegnerizzato, ovvero sufficiente a creare il vaccino per 10 milioni di pazienti. La sperimentazione è in corso dal 2006, ma la dose è stata aumentata all attuale livello efficace solamente lo scorso anno. Tra i passaggi successivi figura l apertura di una sperimentazione di fase II a settembre, quando sarà stata ingegnerizzata una quantità sufficiente del virus. I pazienti idonei devono mostrare resistenza agli inibitori del proteasoma e agli IMiD e, inoltre, devono aver presentato recidive successivamente al trattamento con un agente alchilante. In particolare, devono essere negativi agli anticorpi del virus del morbillo, anche se in passato hanno contratto tale malattia. Il dott. Russell sta conducendo ulteriori ricerche per determinare se possano essere progettati portatori di cellule al fine di aggirare gli anticorpi neutralizzanti e rendere il vaccino efficace anche nei soggetti con immunità al morbillo. Il dott. Russell sta altresì lavorando su una viroterapia avvalendosi del virus della stomatite vescicolare (VSV), contro il quale gli esseri umani non sviluppano l immunità. Il dott. Paul Richardson (Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts) ha fornito un quadro generale sulle nuove terapie che sono attualmente in sperimentazione clinica, compresi gli inibitori del proteasoma di seconda generazione, le terapie immunitarie, i farmaci più vecchi innovativi come il melflufen e l ARRY-520, gli anticorpi monoclonali (MAb) e gli inibitori dell istone deacetilasi (HDAC). Ha passato in rassegna i dati della sperimentazione positivi per ciascun farmaco e rafforzato il sentimento di ottimismo tra i partecipanti. Quello del mieloma rimane un campo importante per lo sviluppo di nuovi ed efficaci agenti da poter utilizzare in innumerevoli combinazioni, alcune delle quali hanno dimostrato l attività di un singolo agente, distinguendosi per l elevata efficacia. Il dott. Saad Usmani (Carolinas Medical Center, Charlotte, North Carolina) si è domandato se il trattamento può essere personalizzato sulla base della stratificazione del rischio. Il mieloma non rappresenta una singola entità di malattia e la ricerca condotta dai dott. Bart Barlogie e Pieter Sonneveld ha portato all individuazione di10 distinte firme genetiche che emergono dalla gammopatia monoclonale di significato indeterminato (MGUS) attraverso il mieloma multiplo (MM) attivo. Il dott. Usmani ha affermato che, attualmente, il 10 15% dei pazienti affetti da mieloma guarisce. Sappiamo, ora, che l evoluzione da MGUS a MM è ramificata ( Darwiniana ) anziché lineare e che la selezione clonale avviene per effetto coercitivo della terapia. Il carico della malattia, la biologia 4

5 della malattia, i fattori ospiti concorrono tutti alla carfilzomib/pomalidomide/desametasone in base a cui determinazione del rischio. Ha riportato dati degli PFS e OS sono i medesimi per i pazienti con la t(4; 14) studi precedenti e dati che sono attualmente in fase e/o 17p- e quelli a rischio standard stando, forse, ad di analisi provenienti dalla sperimentazione di fase indicare che la combinazione di un inibitore di proteasoma di seconda generazione e IMiD può superare III di pazienti recidivanti/refrattari all elotuzumab/ Rev/dex in cui sono state svolte analisi di sottogruppi tra i pazienti con svariate mutazioni genetiche ad allogenico del dott. Gosta Gahrton pubblicato all inizio l alto rischio. Il follow-up a lungo termine del trapianto alto rischio. di quest anno in Blood ha dimostrato che PFS e OS erano equivalenti nei pazienti con o senza t(4; 14) e 17p-. Il dott. Jesús San Miguel (Università di Navarra, Pamplona, Spagna) si è soffermato su un altro tipo Per sapere se è possibile revocare questa prognosi di paziente ad altissimo rischio : non uno affetto sfavorevole, sono necessari ulteriori studi relativamente da SMM, bensì con MM attivo e fattori di rischio al trapianto allogenico nei pazienti ad alto rischio. Un che portano ad una OS breve. Il rischio specifico del altro studio proposto è quello in cui ci si avvale sia del paziente, ovvero la fragilità, è più importante delle carfilzomib/rd o del VRD in associazione ad un anticorpo monoclonale anti-cd 38 e del doppio trapianto anomalie di laboratorio. Il rischio specifico legato alla malattia deriva da mutazioni genetiche, ma non autologo per trattare i pazienti ad altissimo rischio. Il tutti i pazienti con mutazioni ad alto rischio hanno una OS breve. I pazienti con tre o più anomalie che le delezioni ad alto rischio non sono tutte uguali e consenso, sintetizzato dal dott. Sundar Jagannath, è genetiche o i pazienti ad altissimo rischio hanno che è necessario osservare un maggior numero di dati una OS inferiore a 19 mesi; in questi pazienti, le recidive si presentano normalmente a meno di un anno poter determinare quali siano gli agenti più efficaci, e in Dr. Jens Hillengass analizzati nel dettaglio in più sperimentazioni prima di dal trapianto di cellule staminali; alcune mutazioni, quali la trisomia quali combinazioni, per questa popolazione. (cromosoma presente in triplice copia), mitigano l elevato rischio. Come Il vertice si è concluso con sessioni collaterali in cui sono state affrontate le pressanti questioni attuali sorte durante la sessione generale e affermato dal dott. San Miguel, i pazienti con la t(4;14) sola, t(4;14) con trisomia, e (4;14) con delezione 17p comportano risultati distinti. I sono stati costituiti dei piani d azione per i successivi passi da intraprendere. Oltre alle sessioni collaterali, i medici si sono riuniti nei rispettivi fattori poor-risk comprendono plasmacellule circolanti, leucemia plasmacellulare primaria, malattia extramidollare alla diagnosi e fragilità, gruppi di lavoro. Le relazioni provenienti da ciascuna di queste sessioni ognuno dei quali prevale sulla citogenetica quali caratteristiche di altissimo rischio e di OS breve. In base alle analisi attuali è stato dimostrato tutti i membri dell IMWG. e riunioni di gruppi di lavoro sono state presentate il mattino seguente a che la terapia di mantenimento è stata efficace in pazienti con 17p-, ma A conclusione del vertice, i medici hanno condiviso la propria determinazione nel portare a termine le mansioni delineate. Restiamo in non in pazienti con la t(4;14), e che il Velcade offre un evidente beneficio ai pazienti ad altissimo rischio con la t(4;14), ma non a quelli con 17p-. attesa di un altro corposo elenco di linee guida di consenso dell IMWG Stiamo ora assistendo ai dati che provengono dalla sperimentazione del nei mesi a venire. Aspetti salienti dell Assemblea annuale dell American Society of Clinical Oncology (Associazione Americana di Oncologia Clinica) 2014 Debbie Birns Medical Writer dell IMF La 50 Assemblea annuale dell American Society of Clinical Oncology (ASCO) si è tenuta a Chicago dal 30 maggio al 3 giugno L assemblea è stata caratterizzata da una serie di interessanti poster e interventi orali sul mieloma multiplo. Mentre l assemblea annuale della American Society of Hematology (ASH - Associazione Americana di Ematologia), che si tiene a dicembre di ogni anno, si concentra esclusivamente sulle malattie del sangue e rappresenta il principale momento di incontro per i ricercatori impegnati sul fronte del mieloma, l assemblea annuale dell ASCO riunisce oltre oncologi provenienti da numerosi ambiti di specialità. Anno dopo anno, in occasione dell assemblea dell AS- CO abbiamo assistito ad un numero crescente di presentazioni relative al mieloma e, quest anno, sono stati presentati 59 abstract specifici sul mieloma, molti dei quali hanno offerto nuovi spunti e progressi nella ricerca. Terapia continua Il tema principale in occasione dell assemblea dell ASH a New Orleans nel mese di dicembre 2013 è stato il miglioramento dei risultati attraverso la terapia continua. Il valore della terapia continua è stato ribadito in occasione dell Assemblea dell ASCO 2014 con una presentazione orale sul confronto tra terapia continua e a durata fissa per i pazienti con nuova diagnosi di mieloma del dott. Antonio Palumbo (Università di Torino, Torino, Italia; abstract n. 8515), il quale ha esaminato i dati di 452 pazienti che erano stati sottoposti una terapia continua e 461 pazienti che erano stati sottoposti ad una terapia di durata fissa. Detti 913 pazienti con nuova diagnosi di mieloma sono stati inclusi in due grandi sperimentazioni di fase III, una delle quali metteva a confronto il trattamento continuo e a durata fissa con il Revlimid (lenalidomide) mentre l altra confrontava il trattamento continuo e a durata fissa con il Velcade (bortezomib). Al fine di determinare il modo in cui i pazienti 5

6 hanno avuto la prima e la seconda recidiva, nonché per osservare se la terapia continua li avesse resi resistenti alla terapia nella seconda recidiva, il dott. Palumbo ha esaminato la risposta, la recidiva e i dati relativi alla sopravvivenza in momenti specifici che ha denominato PFS1 (il tempo dall inizio della terapia al verificarsi della prima recidiva) e PFS2 (il tempo dall inizio della terapia alla seconda recidiva). Ha stabilito che nei pazienti con nuova diagnosi, la terapia continua ha aumentato in maniera significativa il PFS1, il PFS2 e la sopravvivenza globale (OS) e che la stessa non ha ridotto la qualità o la durata della risposta alla terapia nella seconda recidiva. Nuovi Agenti Daratumumab Gli anticorpi monoclonali si stanno facendo strada nelle sperimentazioni cliniche quali nuova potente categoria di agenti antimieloma. Il dott. Henk Lokhorst (Università di Utrecht, Utrecht, Paesi Bassi; abstract n. 8513) e il dott. Torben Plesner (Vejle Hospital, Veijle, Danimarca; abstract n. 8533) hanno esposto oralmente gli aggiornamenti sul promettente anticorpo monoclonale anti #x1e;-cd38, il daratumumab. Lo studio del daratumumab quale agente singolo condotto dal dott. Lokhorst in pazienti con mieloma recidivante/refrattario ha completato il reclutamento dei pazienti ed è attualmente in corso. Questa fase continua della sperimentazione intende determinare la sicurezza e l efficacia di due diversi livelli e programmi di dosaggio, ovvero 8 mg/ kg (30 pazienti) e 16 mg/kg (15 pazienti). Il dott. Lokhorst ha riferito che gli effetti collaterali (noti come eventi avversi ) non sono correlati al livello della dose. Tra tali effetti indesiderati osservati in almeno il 20% dei pazienti figurano febbre, rinite allergica, affaticamento, infezioni del tratto respiratorio superiore, diarrea, difficoltà respiratorie e tosse; si tratta di eventi avversi non gravi che potevano essere gestiti mediante riduzioni della dose e terapia di supporto. Gli unici eventi avversi gravi finora riscontrati riguardano un episodio di insufficienza di piastrine e un altro di insufficienza di globuli bianchi. Il dott. Lokhorst ha riferito un elevata attività dell agente singolo con il dosaggio pari a 16 mg/kg. Il dott. Torben Plesner ha presentato i dati di uno studio sul daratumumab associato a Revlimid e desametasone in pazienti con mieloma recidivante e refrattario. Lo studio in corso del dott. Plesner osserva il daratumumab somministrato a diverse dosi insieme a dosi standard di Rev/dex. Il dott. Plesner ha esposto i risultati derivanti dai primi 11 pazienti valutabili. Gli effetti collaterali più comuni sono stati la bassa conta dei globuli bianchi e diarrea. Tra gli altri effetti collaterali figurano valori bassi di piastrine e anemia. Tutti gli 11 pazienti hanno mostrato evidenti diminuzioni della proteina monoclonale, 8 dei quali avevano una risposta parziale (PR) o migliorata, e 5 degli 8 pazienti hanno ottenuto risposte parziali molto buone (VGPR), e ciò indica un calo della proteina monoclonale pari, almeno, al 90%. SAR Un altro anticorpo monoclonale anti-cd 38 da considerare è SAR Il dott. Thomas Martin (UCSF, San Francisco, California) ha presentato alcuni poster relativi a due sperimentazioni con SAR per pazienti con mieloma recidivante/refrattario. I tanto attesi dati sull efficacia derivante dalla sperimentazione di SAR come agente singolo (abstract n. 8532) hanno rivelato che il 33% dei pazienti trattati con almeno 10 mg/kg di SAR ha avuto una risposta al singolo agente (un calo della proteina monoclonale pari, almeno, al 25%) e una stabilizzazione della malattia in un altro 39% (arresto della progressione della malattia, ma in assenza di calo della proteina monoclonale). Il tasso complessivo di risposta (ORR) per i pazienti che hanno ottenuto almeno una risposta parziale (un calo del 50%, o superiore, della proteina monoclonale) o migliorata era pari al 24% e sono state ottenute 2 risposte complete. In considerazione dei risultati molto incoraggianti con SAR quale agente singolo, è stato avviato uno studio che prevede la combinazione di SAR, Revlimid e un basso dosaggio di desametasone e il dott. Martin ha altresì presentato i dati provvisori di tale sperimentazione (abstract n. 8512). Sebbene non sia stato raggiunto alcun livello di tossicità limite della dose (DLT), SAR in associazione a Rev/dex è stato, in generale, ben tollerato da 13 pazienti con malattia sottoposta a pretrattamento pesante, recidivante e refrattaria. Tra gli effetti collaterali segnalati, i quali si sono tutti verificati in 6 o in un minor numero di pazienti, figuravano nausea, tosse, affaticamento, spasmi muscolari, infezioni, vomito, diarrea, disidratazione e insonnia, nonché una bassa conta dei globuli bianchi e delle piastrine. Il tasso complessivo di risposta (ORR) in 12 pazienti valutabili era pari al 58%. Ci sono state risposte tra pazienti a tutti e 3 i livelli di dosaggio testati, ma i migliori risultati (1 PR e 3 VGPR) sono stati ottenuti a 10 mg/kg di SAR con dosi standard di Rev/dex (25 mg di Revlimid ai giorni 21/28 e 40 mg di dex una volta a settimana). Per ulteriori informazioni di base su SAR650984, si veda l intervista con il dott. Martin nell edizione di Myeloma Today della primavera Panobinostat Il dott. Paul Richardson (Dana-Farber Cancer Institute, Boston, sachusetts; abstract n. 8510) ha presentato oralmente una sperimentazione di fase III randomizzata per pazienti con mieloma recidivo o refrattario confrontando il nuovo inibitore pan-deacetilasi panobinostat in associazione a Velcade/desametasone e un placebo in associazione a Velcade/desametasone. Se le precedenti sperimentazioni cliniche con gli inibitori dell HDAC nel mieloma non avevano dato frutti, panobinostat ha dimostrato l innescarsi di una sinergia antimieloma in associazione a Vel/dex che ha garantito in un test di fase III randomizzato la sua efficacia rispetto a Vel/dex singolo. Questa ampia sperimentazione randomizzata ha incluso 768 pazienti, a 387 dei quali è stato somministrato panobinostat/vel/dex, mentre a 381 è stato somministrato placebo/vel/dex. L inserimento di panobinostat nel regime a base di Vel/dex ha comportato un aumento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al Vel/dex singolo di quasi quattro mesi e, se da un lato i dati relativi alla sopravvivenza globale (OS) non sono ancora pronti, dall altro il tasso complessivo di risposta (ORR) era pari al 61% nel braccio panobinostat e al 55% nel braccio Vel/dex/placebo. Nel braccio sperimentale, il 28% dei pazienti riporta almeno una risposta parziale molto buona (VGPR) rispetto al 16% nel braccio placebo. I tassi della bassa conta di globuli bianchi e piastrine e della diarrea erano significativamente maggiori nel braccio panobinostat/vel/dex rispetto al braccio Vel/dex/placebo. Questi effetti collaterali sono stati spesso gestiti riducendo il dosaggio e mediante terapia di supporto, anche se il 36% dei pazienti nel braccio panobinostat e il 20% di quelli nel braccio placebo sono usciti dalla sperimentazione a causa di eventi avversi. Vecchi farmaci, nuovi regimi Pomalyst/Velcade/dex Anche il dott. Paul Richardson ha presentato un poster (abstract n. 8589) su una sperimentazione di piccola entità di fase I sulla terapia che prevede la combinazione di Pomalyst/Velcade/desametasone per pazienti con refrattarietà al Revlimid e che sono stati precedentemente esposti, senza esservi refrattari, ad un inibitore del proteasoma. Il dott. Richardson è stato uno dei principali ricercatori nel campo 6

7 dell uso della terapia combinata con la potente combinazione di un inibitore del proteasoma (Velcade) e un agente immunomodulatorio, o IMiD (Revlimid) e, attualmente, sta portando avanti la ricerca di un IMiD più nuovo, il Pomalyst (pomalidomide). La sperimentazione ha completato il reclutamento con 28 pazienti ed è stato determinato un dosaggio per la sperimentazione di fase III. Tra le tossicità di alto livello più comuni figuravano bassi livelli di piastrine e globuli bianchi, mentre la neuropatia periferica, che si è presentata in quasi la metà dei pazienti, presentava una minore gravità. Il trattamento non è stato interrotto da nessun paziente a causa di effetti collaterali. Le risposte, come previsto, sono state elevate, con un tasso di risposta globale (ORR) del 71% nei pazienti trattati con Velcade per via endovenosa (IV) e il 67% nei pazienti trattati con Velcade per via sottocutanea (SQ). La sperimentazione di fase III, MM-007, è già in Kyprolis settimanalmente Il Kyprolis (carfilzomib) è attualmente approvato quale regime che prevede due somministrazioni di dosi settimanali in giorni consecutivi. Il dott. James Berenson (Institute for Myeloma and Bone Cancer Research, West Hollywood, California; abstract n. 8594) è stato il responsabile di un gruppo di ricercatori in uno studio di fase I/II che ha valutato diverse dosi di carfilzomib somministrato una volta a settimana in associazione a desametasone a pazienti con mieloma recidivante/ refrattario. La prima parte dello studio era tesa a valutare la sicurezza e l efficacia nonché a stabilire una dose massima tollerata. In seguito ad una dose pari a 20 mg al giorno 1, le dosi sono state aumentate ed è stata determinata una dose settimanale pari a 70mg/m2 quale dose massima tollerata. Il 60% dei pazienti trattati con 70 mg/m2 durante la fase I della sperimentazione ha avuto almeno un calo del 50% della proteina monoclonale, con un altro 7% che ha riportato, almeno, una riduzione del 25% delle proteine monoclonali. Non si sono verificate neuropatie periferiche di grado elevato. Tra gli eventi avversi gravi (grado 3 o 4 su una scala da 1 a 4) figurano il basso numero di piastrine, l aumento della creatinina nel sangue, respiro corto e glicemia alta. La fase II della sperimentazione sta attualmente reclutando pazienti da trattare con una dose settimanale pari a 70mg/m2. Confronto tra MPT e MPR Il dott. Keith Stewart (Mayo Clinic, Scottsdale, Arizona; abstract n. 8511) ha tenuto una presentazione sui dati provenienti da una sperimentazione di fase III effettuando un confronto tra MPT (melfalan, prednisone e talidomide) e MPR (melfalan, prednisone e Revlimid) per i pazienti con nuova diagnosi che non idonei al trapianto di cellule staminali. Questa sperimentazione è stata condotta su un gruppo demografico di età più avanzata; l età media dei partecipanti era pari a 75 anni. Il dott. Stewart e i suoi collaboratori stavano lavorando sulla possibilità che il MPR potrebbe rappresentare un regime di pari efficacia ma meno tossico rispetto all MPT, come confermano i dati. La sopravvivenza libera di progressione e la sopravvivenza globale (OS) di 3 anni erano simili in entrambi i regimi, ma la tossicità e la qualità della vita erano migliori nel braccio MPR. Studi basati sulla popolazione Trapianto autologo di cellule staminali per i pazienti di età avanzata Un altro studio che si concentra sulla popolazione di età avanzata è stato quello del dott. Gunjan Shah (Tufts Medical Center, Boston, Massachusetts; abstract n. 8517). Il dott. Shah ha studiato costi e risultati tra i 267 pazienti Medicare che hanno subito trapianti autologi di cellule staminali (ASCT) nel periodo di otto anni tra il 2000 e il 2008 e li ha confrontati con i pazienti Medicare affetti da mieloma che non hanno subito trapianti. Il dott. Shah e i suoi collaboratori hanno stabilito che la sopravvivenza media è aumentata da 822 a giorni con l ASCT e che la sopravvivenza globale (OS) è migliorata costantemente con l ASCT. Al quinto anno, la sopravvivenza globale (OS) era del 48% tra coloro che avevano subito un trapianto e il 30% tra coloro che, al contrario, non lo avevano subito. Non sorprende che il costo del trattamento dei pazienti sottoposti a trapianto fosse maggiore, ma i pazienti hanno guadagnato in media altri due anni di vita. Tuttavia, è importante notare che le comorborsità (altre patologie) erano maggiori nei pazienti del gruppo non sottoposto a trapianto (limitando, pertanto, l idoneità al trapianto per gli stessi), e che i pazienti più sani erano quelli sottoposti a trapianto; ciò, in parte, potrebbe contribuire a spiegare i relativi tempi di sopravvivenza maggiori. Tassi di eventi cardiaci Kristen Kistler (Mount Sinai School of Medicine, New York, New York; abstract n ) ha condotto uno studio nel quale sono stati analizzati i tassi di eventi cardiaci in pazienti affetti da mieloma i quali erano stati trattati con corticosteroidi (quali il desametasone o il prednisone), in associazione, almeno, ad altri tre farmaci (Velcade, IMiDs, antracicline o agenti alchilanti) rispetto ad una popolazione di persone dello stesso sesso ed età che non ha avuto il mieloma. Lo studio fornisce i primi dati confrontando il tasso di eventi cardiaci in pazienti affetti da mieloma rispetto a pazienti non affetti da MM, per età e sesso. Sia la prevalenza che il rischio di eventi cardiaci erano maggiori nei pazienti affetti da mieloma ai quali erano stati somministrati in precedenza almeno tre farmaci antimieloma. Per eventi cardiaci si intendevano aritmia, insufficienza cardiaca congestizia, cardiomiopatia (malattia del muscolo cardiaco) e disturbi della conduzione. MGUS/SMM Esami di diagnostica per immagini molecolare delle lesioni ossee precoci Negli ultimi anni, è stata svolta una ricerca di rilievo nei settori della biologia, della valutazione e del trattamento del mieloma multiplo Smoldering (SMM). Attualmente si ritiene che identificando ciò che costituisce un elevato rischio di progressione e intervenendo nella fase iniziale, vi è un grande potenziale per curare la malattia prima che possa danneggiare le ossa o gli altri organi. La dott.ssa Manisha Bhutani (National Cancer Institute, Bethesda, Maryland; abstract n. 8587) ha presentato un poster su uno studio prospettico avvalendosi di esami di diagnostica per immagini molecolare per monitorare i 7

8 cessi focali a carico del midollo osseo e le lesioni focali in quelle che la stessa denomina patologie precorritrici. Il gruppo dell NCI ha seguito due gruppi di pazienti affetti da MGUS (gammopatia monoclonale di incerto significato), SMM, e mieloma attivo (MM) avvalendosi di varie tecniche di diagnostica per immagini: raggi X (esami radiologici a tutto lo scheletro), FDG PET (tomografia a emissione di positroni con fluorodesossiglucosio) con CT, PET con CT in NaF (fluoruro di sodio) e una speciale forma di risonanza magnetica (lombosacrale dinamica con contrasto o DCE-MRI). La risonanza magnetica è stata in grado di individuare una lesione focale in uno dei dieci pazienti affetti da MGUS. Tutti gli altri studi in questo gruppo sono risultati negativi. In undici dei 26 pazienti affetti da SMM in cui, per definizione, le radiografie erano risultate negative, sono state riscontrate anomalie mediante FDG PET (tomografia a emissione di positroni con fluorodesossiglucosio) con CT. La DCE-MRI era negativa in quei soggetti affetti da SMM valutati. Un esame di diagnostica per immagini molecolare più sensibile ha consentito ai ricercatori di identificare la malattia ossea che non era visibile con gli esami radiologici a tutto lo scheletro in pazienti affetti da SMM. I ricercatori si auspicano che le loro scoperte porteranno alla inclusione di tecniche di diagnostica per immagini maggiormente sensibili nelle sperimentazioni che prevedono pazienti affetti da SMM e MM, al fine di sviluppare strategie di trattamento più precise. Dosaggio delle catene leggere libere e anomalie citogenetiche per identificare il SMM Il dott. Jeremy Todd Larsen (Mayo Clinic, Rochester, Minnesota; abstract n. 8595) ha analizzato retrospettivamente i dati provenienti da pazienti trattati presso la clinica tra il 1991 e il 2010 ai quali era stato diagnosticato il SMM e per i quali erano disponibili dati del test FISH, ovvero ibridazione in situ fluorescente, (test genetico) e i dati del test delle catene leggere libere (FLC) al momento della diagnosi al fine di verificare se era possibile avvalersi di questi due test per individuare il SMM ad alto rischio. L identificazione precoce dei pazienti affetti da SMM ad alto rischio di progressione, come osservato in precedenza, è diventata un punto cardine della ricerca sul mieloma, ma è necessario disporre ampiamente di test riproducibili al fine di identificare i pazienti affetti da SMM ad alto rischio. In base allo studio del dott. Larsen, il 90% dei pazienti in cui la catena leggera coinvolta nel mieloma era superiore a 40mg/ dl, e i quali presentavano altresì un anomalia citogenetica ad alto rischio, t(4;14) o delezione 17p, erano a rischio di progressione a MM entro 24 mesi. Questi risultati suggeriscono che questo sottogruppo di pazienti potrebbe trarre beneficio da un intervento precoce. Alla luce delle sempre più evidenti prove dei benefici apportati da un trattamento precoce e da nuovi farmaci e nuovi test nell armamentario mieloma, sono prevedibili enormi cambiamenti nella pratica clinica del mieloma nel futuro prossimo. Nota del redattore: Alla 50 assemblea annuale dell American Society of Clinical Oncology (ASCO), l IMF ha intervistato i principali medici specializzati nel mieloma i quali hanno condiviso i loro commenti esperti affinché i pazienti li potessero sentire direttamente. Questi video sono disponibili esclusivamente sul sito dell IMF asco.myeloma.org. Monitoraggio con Hevylite in pazienti affetti da mieloma Myeloma Today una conversazione con il Prof. dott. Heinz Ludwig La preghiamo di descrivere l applicazione del dosaggio Hevylite nel mieloma.? Una persona sana presenta molte plasmacellule di diverso sfondo genetico e tali cellule producono delle proteine diverse tra loro. Nel caso del mieloma, un tumore che deriva da una plasmacellula che subisce una trasformazione maligna (denominata cellula mielomatosa), nel midollo osseo vengono prodotte molte copie di questa cellula mielomatosa. Anche se da queste cellule mielomatose possono evolvere sottocloni con lievi differenze genetiche, esse conservano, in gran parte, la loro capacità di produrre proteine identiche, altresì chiamate proteine mielomatose, proteine monoclonali (M), componente M, picco M o paraproteine. Queste proteine vengono secrete in quantità elevate nel plasma dove possono essere identificate e misurate. L identificazione della proteina M è importante ai fini della diagnosi della malattia e la misurazione dei suoi livelli è uno strumento utile non solo per il monitoraggio dell efficacia del trattamento, ma anche per l identificazione delle recidive. Il dosaggio delle catene pesanti/leggere dell immunoglobulina Hevylite (HLC) consiste in un esame sanguigno di laboratorio, unico nel suo genere, per la misurazione delle immunoglobuline intatte. Hevylite consente di migliorare il monitoraggio dei pazienti affetti da mieloma. Esso consente di misurare con precisione il rapporto tra Dr. Heinz Ludwig la proteina mielomatosa clonale e le proteine policlonali non maligne. Le proteine M sono solitamente composte da un tipo di catena pesante di immunoglobuline (IgG, IgA, IgM, IgD o IgE) e da un tipo di catena leggera (kappa o lambda, come si evince dalla tabella 1). Gli stessi soggetti normali presentano una produzione eccessiva di catene leggere che non sono legate alle catene pesanti e appaiono, pertanto, come molecole libere in circolazione (catene leggere kappa libere e lambda libere). Il test Freelite quantifica le catene leggere libere (FLC) e, in aggiunta, consente di calcolare il rapporto tra il tipo di catena leggera coinvolta e la catena leggera non coinvolta. Un rapporto delle catene leggere libere (FLC) altamente anomalo è indicativo di un maggior rischio di progressione al mieloma attivo nei pazienti affetti da MGUS o SMM. Il test delle FLC è altresì molto utile per la diagnosi e il monitoraggio di pazienti con malattia delle catene leggere, malattia oligosecernente e amiloidosi. Il test Hevylite quantifica la molecola di immunoglobulina intatta che consiste in catene pesanti e leggere (si veda la figura). Poiché le immunoglobuline sono composte da uno specifico tipo di catena pesante e uno specifico tipo di catena leggera, è possibile misurarle con precisione (IgG kappa o IgA lambda o IgA kappa o IgA lambda, ad esempio). Nel caso in cui il componente monoclonale IgA 8

9 in un paziente affetto da mieloma sia del tipo kappa, il componente non clonale IgA sarà del tipo lambda. Ciò consente, di nuovo, di calcolare un rapporto tra il componente IgA monoclonale e policlonale in un singolo paziente (rapporto HLC o Hevylite) Qual è il significato del rapporto Hevylite? Il rapporto tra la proteina monoclonale e le proteine policlonali dello stesso isotipo è importante in quanto rispecchia il rapporto tra la dimensione del clone maligno e le normali plasmacellule che rimangono. Più è aggressivo il mieloma, maggiore sarà la soppressione delle cellule normali. Può spiegare alcuni dei punti di forza di Hevylite? I rapporti Hevylite presentano un punto di forza rispetto alle misurazioni di immunoglobuline monoclonali in quanto l immunoglobulina non mielomatosa consente la valutazione dell immunosoppressione. Inoltre, il dosaggio Hevylite presenta un punto di forza cruciale in quanto consente di valutare i bassi livelli di proteina monoclonale, aspetto che non può essere rilevato attraverso i metodi tradizionali. Prima del dosaggio Hevylite, di fatto, ciò non era possibile. Ad esempio, un test come l elettroforesi delle sieroproteine (SPEP) non è in grado di effettuare la distinzione tra le immunoglobuline normali e quelle anomale. Nei pazienti affetti da mieloma IgA kappa o IgA lambda, la SPEP standard non rappresenta un esame particolarmente attendibile. Il dosaggio Hevylite rappresenta un alternativa valida ai fini della quantificazione delle proteine M nei pazienti affetti da mieloma IgA. L Hevylite presenta una maggiore sensibilità ai fini della quantificazione delle immunoglobuline monoclonali. I rapporti Hevylite non sono soggetti a questioni riguardanti altri dosaggi per immunoglobuline sieriche. Il dosaggio Hevylite contribuisce a misurare la malattia residua: con le tradizionali tecniche di test, un paziente potrebbe sembrare in remissione, ma il dosaggio Hevylite può mostrare la presenza di piccole quantità di proteina M. Ciò vale anche nella direzione contraria. Ad esempio, mentre le tradizionali tecniche di analisi potrebbero indicare che un paziente che ha raggiunto l immunofissazione negativa è ancora in remissione completa, il dosaggio Hevylite potrebbe rilevare un indicazione di malattia in progressione. La sensibilità dell Hevylite è elevata tanto quanto l immunofissazione (IFE), o addirittura superiore. Il test Hevylite garantisce rilevamenti di recidive più immediati rispetto agli altri metodi attualmente disponibili. Se dal test catena pesante/leggera si evince un rapporto HLC anomalo, ciò è indice di un ritorno alla produzione di proteine monoclonali da parte delle cellule mielomatose. L estrema sensibilità del test Hevylite consente di rilevare eventuali recidive in modo più immediato rispetto alla tecnica SPEP o IFE. Il dosaggio Hevylite aumenta la nostra sensibilità diagnostica, si rivela utile nel monitoraggio di pazienti affetti da gammopatie monoclonali ed offre una migliore comprensione relativamente alla completezza della remissione. Se utilizzato in modo sequenziale, rileva la progressione della malattia precocemente. Inoltre, il dosaggio Hevylite misura l immunoglobulina non coinvolta dello stesso isotipo. I dati preliminari ci hanno permesso di osservare che la soppressione dell isotipo non coinvolto ha un importante significato prognostico. Come viene eseguito il dosaggio Hevylite? Il dosaggio Hevylite è di facile esecuzione e può essere eseguito in qualsiasi momento, utilizzando un campione di siero. Si avvale di questo test di routine? Sì. Poiché il rapporto Hevylite è importante dal punto di vista della prognosi, abbiamo deciso di utilizzare questo test di routine presso il nostro istituto, il Wilhelminenspital di Vienna, Austria. Eseguiamo il dosaggio Hevylite al basale in tutti i pazienti, prima di iniziare la terapia, e scopriamo che esiste una forte correlazione con il risultato. Ci avvaliamo di questo test se in un paziente risulta difficile misurare una proteina monoclonale, per registrare quando un paziente entra in remissione completa e ce ne avvaliamo per aumentare la nostra sensibilità diagnostica. Nota del redattore: Visitate la pagina web dell IMF per scaricare il nuovo manuale Understanding Serum Free Light Chain and Serum Heavy/Light Chain Assays (Conoscere e comprendere i dosaggi delle catene leggere libere sieriche e delle catene pesanti/leggere sieriche) o procedete all ordine di una copia contattando il numero CURE (2873). 9