Dr Maria Sofia Rosati Specialista in Oncologia

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1 Dr Maria Sofia Rosati Specialista in Oncologia

2 Caso #1 Pz di 61 aa, fumatore, che riferisce tosse produttiva, calo ponderale di 8 kg e dolore a livello della VI costa sx La TC evidenzia una lesione di 4 cm a livello del lobo superiore dx con atelettasia e linfonodi ilari omolaterali e mediastinici La broncoscopia mostra una lesione stenosante il bronco. La biopsia conferma un NSCLC La TC TB + encefalo è negativa per metastasi cerebrali o d organo; la scintigrafia ossea è positiva per metastasi a livello di L3 e della VI costa sx. Gli esami biochimici dimostrano un aumento della FA Anamnesi: angioplastica per stenosi coronarica acuta con IMA; iperteso in terapia con atenololo ECOG PS 1

3 TNM e 5-y OS Stadio IA IB IIA IIB IIIA IIIB IV TNM T1N0M0 T2N0M0 T1N1M0 T2N1M0 or T3N0M0 T1-3N2M0 ort3n1m0 T4N tutti M0 or T tutti N3M0 T tutti N tutti M1 5-year survival (%) Mountain 1997

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5 Istopatologia Adenocarcinoma/ bronchioloalveolari 40% Squamocellulare 20% A grandi cellule 15% Altri (carcinoidi, etc.)

6 ADENOCARCINOMA Periferico Piccolo A margini spiculati Lenta crescita No N all esordio Rapide met a dist ADENOCARCINOMA

7 SQUAMOCELLULARE Aorta ascendente Arteria polmonare SVC Centrale N + No met a dist Lenta crescita No N all esordio Ascessualizza Stenotizza e dà atelettasia VCS Massa ilare Central hilar mass Aorta discendente Descending aorta

8 Linfonodi paratracheali dx

9 Linfonodi sottocarenali Linfonodi ilari

10 Calo ponderale Definizione: perdita di peso > 10% in 6 mesi (ECOG 3398)

11 Caso #1: quale terapia iniziale raccomanderesti? CHT di induzione (2 cicli e rivalutazione) CHT + RT sul polmone(concomitante) CHT RT sul polmone (sequenziale) CHT+ RT sulle met ossee Solo CHT Altro

12 PRIORITA 1 Definire lo stadio del paziente: IV stadio Lesione apicale dx 4 cm con atelettasia (ct2) Linfonodi mediastinici (cn2) Metastasi ossee (cm1 bone )

13 Lababede, O. et al. Chest 1999;115:

14 PRIORITA 2 Obiettivi del trattamento: - QoL - OS

15 PRIORITA 3 Paziente sintomatico o asintomatico? Dolore? (utile VAS) Dispnea? (utile spirometria ed emogasanalisi) RICORDATI CHE SEI UN MEDICO,PRIMA CHE ONCOLOGO!!!

16 OBIETTIVO 1 Se dolore o rischio di frattura (met osteolitiche): RT Se assenza di dolore e assenza di rischio di frattura: CHT

17 OBIETTIVO 2 Diagnosis

18 SPIROMETRIA Spirometry (BTPS) Ref Pre Pre Post Post Po st Meas % Ref Meas % Ref % Chg FVC Liters FEV1 Liters FEV1/FVC % < FEF25-75% L/sec IsoFEF25-75 L/sec FEF50% L/sec 0.25 PEF L/sec FET100% Sec FIVC Liters 2.55 FIF50% L/sec 3.08 PIF L/sec 3.48 FEF/FIF50 <1.00 Vol Extrap Liters 0.06 FVL Time 06:18 FEV6 Liters FEV1/FEV6 % MVV L/min 80 MVV Length f BPM MVV Time

19 EMOGASANALISI Donna Uomo Unità di misura ph: 7,35 ph: 7,35 po2: po2: mmhg pco2:35-45 pco2: mmhg HCO3-: HCO3-: meq/l basi in eccesso: - 2/+2 basi in eccesso: - 2/+2 sat. O2: sat.o2: % -----

20 Se BPCO severa, non dimenticare: ANTICOLINERGICI (Tiotropium #SPIRIVA#) BETA-AGONISTI (Salmeterolo, formeterolo) CORTICOSTEROIDI (BUDESONIDE + formeterolo: SYMBICORT)

21 Caso #1: quale regime? Gemcitabina + cisplatino Carboplatino + paclitaxel Carboplatino + docetaxel Vinorelbina + cisplatino CHT + bevacizumab Studio clinico

22 STUDIO COOPERATIVO 4-BRACCI (FACS) GEM + CISPLATINO CPT-11 + CISPLATINO mos (mesi) % di sopravvivenz a PACLITAXEL + CARBOPLATINO VINORELBINA + CISPLATINO Ohe et al, Ann Oncol 2006

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25 CISCA metanalisi (Ardizzoni & Co. JNCI, 2007) 2968 pazienti (9 trials) randomizzati a CIS o CARBO Cis > carbo in RR (30% vs 24%) No differenze in OS CIS >CARBO in OS quando combinato con agenti di III generazione (DOCETAXEL, es) in ca non-squamosi LA CHT CON CISPLATINO RIMANE LA PRIMA SCELTA NEL NSCLC

27 Phase III trial of Avastin plus CP in NSCLC (E4599): trial design Previously untreated stage IIIB/IV non-squamous NSCLC (n=878) Primary endpoint: overall survival CP (n=444) Avastin (15mg/kg) every 3 weeks + CP (n=434) Avastin 15mg/kg i.v. administered every 3 weeks Avastin every 3 weeks until progression Carboplatin i.v. to AUC 6mg/mL and paclitaxel 200mg/m 2 i.v. every 3 weeks PD* PD *No crossover permitted CP = carboplatin/paclitaxel PD = progression of disease i.v. = intravenous AUC = area under the curve Sandler, et al. NEJM 2006

28 Probability of survival Median overall survival (months) E4599: overall survival 1.0 Avastin + CP CP HR=0.79 ( ); p=0.003 Median overall survival >12 months , CP Avastin + CP Time (months) HR = hazard ratio Sandler, et al. NEJM 2006

29 Median survival (months) Breaking through the therapeutic plateau Single-agent platinum compounds significantly improved overall survival versus BSC 1 Platinum-based doublet chemotherapy provided significantly superior survival versus single agent 1,2 Therapeutic plateau Singleagent platinum: 6 8 months Platinumbased doublets: 8 10 months Avastin plus platinum doublet BSC: 4 was the first regimen in a large 2 5 months phase III trial to extend overall 2 survival beyond historical benchmark of 1 year s 1980s 1990s E4599 Avastin + platinumbased doublet: 12.3 months Bunn. JCO Delbaldo, et al. JAMA Sandler, et al. NEJM 2006

31 Phase III trial of Avastin plus CG in NSCLC (AVAiL): trial design Previously untreated, stage IIIB, IV or recurrent nonsquamous NSCLC (n=1,043) R A N D O M I S E Avastin 7.5mg/kg + CG (n=345) Placebo + CG (n=347) Avastin 15mg/kg + CG (n=351) Avastin Placebo (no crossover allowed) Avastin Primary endpoint: PFS Initiated to complement the E4599 trial and evaluate Avastin in combination with a platinum-based chemotherapy regimen commonly used in Europe PD PD PD CG = cisplatin/gemcitabine; PFS = progression-free survival Manegold, et al. ECCO 2007

32 Possibility of PFS AVAiL: improvement in PFS HR 95% CI Placebo + CG Avastin 7.5mg/kg + CG Avastin 15mg/kg + CG p value Median PFS (months) % improvement % improvement Time (months) Manegold, et al. ECCO 2007

34 Clinical relevance of HR HR 95% CI Placebo + CG Avastin 7.5mg/kg + CG Avastin 15mg/kg + CG p value The HR is an indication of the risk over time takes the entire survival curve into account does not focus on a single time point

35 Avastin-based therapy improves Median response duration (months) duration of response and response rate Avastin therapy should be continued until disease progression Avastin inhibits new/recurrent vessel growth, delaying disease progression ,7 Response rate: 20% 6,1 6,1 Response rate: 34% Response rate: 30% Placebo + CG (n=324) Avastin 7.5mg/kg + CG (n=323) Avastin 15mg/kg + CG (n=332) Manegold, et al. ECCO 2007

36 AVAiL: overall survival Overall survival data are immature due to short duration of follow up Overall survival data are likely to be available in 2008

37 Caso #1: inseriresti un bifosfonato? Si No

38 BIFOSFONATI IN LUNG Major 2001, JCO: Acido Zoledronico meglio di Pamidronato

39 ZOMETA nelle met ossee da polmone Lung cancer and other solid tumors Median time to first bone event (days) 230 Placebo (n=250) Zolendronate 4 mg (n=257) * p=0,023 All tumors * Days Rosen L et al: CANCER 2004

40 Caso #1: inseriresti un bifosfonato? Si No

41 Caso #1 Dopo 6 cicli il paziente presenta una risposta parziale con significativa risoluzione dei sintomi.

42 Caso #1: avresti continuato la CHT dopo 6 cicli? Si No

43 DURATA DEL TRATTAMENTO Smith (JCO 2001) Socinski (JCO 2002) Westeel (JNCI 2005) Von Plessen (BJC 2006) DURATA OTTIMALE 4 CICLI: SE IN RISPOSTA, AL MASSIMO 6

44 Caso #1: avresti continuato la CHT dopo 6 cicli? Si No

45 Caso #1 A 4 mesi dal completamento della CHT il pz è in progressione.

46 Caso #1: quale regime raccomanderesti ora? Lo stesso schema che ha già usato Una nuova doppietta Alimta (pemetrexed) Taxotere in monochemioterapia Tarceva (erlotinib)

47 Cumulative Probability TAX 317 Docetaxel 75mg/m 2 vs BSC Doc75 (n=55) BSC75 (n=49) Median 7.5 mo vs. 4.6 mo Log-rank p = year 37% vs. 12% Chi-square p = Survival Time (months) Sheperd JCO 2000

48 Fase III - Alimta vs Docetaxel 2nd-Line NSCLC Bilanciato per: ECOG PS 0/1 vs 2 Stadio III vs IV No. di CHT precedenti (1 or 2) Miglior risposta alla CHT Tempo dall ultima CHT (< or > 3 mo) Precedente CDDP Precedente TAXANO Livelli di omocisteina (< or > 12 µm) Centro R A N D O MI Z Z A T O Alimta (N=283) 500 mg/m 2 iv q3wks (folic acid µg daily + vitamin B µg q 9wks; dexamethasone 4 mg bid on d-1, d0, d+1) Docetaxel (N=288) 75 mg/m 2 iv q3wks (dexamethasone 8 mg bid on d-1, d0, d+1)

49 Survival Distribution Sopravvivenza (ITT) Alimta (N=283) Docetaxel (N=288) HR % CI of HR (0.82, 1.20*) MST 7.9 mo 1-yr OS: 29.7% MST 8.3 mo 1-yr OS: 29.7% Months MST = median survival time * Test of superiority and 10% non-inferiority not statistically significant

50 Cumulative Probability SOPRAVVIVENZA vs TAX 317 (ITT) JMEI Docetaxel (N=288) TAX 317 Docetaxel (N=55) JMEI Alimta (N=276) HR (Alimta vs BSC) % CI: 0.33, 0.90 p-value= TAX 317B BSC (N=49) Survival Time (months)

51 RR % (CI 39.7, 52.1) 46.4% (CI 40.3, 52.5) % (CI 5.9, 13.2) 8.8% (CI 5.7, 12.8) Alimta (n=264) Docetaxel (n=274) 0 Complete and partial response Stable Disease

52 Tossicità Grado 3-4 Percent of Patients Toxicity Alimta (N=265) Docetaxel (N=276) p-value Febrile Neutropenia <0.001 Neutropenia <0.001 Infect w Gr 3/4 Neutropenia <0.001 Diarrhea Alopecia (all grades) <0.001 ALT

54 BR.21 schema Stratified by Centre PS (0/1 vs 2/3) Response prior Rx (CR/PR:SD:PD) Prior regimens (1 vs 2) Prior platinum (Yes vs no) R A N D O M I S E * Tarceva TM 150mg daily Placebo 150mg daily PS = performance status; CR = complete response PR = partial response SD = stable disease; PD = progressive disease; *2:1 randomisation

55 Survival distribution function OS: tutti i pazienti % improvement in median survival 0.75 Tarceva TM (n=488) Placebo (n=243) Median survival (months) year survival (%) HR* = 0.73, p< Tarceva TM Placebo Survival time (months) *HR and p-value adjusted for stratification factors at randomisation + HER1/EGFR status

56 Subset analisi per beneficio clinico in pazienti maschi con carcinoma squamocellulare, mai fumatori Clark, Abstract #7166, Poster Clark GM et al. ASCO 2006, Abs #7166. NCIC CTG BR 21

57 BR.21 Palliazione dei sintomi Median time to deterioration (weeks) Parametri Tarceva TM Placebo Adjusted * p-value Tosse Dispnea Dolore *Adjustment for multiple testing

58 QoL outcomes for second-line therapy Agent Tool QoL outcomes Symptom outcomes Tarceva 1 EORTC: QLQ-C30 QLQ-LC13 Significant improvement in global, physical, and emotional QoL versus BSC Significant increase in time to deterioration of symptoms (cough, dyspnoea, pain) versus BSC Docetaxel 2 Lung Cancer Symptom Scale (LCSS) No significant improvement for docetaxel 75mg/m 2 compared with BSC Pemetrexed 3 LCSS No significant difference compared with docetaxel 75mg/m 2 1 Bezjak A, et al. J Clin Oncol 2006;24:3831 7; 2 Dancey J, et al. Lung Cancer 2004;43:183 94; 3 Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004;22:

59 QUALITA di VITA????

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64 DOMANDE??

65 Caso #2 Paziente donna di 55 aa, fumatrice con tosse La broncoscopia rileva un tumore a livello della sottomucosa all apice del lobo inferiore dx. EI: NSCLC scarsamente differenziato La TC mostra una lesione di 3 cm con infiltrazione del bronco inferiore dx, una massa linfonodale ilare dx di 4 cm ed un linfonodo sub-carenale (N7)di 1.5 cm. La PET conferma il quadro TC e rileva una captazione a livello ilare sx, paratracheale, di circa 1 cm La funzionalità polmonare è: FVC: 91%; FEV1=71%

66 Caso #2: quale altro esame fareste? 1. RM cerebrale 2. Mediastinoscopia per biopsia sul linfonodo sx 3. RM cerebrale + mediastinoscopia 4. Broncoscopia per linfonodo sx nulla

67 Caso #2: quale trattamento sceglieresti? CHT+RT concomitante CHT di induzione (2-3 cicli) seguita da CHT+RT concomitante CHT+RT concomitante seguita da CHT di consolidamento CHT RT (sequenziale) CHT+RT (45-Gy)seguita da re-staging e CH se non vengono evidenziati linfonodi medistinici CHT+RT (60-Gy)seguita da re-staging dopo 6 settimane

68 Caso #2: quale regime? Cisplatino + etoposide Carboplatino + paclitaxel Cisplatino + Navelbine Cisplatino + Gemcitabina

69 Caso #2 Al completamento della RT+CHT concomitante (5 settimane dopo), la TC mostra una riduzione della lesione polmonare, confermata dalla PET che non evidenzia più i linfonodi.

70 Caso #2: cosa faresti? Ristadiare i linfonodi con broncoscopia Ristadiare i linfonodi con mediastinoscopia Ripetere una PET a 2 mesi CHT di consolidamento

71 Caso #2: RT profilattica sull encefalo? Si No