HCV-correlati. Michele Merli UOC Ematologia Ospedale di Circolo Fondazione Macchi Polo universitario, Varese

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1 Linfomi HCV-correlati Michele Merli UOC Ematologia Ospedale di Circolo Fondazione Macchi Polo universitario, Varese

2 Linfomi non-hodgkin HCV-associati: problema o opportunità? Problema: linfomi aggressivi(dlbcl) Tossicità Esclusione dai trial clinici Opportunità: linfomi indolenti(mzl, LPL, FL) Modello peculiare di linfomi antigene-dipendenti Targeted-therapy: terapia antivirale ( chemo-free, ora anche IFN-free )

3 : la rivoluzionenellaterapia dell epatitec (IFN-free therapy) IFN + RBV IFN PegIFN + RBV Approvazione GT1 GT2/3 BOC or TVR + P/R SIM or SOF + P/R SOF + RBV ABT450 + OMB+ DSV+ RBV (12w)* 2014 SOF + LDV (8 w) *Italia (AIFA), 28/10/14, categorie specifiche, centri selezionati

4 Epidemiologia dell infezione da HCV 2.2% della popolazione mondiale 130 milioni di persone Prevalenza (HCV Ab+): 1-20% a seconda dei paesi, dell età e dello stato socio-economico Italia: 4.4% (aggiustata per l età): >1 milione Nord: 1.6% (=Sud-Europa) Sud: 7.3% Genotipo 1b: più frequente Genotipo 2c: più frequente nel Sud Ansaldi et al, JMV 2005

5 Il virus HCV Uno dei 6 virus definiti cancerogeni per l uomo dalla IARC: HCC e NHL (evidenze biologiche, epidemiologiche e terapeutiche) Piccolo virus a RNA (singolo filamento, polarità positiva, 9600 b) 6 genotipi maggiori (<30-35% di differenza nella sequenza) ORF, singola poliproteina precursore (3000 aa): proteine strutturali e non-strutturali (rilasciate da proteasi cellulari e virali) In grado di sfuggire all immunità innata ed acquisita (Ab): >80% dei pazienti non elimina il virus infezione cronica

6 Lesioni genetiche addizionali? Spettro delle malattie linfoproliferative HCV-correlate Stimolo HCV (Ag-dipendenza) Linfociti B 0 policlonali Espansione oligo-monoclonale (MC tipo II) De Novo? Linfoma basso grado (Ag-dipendente) Linfoma alto grado (Ag-indipendente)

7 Evidenze biologiche e teorie patogenetiche 1) Antigen-driven proliferation Modello patogenetico: Helicobacter Pylori e linfoma MALT gastrico MC e NHL HCV+: evidenze di selezione antigenica Ipermutazione somatica (SHM), uso preferenziale di V H 1-69 Tuttavia non confermata reattività fra BCR e Ag di HCV (Ng et al, 2014) Legame tra proteina virale E2 e recettore linfocitario CD81 CD81/CD19/CD21: complesso costimolatorio del BCR Segnali intracellulari proliferativi: IL-6, BlyS, mir-26b iperattivazione NF-kB pathway Pileri et al, 1998; De Re et al 2000; Machida et al 2005

8 2) Replicazione virale intracellulare Replicazione HCV nei linfociti B in vivo (evidenza di HCV-RNA-): dimostrata in alcuni studi ma non in altri Evidenze in vitro (modelli animali) topi transgenici esprimenti il genoma HCV in linf B: il 25% sviluppa DLBCL Kasama et al, Blood 2010 A20 iperattivazione NF-kB 3) Hit and run theory Mutazioni di geni oncosoppressori indotte dal virus entrato transitoriamente nei linfociti B ( mutator phenotype ) Studi in vitro, scarse evidenze in vivo Tucci et al, J Virol 2013, Machida et al, PNAS 2004 Kasama et al, Blood 2010 Kasama et al, PlosOne 2014

9 Associazione tra HCV e NHL: studi epidemiologici Studi di coorte, prospettici(8 studi): sviluppo di linfoma in coorti di soggetti HCV+ seguiti nel tempo eccessodirischiodinhlx2in3studi Ohsawa 1999, Waters 2005, Amin 2006, Franceschi 2006, Giordano et al Studi caso-controllo(37 studi): confronto prevalenza HCV+ in pazienti NHL vs controlli sani Odds ratio(or) x2 nell 80% degli studi Italia:OR3.1(NHLindolenti2.3;NHLaggressivi3.5);AR4.6% Mele et al, Blood 2003

10 Registro lombardo dei Linfomi HCV-positivi Studio osservazionale prospettico (10 centri ematologici lombardi): 241 pazienti consecutivi con linfoma e HCV+ Età mediana alla diagnosi 69 anni Istotipi % M/F: 40/60% DLBCL 44 Localizzazioni extranodali: 62% (milza 22%) MZL 28 DiagnosidiHCV+ precedentenhl: 69% (mediana 11 anni) Alla diagnosi: 90% HCV-RNA+ B-NHL nos 10 FL 10 LPL 3 Crioglobulinemiae CM associate ad istotipi indolenti(p=0.002) Rattotti et al, ASH 2013

11 Terapia antivirale nei linfomi indolenti HCV+ Risposta ematologica (ORR ~ 75%) direttamente correlata a SVR Il più forte elemento a favore del ruolo eziopatogenetico di HCV ~ 70 pz totali, piccole casistiche, nessuno studio prospettico

12 Terapia antivirale nei linfomi indolenti in 1 a linea: studio FIL (100 pazienti) 33 pz IFNα;67 peg-ifnα 52 pz Gen 2; 37 Gen 1 60 pz MZL, 7 LPL, 27 inhl nos CR: 44%, PR 33% (ORR 77%) Progr 7%; SD 18% DOR mediana: 33m Survival SVR (clearance HCV RNA): 80 pz (80%) PFS OS 5-yr OS 92%(95% CI: 83%-96%) 5-yr PFS 63%(95%CI: 50%-73%) Time (Years) Risposta ematologica: direttamente correlata a SVR(p<0.001) Arcaini et. al, Ann Onc 2014

13 Terapia antivirale nei linfomi indolenti HCV+: effetto sulla sopravvivenza 704 pazienti con linfoma indolente HCV+ Terapia antivirale at any time (1 a o 2 a linea): valore prognostico indipendente sulla sopravvivenza (OS) Multivariate analysis for OS (indolent NHL) HR 95% CI p Age >60 yrs Cirrhosis Albumin <3.5 g/dl Cryoglobulinemia AT at any time Survival OS AT at any time No AT at any time HR 0.29 (95% CI ) p< Time (Years) Arcaini et. al, Ann Onc 2014

14 Terapia antivirale nei linfomi indolenti HCV+: linee guida Dreyling et al, Ann Onc the panel recommends initial antiviral therapy in asyntomatic patients with lowgrade HCV-positive indolent B-cell NHL Terapia antivirale terapia standard di 1 a lineanei pazienti affetti da inhl HCV+ asintomatici (che non necessitano di terapia antilinfoma convenzionale immediata)

15 Nuovi farmaci antivirali (DAA) NS5B Nucleoside Inhibitors (NI) SOFOSBUVIR NS5B Nucleos(t)ide Inhibitors (NI) Potenza intermedia Copertura di tutti i genotipi(1-6) Elevata barriera alla resistenza

16 Sofosbuvir-based IFN-freetherapy Gen 1 +RBV : 76-84% +LDV+RBV: 100% +LDV 8w*: 95% Gen 2 +RBV 12w: 93% Gen 3 +RBV 24w: 85% *monosomministrazione giornaliera Tossicità ematologica (anemia) minima Sostenibilità Gane et al, NEJM 2013 Zeuzem et al, NEJM 2014 Afdhal et al NEJM 2014 Sulkowsky et al NEJM 2014

17 A multicenter study to evaluate the anti-lymphoma activity of an interferon-free antiviral treatment with sofosbuvir for hepatitis C virus-associated indolent B- cell lymphomas patients STUDY COORDINATORS Luca Arcaini, MD Department of Hematology Oncology, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, University of Pavia, Italy Raffaele Bruno, MD Department of Infectious Diseases, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, University of Pavia, Italy

18 Linfomi aggressivi HCV+ (DLBCL) DLBCL: istotipo più frequentemente associato ad HCV Prsentazione specifica vsdlbcl HCV-: interessamento splenico ed extranodale evoluzione da B-NHL a basso grado (SMZL) Terapia antivirale non efficace: immuno-ct (R-CHOP) Tossicità epatica (ruolo di Rituximab, ALT baseline, HCV-RNA) Rituximab: non associato a tox epatica severa (16 vs 14%) Studio N casi N Ritux Tox epatica (gr 3-4) R-CHOP terapia standard Besson et al, JCO % ALT elevate baseline: associate a tox epatica severa Visco et al, Ann Onc % stretto monitoraggio Ennishi et al, Blood % (vs 3% HCV-) HCV-RNA: aumenta con (R-)CHOP ma non predittivo di tox Merli et al, Haematol % epatica severa non indicato monitoraggio Merli et al, Haematologica 2014

19 DLBCL HCV+: prognosi 535 pz DLBCL HCV+ R-CHOP (n=255) o CHOP CR 69%, PR 16% (ORR 85%) 3y OS 71%, PFS 55% (simile vs casistiche DLBCL HCV-) Fattori prognostici: ECOG, Albumina, HCV-RNA Nuovo score HPS: Hepatitis C Prognostic Score HPS più predittivo di IPI HR 95% CI p ECOG <0.001 Albumina <3.5 g/dl HCV-RNA >10 6 IU/ml HPS factor 1 HPS factor 2-3 HPS factors Merli et al, Haematologica 2014

20 DLBCL HCV+ e terapia antivirale 23 pazienti con DLBCL HCV+ trattati con terapia antivirale dopo CR (R-CHOP): miglior OS (possibile rischio cirrosi e recidiva) No AT AT OS p=0.008 Merli M et al, Hematologica 2014 Proposte di studio in ambito FIL in DLBCL HCV+: Terapia antivirale dopor-chop nei pz in CR (sequenziale) Terapia antivirale insieme a R-CHOP con SOF + RBV o altri DAA (concomitante)

21 Conclusioni e prospettive Linfomi indolenti HCV+: efficacia anti-linfoma della terapia antivirale: elemento più forte a sostegno del ruolo eziopatogenetico di HCV terapia antivirale (pegifn-rbv): terapia standard di 1 a linea in attivazione studi con terapia IFN-free(Sofosbuvir + RBV) DLBCL HCV+: tossicità epatica severa con R-CHOP: ~ 15% nuovi fattori e score prognostici clinici (HPS), da integrare in futuro con nuovi fattori prognostici molecolari (NOTCH) in studio nuove strategie integrate di terapia antivirale sequenziale o concomitante (con DAA) a R-CHOP