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1 , RELAZIONI TOSSICOLOGIA E DROGHE D'ABUSO DOSAGGIO DELLE DROGHE DI ABUSO: PROBLEMATICHE EMERSE DAL PROGRAMMA DI V ALUT AZIONE ESTERNA DI QUALITA' DELLA REGIONE EMILIA ROMAGNA. GF. Bolelli 1, E. Sternieri 2,F.Franceschetti l 1. Gruppo Controllo Qualità, Az. Osp. S.Orsola-Malpighi, Bologna; 2. Servizio Tossicologia e Farmacologia Clinica, Università di Modena. Nell'ultimo decennio si è assistito ad un costante aumento del numero di dosaggi applicati alla ricerca di sostanze di 'abuso nei liquidi biologici con particolare riferimento alle urine. Questo andamento è chiaramente dipendente dal crescente uso di queste sostanze e viene ulteriormente accentuato dalle numerose frnalità demandate a questo accertamento analitico. Il suo utilizzo trova un ampio ventaglio di motivazioni che vanno da necessità di ordine strettamente clinico con frequente carattere di urgenza (trattamenti sostitutivi con metadone, emergenze da intossicazioni, monitoraggio terapeutico dei tossicodipendenti, ecc.) alle più svariate esigenze di tipo certificativo. Questa molteplicità d'uso implica differenti livelli di qualità della risposta sia rispetto alla specificità e sensibilità diagnostica che riguardo alla tempistica di refertazione. Allo scopo, ai tradizionali metodi cromatografici la cui complessità ne consente l'esecuzione esclusivamente in Centri altamente specializzati, si è affiancato il dosaggio immunologico che ha svolto un ruolo essenziale nella soluzione di numerosi problemi. Le sue attuali prestazioni relativamente a semplicità, rapidità e versatilità ne hanno fatto uno strumento quasi indispensabile che ha reso possibile la determinazione di queste sostanze anche in strutture non particolarmente attrezzate e con personale non necessariamente competente nello specifico settore. Nonostante questi innegabili miglioramenti strumentali, il laboratorio si trova continuamente in palese inferiorità nel sostenere il confronto con un mercato delle droghe in continua trasformazione. Sempre nuove sostanze vengono sintetizzate, molte delle quali con strutture chimico-fisiche tra loro diverse e questo rende estremamente difficile allestire adeguate procedure di misura in tempi brevi. A livello di dosaggio immunologico questa continua emergenza viene fronteggiata mediante compromessi metodologici quali un unico calibratore e/o un solo antisiero per più sostanze di una stessa famiglia. E' lecito ipotizzare che simili çondizioni operative non sono certamente congeniali per l'accuratezza in quanto il dato sperimentale varierà in funzione dei rapporti di concentrazione tra le sostanze e della percentuale di reazione crociata di queste ultime nei confronti dell'antisiero. Questi accorgimenti sono sensibilmente frequenti tanto è vero che alla dizione di "dosaggio quantitativo" viene preferita quella di "semiquantitativo". Questi dati di fatto hanno conferito una maggior validità allo studio fmanziato dal Ministero della Sanità teso a verificare "lo stato dell'arte" attraverso l'esecuzione di un programma di Valutazione Esterna di Qualità. Il progetto è stato realizzato attraverso una convenzione con l'istituto di Tossicologia e Farmacologia Clinica dell'università di Modena che si è avvalso del supporto organizzativo del Gruppo di Controllo Qualità Analitico della Regione Emilia Romagna. LlGAND ASSAY VOl. 4 NUMERO 4 ANNO 1999

2 , Nel biennio 1997/98 sono stati spediti ai circa 100 partecipanti (distribuiti nell'intero territorio nazionale) 17 campioni di urine di controllo nell'arco di cinque spedizioni; molti di questi campioni erano identici e il loro invio in tempi e con codici diversi, ha consentito di valutare adeguatamente anche la riproducibilità all' interno del laboratorio (CV L %). I campioni sono stati preparati "in proprio" mediante arricchimento di urine sterili di comprovata negatività; a ognuno di questi sono state aggiunte da 3 a 5 sostanze appartenenti ad altrettante famiglie. Nel complesso sono stati valutati componenti delle famiglie degli oppiacei, amfetamine, derivati della cocaina, cannabinoidi, benzodiazepine e metadone. Ai laboratori venivano fornite precise indicazioni relativamente ai dosaggi da eseguire e sol)o state contemplate fino a quattro possibilità di espressione del risultato: qualitativo e quantitativo prima a livello di "screening" rivolto alla identificazione delle famiglie e successivamente in modo analogo anche per il test di conferma attinente le singole sostanze. Oltre ai metodi/sistemi utilizzati è stato richiesto di specificare i "valori soglia" (cut -off) adottati e di esprimere i risultati in termini numerici. L'accertamento di "screening quantitativo" (eseguito prevalentemente con tecniche. immunometriche) è risultato essere il più diffuso nei laboratori; di converso è quello che maggiormente si è prestato per una fotografia estemporanea della qualità. Un primo riscontro riguarda il "valore soglia" cioè la concentrazione che delimita il confme tra negatività e positività dell'accertamento. Senza entrare nel merito della validità in ordine all'entità numerica, è da sottolineare che si è posta in evidenza una sensibile disomogeneità di questo valore anche tra laboratori che appartengono allo stesso "gruppo". Significativo a questo proposito è la sua frequenza modale; ad eccezione dei derivati della cocaina in cui questa si attesta vicino al 90%, per tutte le altre famiglie considerate è compresa tra il 50 e il 60%. Questo pone in essere consistenti probabilità di misclassificazione pur in presenza di dati sperimentali similari, considerando anche che l'intervallo di escursione di questa disomogeneità è notevolmente ampio. Questa non-concordanza tra laboratori che ha origini non strettamente dipendenti da fattori analitici, ma in cui sembrano avere un ruolo importante anche atteggiamenti culturali non più adeguati, necessita di una soluzione anche perché altre cause di carattere strettamente metodologico concorrono a fornire ulteriori fonti di errore. Sintomatiche a questo proposito sono le determinazioni quali/quantitative di morfma-3-glucuronide e di metilendiossimetamfetamina (MDMA o ecstasy); la prima rappresenta il principale metabolita presente nelle urine dopo assunzione di morfmaleroina (fmo al 70% del totale) mentre la seconda si ritrova come tale in quantità corrispondenti mediamente al 30% della dose iniziale. Nel dosaggio immunologico di queste sostanze si osserva una spiccata variabilità di misura tra metodi/sistemi che si aggiunge ad un quadro di prevalente sotto stima rispetto alla concentrazione aggiunta; molto probabilmente questo andamento è prevalentemente causato dalle differenti caratteristiche di specificità degli antisieri utilizzati. Questa circostanza potrebbe avere pesanti riflessi sulla affidabilità dei risultati; sarebbe quanto mai opportuno coinvolgere le Aziende produttrici in un progetto teso a defmire gli opportuni interventi per attenuare queste incongruenze che peraltro si registrano, pur se in tono minore, anche per altre sostanze quale ad esempio la metilendiossiamfetamina (MDA). Accanto a queste zone d'ombra, il Programma di Controllo ha posto in luce aspetti più che accettabili; uno di questi è relativo ai livelli riscontrati riguardo all'imprecisione "nel laboratorio" (CV L%). Per quasi tutte le sostanze considerate, il 70-80% dei laboratori si colloca in una fascia di ligand ASSAY VOL 4 NUMERO 4ANNO 1999

3 , CV L entro il 15%, in sintonia con altre branche della medicina di laboratorio che utilizzano analoghe procedure metodologiche (vedi endocrinologia). Un altro elemento da sottolineare è l'ottimo grado di concordanza tra quantità di sostanza aggiunta nel campione di controllo e medie di "gruppo" dei metodi/sistemi maggiormente rappresentati; per alcune sostanze (metadone, benzoilecgonina e morfma libera) questa prova di recupero ha fornito risultati decisamente soddisfacenti. Questi riscontri, se integrati da limitati correttivi metodologici, sono di ottimo auspicio affmché in un futuro prossimo il dosaggio immunologico delle sostanze di abuso possa essere considerato quantitativo a tutti gli effetti. L1GAND ASSAY VOL. 4 NUMERO 4 ANNO 1999

4 ID ~ "LE NUOVE DROGHE D'ABUSO: ASPETTI MOLECOLARI" Ce~are Baccini, Silvia Ricci Lucchi e Massimo Fantini Laboratorio di Farmacologia e Tossicologia (Responsabile: Prof. C. Baccini) del Servizio di Laboratorio Analisi (Primario: Dott.ssa F. Benini) - Ospedale S. Maria delle Croci di Ravènna, AUSL - Ravenna. Tra le nuove "droghe di sintesi" ci interesseremo esclusivamente delle "amfetamine entactogenej empatogene": "MDMA" (3,4- metilendiossimetamfetamina), "MDA" (3,4-metilendiossiamfetamina) e "MDEA" (3,4-metilendiossietilamfetamina); le strutture di queste molecole sono riportate nella Fig. 1. Queste sostanze sono caratterizzate dal gruppo eterociclico diossigenato "3,4-metilendiossi" (-O-CH2-0) e stimolano una particolare "sintonia con se stessi e con le persone vicine, condivisione emozionale e caduta delle barriere comunicative". Attualmente, del gruppo delle metilendiossiamfetamine di sintesi ( o "designer drugs") quella più diffusa è l 'MDMA, più nota con il "nome da strada" di "ECSTASY". In realtà, sotto il nome di Ecstasy circolano un elevato numero di sostanze diverse dalla MD MA. Sino ad oggi, dalla struttura base dell'amfetamina sono state sintetizzate circa 170 diverse molecole. Diversamente dalle "ammine primarie allucinogene", che sono trisostituite sull'anello benzenico in posizione "3-4-5" (mescalina, TMA), oppure "2-4-5" (DOM, DOET), l'mdma è sostituita in posizione 3 e 4 dell'anello benzenico planare ed è una ammina "secondaria". Come tutte le altre amfetamine, anche l'mdma ha un "centro chirale" sull'atomo di carbonio "a." (vicinale all'atomo di N) e può esistere in due diversi isomeri ottici: "destrogiro S-(+)" e "levogiro R-(-)". Diversamente dalle ammine primarie allucinogene che, invariabilmente, sono più attive nella forma levogira, l'isomero destrogiro della MDMA (così come per le classiche amfetamine stimolanti, quali amfetamina e metamfetamina) è il più efficace a livello del Sistema Nervoso Centrale (S.N.C.) (1). L'MDMA e le altre "metilendiossiamfetamine" sono facili da sintetizzare e richiedono semplici apparecchiature chimiche e reagenti che si possono acquistare facilmente nei negozi addetti alla vendita di prodotti chimici. Per tutte le droghe ottenute per via sintetica è molto importante conoscere i reagenti impiegati, poiché essi possono essere utili all'autorità giudiziaria e di polizia per le indagini contro i produttori di tali sostanze illecite. Attualmente, il procedimento chimico più utilizzato nei laboratori clandestini è quello che impiega come precursore principale il "PIPERONALE" (3,4-metilendiossialdeide) che viene fatto reagire con un "nitroalcano" (nitrometano, nitroetano, ecc...) mediante "Condensazione di Knoevenagel" (condensazione con catalisi basica) e formazione di un intermedio di tipo "nitrostirenico" che, in una seconda fase, viene ridotto a "3,4- metilendiossiamfetamina" mediante idrogenazione (2). Negli anni passati come precursore principale veniva usato anche il "Safrolo", una sostanza di basso costo e facilmente reperibile in commercio, contenuta nell'olio di sassofrasso (3). L 'MDMA mostra affinità con alcuni recettori cerebrali ed in modo particolare con i siti coinvolti nel "reuptake" della serotonina e altera la trasmissione di questo neuromediatore attraverso due diversi meccanismi: (a) "diretto", sui recettori presinaptici e postsinaptici e (b) "indiretto", attraverso l'inibizione dell'enzima "triptofano idrossilasi". L'effetto globale del rilascio della serotonina attivato dall'mdma è di permettere il flusso delle informazioni nel cervello, influenzando LlGAND ASSAY VOL. 4 NUMERO 4 ANNO 1999

5 lo stato emotivo dell'assuntore. La stereospecificità per gli enantiomeri "S" (destrogiri) suggerisce che l'mdma, diversamente dalle ammine allucinogene, che esercitano azione di "agonismo parziale" su alcuni recetton serotoninergici, determini un incremento del rilascio dei neurotrasmettitori noradrenalina e dopamina, analogamente alle amfetamine stimolanti. Nella Fig. 2 viene riportato il meccanismo di azione della MDMA sulla sinapsi serotoninergica. Dal punto di vista della correlazione "struttura-funzione", l'mdma si caratterizza per tre siti molecolari: (a) sostituzioni sull'anello benzenico, (b) sostituzioni sulla catena laterale e (c) sostituzioni sull'unico atomo di azoto (N). In particolare si devono prendere in considerazione i seguenti aspetti strutturali: (a) la bisostituzione in posizione 3 e 4 dell'anello benzenico con formazione di un anello eterociclico penta-atomico, rispetto alla trisostituzione, favorisce la perdita delle proprietà allucinogene e l'acquisizione di quelle entactogene 1 empatogene e (b) la sostituzione sul gruppo amminico terminale riduce ulteriormente le residue attività allucinogene (mentre la MDA conserva in misura significativa le proprietà allucinogene, la MDMA ne possiede poche). Sulla base di queste considerazioni "struttura-funzione" possiamo classificare farmacologicamente le amfetamine in tre classi (3): (a) Amfetamine "eccitanti/anoressizzanti" d-amfetamina, amfetamina racemica, metamfetamina, etamfetamina; (b) Amfetamine "allucinogene" - DOM (2, 5-dimetossi-4-metamfetamina) e TMA (3,4,5-trimetossiamfetamina); (c) Amfetamine "entactogene/empatogene"- MDA (3,4- metilendiossiamfetamina); MDMA (3,4-metilendiossimetamfetamina); MDEA (3,4-metilendiossietilamfetamina) e MBDB (N-metil-l-[3,4-metilendiossifenil]- 2-butanamina). Gli aspetti molecolari sono importanti anche negli studi metabolici e nella progettazione dei metodi chimici ed immunochimici di analisi: individuazione del principale metabolita urinario e sierico, scelta del derivato per le analisi "GC/MS" e scelta dell'antigene al [me di ottenere antisieri caratterizzati da elevate prestazioni analitiche. Nella Fig. 3 viene riassunto il metabolismo, della MDMA nell'uomo. Dal sangue l'mdma prende tre vie principali: (a) una parte raggiunge il cervello; (b) circa i 2/3 della dose assunta per via orale viene eliminata nelle urine e (c) circa il 7% viene metabolizzata (N-demetilazione) a MDA. Nel plasma umano sono state identificate due sostanze principali: MDMA e MDA. La DLso nell'uomo è' stata stimata in 1500 mg. Una pastiglia di "Ecstasy" contiene mediamente mg di MDMA (3). Nelle urine umane sono state identificate quattro sostanze principali: MDMA, MDA, HMMA e ' HMA. Si ritiene che le forme coniugate dell'i-imma e dell'mdma siano i principali metaboliti urinari. BIBLIOGRAFIA 1) C. BACCINI: "SOSTANZE D'ABUSO E TOSSICODIPENDENZE: UNA VISIONE MOLECOLARE DEL FENOMENO DROGA". Edizioni Sorbona, Milano (1997). 2) P. Johnson et al.: Journal ofmedicinal Chemistry. 1991, VoI. 34, p ) C. BACCINI: "ALLUCINOGENI E NUOVE DROGHE" VOL. 1- (noi24). Edizioni Caleidoscopio, MedicaI Systems, Genova (1998). LlGAN D ASSAY VaL 4 NU MERO 4 ANNO 1999

6 ~NHCH' ~ dh, Metamfetilmina O~NHl ~, o \ o CH, 3,4. Mctilcnedios::iiarnfetaminCl (MDA) ulove pill.; o.peed for lover.;. O~NHCH' (fu O 'ò CH, 3,4 - Metilenediossiarnetamfet.onùna (MDMA) "Ecstasy" (Hl O O~NHCHlCl-{, 'o Cl-{, 3,4 - Metilenediossietamfet.nùna (MDEA) "Eva" Figura 1. For.mule di struttura tk11a,"'w."'h. MDEA, MDA e della Metam!etamùJa. o AziC'lnc inib~nte -Azione stimolante 5Idn,~",i 'rripto(,\n(' t 5 [dros~lti?ti\",lnc' (S HT) t Rec~ttC'lre Postsinaptico MDMA Q MDMN Figuro 2. SclU.!1IIt1 esenrplificlllirjo dcil'ii:;iollt.! del/ii ihdma sulltl sirlnpsi scrotonùiel~c::tcl1, (5 HT = Scrotollilltl).. 01)bI NHl l < I I O /- CH) 3.4-methylened ioxy.mphetamine MDA, I I i IH)COi~INHj HO~ ~H, 4-hydroxy-3- methoxyamphetamine H,VlA!,. ~~~ ~~ CH, 3.4-dlhydroxyamphetamine HHA H I <~N'CH) O~ CH) 3.4-metllylenedioxymethamphetanùne MDMA ~ ~ ~ ' Solfati e Glucoronati [!29 I /- CH, N, Coniugati '" CHJ JL 4.hydroxy-3- methoxymethamphetamine HMMA ~ ~ ~~N'CHJ ~~ èhj 3.4-dihydroxymcthamphetamine HHMA Figura 3. Metabolismo deil'mdma. L'MDM.A viene metaboli:z:zato mediante N-demetiIazione, O-dealchilazione, dealllmillazione, 0-1TUtillUione. e O-coniugazione per fonnare glucoronati e solfati. LlGAND ASSAY VOL. 4 NUMERO 4 ANNO 1999

7 VALUTAZIONE DI UN PROTOCOLLO ORGANIZZA TIVO PER DETERMINAZIONI TOSSICOLOGICHE D'URGENZA A. Palla, M. Bombara, F. Bonini, C. Falciani, A. La Gioia. Laboratorio di Analisi Chimico-Cliniche e Microbiologia - Azienda sanitaria Locale 6 Livorno Nelle intossicazioni acute, involontarie e non, l'attività del Laboratorio di Tossicologia ospedaliero ha come scopo la rapida identificazione di tossici in campioni biologici (sangue elo urine). E' intuibile la complessità di tali indagini analitiche dal momento che il numero elevato di sostanze potenzialmente responsabili di effetto tossico é elevato e i dati anamnestici, utili nell'indirizzare la ricerca, spesso sono insufficienti o scarsamente attendibili. Le tecniche analitiche disponibili, immunometriche e cromatografiche, sono dotate di diversa sensibilità e specificità, e il loro impiego dipende dalla tipologia del laboratorio, dalla dotazione strumentale, dall'organizzazione del personale, nonchè dai rapporti con l'utenza. Le tecniche immunometriche ( immuno-enzimatiche, -fluorimetriche, - turbidimetriche) sono molto diffuse in quanto consentono di ottenere risultati in tempi rapidi; le loro caratteristiche peculiari sono : buona sensibilità, completa automazione, impiego di volumi ridotti di campione. Nonostante il loro utilizzo nelle determinazioni tossicologiche sia favorito dalla rapidità e dalla facilità di esecuzione, i risultati da esse forniti hanno un carattere prevalentemente orientativo data la reattività crociata che le caratterizza. Inoltre il numero limitato di kit analitici disponibili in commercio copre solo una parte delle sostanze responsabili di intossicazioni. Le tecniche cromatografiche, in particolare la gas-cromatografia (GC) e la cromatografia liquida ad alte prestazioni (HPLC), pur essendo dotate di elevata specificità non risultano adatte all'impiego in situazioni d' urgenza, data la loro complessità. Tuttavia esiste un tipo di strumentazionehplc dedicata alla tossicologia d'urgenza che consente l'identificazione di un ampio spettro di tossici in tempi relativamente brevi, fornendo un valido supporto nelle indagini di laboratorio. Recentemente nel Laboratorio di Analisi Chimico-Cliniche dell'azienda Sanitaria Locale n. 6 di Livorno è stato constatato un modesto ma costante incremento di richieste di esami tossicologici d'urgenza. Nell'ultimo triennio (1997 -giugno 1999), corrispondente al periodo di attività del Settore Urgenze dotato di Personale Tecnico dedicato, sono stati eseguiti circa 7000 esami tossicologici urgenti ed è stato riscontrato un aumento del 20% nel 1998 rispetto al 1997, ed un ulteriore aumento del 20% nel primo semestre 1999 rispetto allo stesso periodo del 1998.Questa situazione ha indotto a modificare l'organizzazione riguardante la gestione di esami tossicologici d'urgenza concentrando l'attività analitica su un'unica strumentazione, cioè quella esistente nella Sezione di F armacotossicologia. Considerando, inoltre, la recente acquisizione della Certificazione ISO 9002 da parte del nostro Laboratorio, e' stata proposta e resa esecutiva una istruzione operativa riguardante l'introduzione di un protocollo organizzativo per determinazioni tossicologiche d'urgenza. A tale scopo è stato redatto un modulo di richiesta con il quale vengono raccolte tutte le informazioni relative al paziente, al motivo della richiesta (intossicazione acuta, follow-up, altro), alle sostanze sospette di intossicazione, alle eventuali terapie in corso, con annotazione dell'ora del prelievo e firma leggibile del medico richiedente. Contemporaneamente è stata impostata una procedura finalizzata alla realizzazione di una sorta di catena di custodia del campione all'interno dell'ospedale. Infatti sullo stesso modulo vengono apposte, al momento della çqrlsegna in Laboratorio, la firma della LlGAND ASSAY VaL 4 NUMERO 4 ANNO 1999

8 persona incaricata del trasporto del campione, l'ora della consegna e la firma dell'operatore che riceve il campione. Per quanto riguarda l'aspetto analitico, il campione biologico viene sottosposto allo screening tossicologico con tecniche immunometriche secondo le determinazioni richieste, garantendo un tempo di risposta al Reparto di 30'-40'. Successivamente il Personale Laureato della Sezione valuta attentamente i risultati ottenuti insieme alle informazioni ricevute e decide di passare eventualmente alla esecuzione di determinazioni più specifiche. Attualmente queste ulteriori indagini sono eseguite su strumentazione HPLC dedicata (REMEDi- Biorad), il cui utilizzo consente di rilevare la presenza di sostanze non evidenziabili con lo screening immunometrico (es.fenotiazine, antidepressivi vari, ecc.), di confermare la presenza di sostanze già evidenziate nella fase analitica precedente, di individuare la sostanza specifica con i suoi metaboliti. Appare evidente l'importanza che assume il fatto di avere una buona conoscenza del metabolismo e delle biotrasformazioni delle sostanze interessate, dell'effetto prodotto sulle persone, del metodo analitico impiegato compresi i relativi limiti. AI termine della procedura analitica, i campioni biologici sono conservati in congelatore per alcuni mesi. I test di screening tossicologico richiedibili sono : Barbiturici, Benzodiazepine e Antidepressivi Triciclici (su siero),oppiacei, Cannabinoidi, Cocaina Metabolita, Amfetamine, Benzodiazepine, Barbiturici e Metadone (su urine). Inoltre sono previsti dosaggi ematici specifici di Paracetamolo, Acido Salicilico ed Etanolo (quest'ultimo ricercato anche nelle urine). Le metodiche impiegate sono prevalentemente immunoenzimatiche (EMIT) e la strumentazione utilizzata è costituita da : 1 Dimension (Dade), 1 Viva (Dade), 1 REMEDi (Biorad). Questo protocollo è stato distribuito ai Reparti maggiormente interessati agli esami tossicologici d'urgenza ( Pronto Soccorso, Centri di Terapia Intensiva, Medicina d'urgenza); inoltre sono stati coinvolti altri Reparti, come Psichiatria e Neurologia, che possono avere la necessità di approfondire determinate situazioni cliniche, dal punto di vista tossicologico. Il Personale Medico ed Infermieristico dei reparti interessati è stato ulteriormente sensibilizzato alla procedura mediante colloqui e divulgazione di ulteriori informazioni contenute nel Notiziario di Laboratorio "Labnews", L'Istruzione Operativa, inserita nel Manuale delle Procedure del Sistema Qualità (S.Q) del Laboratorio, è stata resa esecutiva nell'agosto Appare indubbiamente prematuro fare valutazioni di tipo definitivo, tuttavia l'esperienza acquisita sino ad adesso suggerisce alcune considerazioni, che a nostro giudizio appaiono confortanti e stimolanti ai fini di una ottimizzazione di questo protocollo organizzativo. L'analisi dei risultati sinora ottenuti ha consentito di rilevare un maggiore interesse dei Clinici nei confronti degli esami tossicologici di laboratorio e delle problematiche ad essi connesse. E' stata apprezzata, inoltre, l'utilità di un'unica gestione degli esami tossicologici che permette, tramite registrazione, di seguire anche il follow-up dei pazienti. Infine non deve essere sottovalutata la possibilità di valutare più facilmente la performance del metodo analitico in uso, soprattutto in relazione alla evidenziazione di reattività crociate indesiderate. LlGAND ASSAY VOl. 4 NUMERO 4 ANNO 1999

9 II ~ LA QUAL/T A, DEI TESTIMMUNOMETRICI Immunoassays in clinical practice- quality compromises Jobo Seth Department of Clinical Biochemistry, The Royal Infirmary, Edinburgh, EH39YW, Scotland Clinical Chemists have a long history in developing methods to analyse complex biological materials in order to provide information to support clinical decision making. Method development and application is guided by fundamental analytical principles, and by good laboratory practice, but the constraints under which diagnostic laboratories operate require compromises to be made. The major areas of compromise are test quality, cost and convenience, and the key players in making the necessary compromise are clinical laboratory staff, clinicians, researchers, and the diagnostics industry. Each party has a differing perspective on the relative importance of the issues involved and may advocate a different compromise solution. The unprecedented growth in the clinical use of irnrnunoassays illustrates many of the compromises made. Compromise is made at all stages of the investigative process, from specimen collection, through method design and calibration, to quality control of the results. Experience shows that in routine clinical practice, a significant proportion of specimens for endocrine tests are collected and preserved under non-ideai conditions, thus compromising the value of the test results in clinical decision making. Compromises in assay quality arise as a consequence of the pressure on manufacturers to provide practically simple assays, and to provide a wide range of assays on a single automated platform. Examples of these quality compromises include misleading results produced by some methods for free thyroid hormones, and by some direct (non-extraction) assays for steroids. The pressure on manufacturers to supply methods that give results similar to others in the field leads to compromise in method calibration. The high cost of IQC on automated analysers operated in continuous analysis (non-batch) made requires a re-appraisal of the compromise between cost and power of alternative IQC protocols. Do we reach the correct compromises? Clinical chemists have been described as a race of pragmatists, implying that we have conceded too much on analytical principles in favour of convenience. A recent cornrnentary supports this view and cited several areas of biochemical testing in which there is evidence that the drive for simplification in testing technology is compromising patient care (1). The criteria on which compromise should be judged depend on the use of the data, whether in patient care or in research. Arguably, compromises that are acceptable when test results are used to answer a specific clinical question may not be acceptable in research where there is a more open-ended use of the data. The rapid pace of development of analytical technology and the complexities of the competing requirements are such that it is often difficult to define objectively an appropriate compromise in terms of cost and benefit to health care. Feedback of audit and other data from routine practice is perhaps the most valuable approach to determining the suitability of compromises made, although new analytical technologies may obviate the need for some compromises and offer more dramatic improvements in health care. References l. Tietz, N W Accuracy in Clinical Chemistry-Does Anybody Care? Clin Chem 1994;40: LlGAND ASSAYVOL. 4 NUMERO 4 ANNO 1999

10 Il , Analytical quality and usefulness of immunoassays. Jacques Ingrand, Laboratoire des hormones et des marqueurs, Hopital Cochin, 27, rue du Faubourg Saint-Jacques, F Paris. Introduction Since the 70 s, immunoassays (la) have colonized large fields of clinical chemistry as far as diagnosis, screening and therapeutic foliow-up are concerned. The initial enthusiasm has been tempered because of alarming data pointing out defects of standardization (see NEQAS) and unpredictable inadequacy (unusable results). Examples withdrawn from tumor markers' files have led Public Health authorities to edict regulation guidelines. In fact, immunoanalysis knows the fate of ali technics made available for a large audience. In this lecture, we wili try to point out the nature and the causes of the defects, their consequences upon the daily work in the laboratory. Emphasis wili be put on solutions adopted or recommended by scientific Societies, companies or political authorities. Note : Qualitative tests used in immunology, microbiology, cytochemistry are beyond the reach ofthis survey. 1- Inventory of immunoassay imperfections. la are indirect assays in which a signal produced by an unknown amount of a substance (assumed to be perfectly well defined) is compared to a scale of signals generated by given amounts of a calibrator (or standard) (supposed to behave identically). These imperfections may be attributed mainly to reagents, sometimes to the reaction scheme. 1-1 Obvious inadequacy la, which can only measure the molecules exhibiting epitopes in sufficient amount, have no interest in major fields of medicine (measurement of biological activity, gene mutations, assays on virai charge, physical chemistry etc... ). 1-2 Partial inadequacy and causes (reagents) Large number of kits NEQA surveys concerning hormones and tumor markers show that observed concentrations may vary to a great extent (ACE, CA15-3, CA125, hcg, insulin, LH etc... ). It means that epitopes (in the antigen) corresponding to the paratopes (in the antibody) are not always the same. The consequence for a given patient is that the practicioner is not absolutely sure of a diagnostic and that the follow-up must be made with the same reagent (and better in the same lab!). N.B.: Monoclonal antibodies have note entirely supplanted the antisera. Presence in the sample of substances - having or not the same structure and the same biological activity, being in the position ofproducing a crossreaction. LlGAND ASSAY VOL. 4 NU MERO 4 ANNO 1999

11 , Examples are now well documented : prolactin and big prolactin, little and big GH, steroids with neighbouring structure, Drugs or drug metabolites, (TRIAC and T3 assays, Prednisone --+ Prednisolone: corti sol assays... ), digoxine and DLS substances. Presence in the sample of interfering substances : auto antibodies (T4,T3,Tg, Insulin... ), heterophilic antibodies. Presence in the sample of molecules lacking an amonoacid constitutive of an epitope "seen" by a monoclonal antibody. Cfthe famous example oflh in normal females (P. Carayon) Use of calibrators behaving as mediocre representatives ofthe assayed analyte. This topics refers to : - free and bound PSA measured as total PSA - use of recombinant hormones C. Ronin has perfectiy shown with TSH the importance of Carbohydrate chains. In fact, a difference in glycosylation leads to difference in immunological and biological properties. 1-3 Defects of la due to reaction scheme. The need to produce the fastest results often induces in measuring a signal before equilibrium has been reached. The consequence may be to observe high CV at concentrations sometimes useful in medicine (ex estradiol below 50 pmol/l for AMP purposes). N.B.: The hook effect in la is generally controlled by two steps procedures. 2 - Outlines for solutions There is no universal solutions, each analyte presenting its own peculiarity. 2-1 Scientific solutions Standardisation by comparison with existing reference methods Better knowledge ofthe paratope : ex Mimotopes (C. Granier, B. Pau) Humanisation of recombinant glycoproteins used as calibrators for hormone assays : ex incorporation of glycannes by genetic engineering (C. Ronin) Multianalyte systems able to measure various forms at once (R. Ekins) 2-2 Empirical of solutions None of these solutions can prevent the trouble due to a particular sample exhibiting an unexpected behaviour. SettIing the calibrators' values ofkits according to market's leaders. L1GAND ASSAY VOL. 4 NUMERO 4 AN NO 1999

12 II-----~ Using a "calibrator-cocktail" containing several forms in de termine proportion. Ex Stamey : PSA lo % bound, 90 % free. Resorting to multiples ofmedian (MOM) Ex: screening offetal Trisomy 21 by aid ofmaternal serum markers. Using serum samples withdrawn from patients suffering a well documented history ofpathology. This kind of approach applies well to HIV diagnosis. Unhappily, it is restricted to qualitative or semi quantitative assays and limited to a few companies before delivering the reagents. Generalization cannot be proposed because ofbioethic rules. Conclusion : Immunoassays are very useful in many fields of laboratory medicine. They are not devoid offalse positive or false negative results. As clinical chemists, we have to be careful at the time ofresult interpretation. We must keep in mind that statistics apply only when status of all individuai patients has been correct1y investigated. LlGAND ASSAY VOL. 4 NUMERO 4 ANNO 1999

13 ANALISI IMMUNOCHIMICHE: DAL METODO ALL' APPLICAZIONE CLINICA. Elio F. De Palo, Wolfgang Woloszczukl,lldebrando Maragn0 2, Federica Lancerin, Enrico Cappellin, Rosalba Gatti Sez. Biochim. Clin. Dipart. Scienze Medico Diagnostiche - Università di Padova (I); ILudwig Boltzmann Inst. - University of Vienna (Austria); 2 Dipart. Medicina Clin. Sper. - Azienda Ospedale Università, Padova (I). E' noto che i metodi immunometrici devono disporre di idonei anticorpi in grado di riconoscere epitopi caratteristici e noti, presenti sulla struttura da identificare. Scopo della presentazione è quello di individuare i punti qualificanti e quelli problematici di questi metodi di analisi. I metodi proposti a titolo esemplificativo riguardano lo studio e messa a punto ed applicazione clinica dei peptidi della famiglia dei fattori natriuretici atriali. Questi sono un gruppo di peptidi che si originano dalle cellule atriali e che dalla forma nascente denominata proanp portano ai frammenti ANP(99-126) e proanp(1-98). Quest'ultimo può essere ulteriormente clivato in proanp(1-30), proanp(31-67) e proanp(67-98). Come è comprensibile questi frammenti circolanti possono essere presenti a varie concentrazioni principalmente in relazione all'emivita degli stessi che, tra l'altro, può essere posta anche in relazione all'eventuale ruolo svolto. Studi sperimentali hanno suggerito l'utilità di disporre di metodi in grado di riconoscere queste differenti strutture in circolo. Per questo sono stati preparati vari anticorpi e sono stati definiti metodi di analisi di tipo enzyme-immunoassay. La disponibilità di questi metodi ha permesso di verificare le potenzialità analitiche ed anche sono state eseguiti studi su gruppi di soggetti sia in condizioni fisiologiche (esercizio fisico e training) che patologiche (pazienti con scompenso cardiaco cronico congestizio). LlGAND ASSAY VOL. 4 NUMERO 4 ANNO 1999

14 ~ IL VALORE INFORMATIVO DEL DUBBIO R. Malvano, A. Chiecchio, G. Vignati Ospedale Mauriziano (Torino), Presidio Ospedaliero "G. Fornaroli" (Magenta, MI) La completezza dell'informazione diagnostica derivabile dal risultato di laboratorio che potenzialmente rappresenta uno degli elementi di valutazione dell' efficacia e dell' efficienza del Servizio Sanitario, ha (o dovrebbe avere) un'importanza critica per quanti producono o utilizzano il dato: tanto più considerando il ruolo cruciale che oggi assume l'informazione nel processo decisionale (non solo nel settore della sanità). Riteniamo pertanto che costituisca un limite alla piena validità dell'informazione diagnostica ignorarne l'incertezza associata: essenzialmente derivata, questa, dall'imprecisione di misura e dall'errore campionario dipendente dalla numerosità dei valori di riferimento disponibili. Si riportano qui lo schema da noi seguito per la valutazione dell'incertezza predittiva ed un esempio del rapporto di laboratorio che se ne può derivare. Rapporto che ci pare più informativo e rigoroso di quelli correntemente prodotti, mantenendo al contempo un soddisfacente grado di "leggibilità" e che solo apparentemente comporta più incertezza di una perentoria classificazione clinica (ci riferiamo al valore informativo del dubbio : un'incertezza esplicita da preferirsi, nel processo decisionale, ad un falso senso di sicurezza). Ovviamente l'approccio proposto comporta alcune difficoltà (condivise comunque con altri procedimenti, ampiamente citati in letteratura, ma scarsamente adottati) cui si potrebbe ovviare attraverso una più generale collaborazione fra i laboratori e fra produttori ed utenti dell'informazione. VALUTAZIONE DELL'INCERTEZZA PREDITTIVA DEL RISULTATO A Variabilità analitica (profilo di imprecisione), ~~ Stima x t Valutazione della probabilità di realizzazione della stima Xi B Valori analitici di riferimento...,." Valutazione della predittività, e (di~tribuzioni corrette per prevalenza) relativa incertezza, della stima Xi Variabili influenti: Livello di imprecisione analitica (A) Incertezza relativa all'imprecisione analitica (A) Errore campionario (B) Prevalenza (B) RAPPORTO DI LABORATORIO (esempio) Ff4 stimata (ng / L) Valore predittivo % (limiti di incertezza, p < 0,05) Ipotiroidismo Eutiroidismo Ipertiroidismo 4,5 7,2 12,9 20,1 23,2 95,6-99,9 13,1-83,2 0,0-0,6 0,0-0,0 0,0-0,0 0,1-4,4 16,8-86,9 99,9-100,0 0,4-78,9 0,0-5,2 0,0-0,0 0,0-0,0 0,0-0,4 20,7-99,4 94,8-100,0 LlGAND ASSAY VOL. 4 NUMER04 ANNO 1999

15 WORKSHOP ORTHO-CLINICAL DIAGNOSTICS VITROS ECi: l'innovazione della immunometria TI Sistema Vitros ECi RitaMauti Ortho-Clinical Diganostics TI Sistema Vitros ECi., completamente automatico, ad accesso casuale e continuo in chemiluminescenza potenziata, rappresenta oggi un esempio di perfetto equilibrio tra ottimizzazione dell' architettura di dosaggio, elevata tecnologia di rilevazione del segnale e completa automazione. La chemiluminescenza potenziata insieme all'utilizzo di protocolli specifici per ogni dosaggio hanno permesso di ottenere eccellenti performance in termini di sensibiliul' e di ampi intervalli di linearita' da una parte, ed elevata precisione e accuratezza dall'altra. Questo perche' nessun dosaggio e' stato sacrificato in nome dell'automazione, della velocita' analitica o dei limiti del design strumentale. Al tempo stesso pero' il Sistema Vitros ECi possiede tutte quelle caratteristiche hardware e software che sono oggi indispensabili in un moderno laboratorio di immunochimica: accesso continuo per campioni e reagenti, utilizzo di tutte le provette primarie e interfacciamento bidirezionale con host~ reattivi pronti all'uso e un sofisticato software di diagnosi strumentale con possibilita' di diagnostica remota via modem. E' proprio seguendo questa filosofia di flessibilita' strumentale che oggi OCD e' in grado di aprire Wl sistema chiuso, dando la possibilita' di sfruttare l'automazione del Sistema Vitros ECi inserendo metodiche non previste, grazie ad un nuovo concetto chiamato "ECi à la carte". La OCD in questo modo desidera venire incontro aue necessita', siano esse di natura clinico scientifica o professionale di chi lavora in laboratorio, certa della qualita' del proprio prodotto e sempre alla ricerca di collaborare con chi opera in questo settore. LlGAND ASSAY VOL. 4 NUMERO 4 ANNO 1999

16 ~ ~ , DETERMINAZIONE DEI MARCATORI MUCINICI (CA 15-3, CA 19-9, CA 125) SU VITROS ECI. AlbertoDolci, Daniela Roncari, Giuseppe Banfi Laboratorio Analisi, Casa di Cura S. Maria, Castellanza (VA) Gli antigeni tu morali CA 15-3, CA 19-9 e CA 125 sono marcatori biochimici largamente consolidati nella diagnosi e nel monitoraggio di alcuni tumori solidi, quali il carcinoma mammario per il CA 15-3, il carcinoma pancreatico per il CA 19-9 ed il carcinoma ovarico per il CA 125. Abbiamo introdotto in laboratorio il dosaggio dei tre marcatori mucinici sull'analizzatore automatico Vitros ECi (Ortho-Clinical Diagnostics), in chemiluminescenza potenziata, per verificarne la praticabilità analitica in confronto ai sistemi in uso (Axsym Abbott per il CA 19-9, CA 15-3 e CA 125 ed Immuno-l, Bayer Diagnostics, per CA 15-3 e CA 125). I protocolli di analisi del Vitros ECi prevedono minimi volumi di siero (da lo a 35 /.li), l'impiego di puntai i di campionamento monouso, per eliminare ogni possibile carryover tra campioni successivi e, per CA 19-9 e CA 15-3, implicano 2 steps per ridurre al minimo le conseguenze dell' effetto gancio. I kit dei 3 marcatori utilizzano anticorpi Centocor e standard calibrati contro sistemi RIA Centocor. L'impiego nel nostro laboratorio si è protratto per 8 mesi, con il dosaggio di circa 400 sieri per test, suddivisibili in 4 tipologie: 1- sieri di pazienti non affetti da patologie neoplastiche (popolazione di controllo); 2- sieri di pazienti con carcinomi che esprimono l'antigene tu morale valutato; 3- sieri di pazienti con tumori maligni che non esprimono l'antigene tu morale valutato; 4- sieri di pazienti con patologie non neoplastiche. L'efficacia diagnostica dei dosaggi è stata confrontata per i pazienti oncologici con gli specialisti del nostro ospedale che hanno fornito le diagnosi istologiche, lo staging delle neoplasie ed il quadro clinico aggiornato del paziente. Alcuni di essi sono stati valutati con prelievi seriati per mesi allo scopo di valutare l'utilità clinica del marcatore nel monitoraggio della malattia e delle terapie adottate. Sono state costruite le curve ROC per definire correttamente il cut-off che fornisce la migliore prestazione diagnostica in termini di specificità e sensibilità diagnostica, ed il confronto con gli altri metodi è stato molto più diagnostico che non analitico. La correlazione con gli altri metodi è comunque risultata buona pur in presenza di alcuni bias significativi che verranno discussi. LlGAND ASSAY VaL 4 NUMERO 4 ANNO 1999

17 ~ NUOVE TECNOLOGIE Ligand Assay: its origins, evolution and exploding future R. Ekins Department of Molecular Endocrinology UeL MedicaI School - London (UK) Endocrinology and other fields of biomedicine were tra~sf?nned by.thc developmenc, in the mid-iate 1950s, of simple 'ligand assay' methods (pnnclpatly antibody-ba~) far thc detenrunation of s\lhstanees (hat exist in biological fluids at low concentratlons. These methods Can be broadly categorised as: 1st generation ('competitive') assa~ relying OD observation of tbe distribution.of.tbe anajyte between bound and free moleties following its reaetton with a specìfi~ tbmdmg agent, tbe distriburjon being revealed by an added analyte mar.{{er' (e.g. ra~olaben~ analyte). I fonnulated this general principle in Spring 1954, but fundmg for lts exploitation was derued. However fortuitous events in 1957 enabled my development of a sensitive serom T4 assay relying on TBG as rhe binding agent, labelled T4 as marker. and electrophoretie separation of free and bound fractions. Mean.while an immunoassay method based on similar principles for the detenninatìon of insulin (albeit relatively insensitive) was published in 1955 by Arquilla and Stavitsky using red ceus as labels. My publication of the radi 01 sotopi c T 4 method in 1960 coincided with Berson and Yalow's descriptioll of an insulin lmmunoassay identical in coneept to that developed by Arquilla and Stavitsky but relying on radiolabelled insulin as the mark.er. 2nd ~eneratign Cllltrasensitive') assays: Labelled antibody methods represent a reversion to the "radiolabelled reagenc' approach exploir.ed by JFTaìt and others in the early 1950s for tbe measurement of steroid hormones. and were first developed in tbe late 1960s by L Wide in Sweden and L Miles and N Hales in [he UK ContTOversy subsequently centred on their sensitivity relative to that of 'labelled analyte' merhods. this stemming largely from a widespread failure to recognise that an assay' s design (i_e. whether tbe system is "'competicive" or 'non-competitive". not which component of the system 15 labelled) is the crocial factor in this context. Because no experimental evidence relating to this issue e~isted, tbe 1abelled antibody approach was ignoreci for many years. However. my own theoretical studies revealed that. using high specific activity non-isotopic labels and a noncompetitive design, assays of greatly enhanced sensitivity and speed were feasible. This conclusion underl~y my immediate (1975-6) recognition of the importance of Kohler and Milstein's methods of MAb synthesis, and my department's development (with Wallac Oy) of the first ultrasensitive'immunoassay method (based on time-resolved fluoreseence measurement of lanthanide chelate labels) now known as DELFIA. Immunoassays conforming lo these broad principles have since largely replaced 1 s( generation radiolabelled analyte methods. 3rd ieneration Ccbip'-based) assays: Theoretical analysis likewise revealed (1986) the possibility of developing rapido ultrasensitive. methods usìng minute amounts of binding agent located within a ' microspot' Jlms in diameter. and henee of microarrays capablc of detennining hundreds or thousands of analytes in a few pls of serum. Sueh methods - which are clearly applieable to both antigen assays and DNA analysis - subsequently became the subject of a collaboration between my department and Boehringer Mannheim commencìng in Numerous other companies are now developing similar technologies. primarily for DNA analysis using oligonucleotide microarrays. However interest is increasingly foeussing on tbe use of antibody microarrays in the field of proteomics. Chip-based microarray methods are widely perceived as like1y to revolutionise medicine and related fields in the next decade. LlGAN D ASSAY VOl. 4 NU MERO 4 ANNO 1999

18 QUALITA' E AUTOMAZIONE NELLE NUOVE TECNOLOGIE DI PCR QUANTITATIV A C. Orlando, B. Salvadori, M. Pazzagli Unita' di Biochimica Clinica, Dipartimento di Fisiopatologia Clinica, Universita' di Firenze TI crescente interesse verso le applicazioni quantitative della PCR ha favqrito, nel corso di questi anni, lo sviluppo di numerose tecniche per la misura di acidi nucleici (DNA o mrna). Inizialmente la PCR quantitativa prevedeva l'utilizzo di uno standard interno e la misura endpoint dei prodotti di amplificazione. Piu' recentemente sono nati sistemi di rivelazione in fase omogenea che permettono la misura in tempo reale dei prodotti della PCR, tramite l'uso di particolari sonde fluorogeniche. Queste sonde contengono alle loro estremita' due marcatori fluorogenici funzionanti rispettivamente come reporter e come quencher. Quando la sonda e' intatta la vicinanza del quencher al reporter neutralizza l'emissione fluorescente di quest'ultimo e quindi la sonda e' 'spenta'. Durante la fase di amplificazione, l'attivita' esonuclesica della Taq polimerasi favorisce la degradazione enzimatica della sonda adesa al target genico e la conseguente liberazione di un segnale fluorescente da parte del reporter. Questi sistemi introducono numerosi aspetti innovativi nel campo delle tecniche molecolari: primo tra tutti e' la disponibilita' di sistemi semi-automatici che permettono l'elaborazione del segnale analitico emesso da numerosi campioni in tempi limitati (circa 90 minuti per una piastra da 96 pozzetti). Questo approccio permette di utilizzare, applicato ad un saggio molecolare, gli stessi schemi operativi di un classico dosaggio immunometrico: dosaggi in doppio o triplicato, introduzione nel saggio di campioni ad atti vita' nota, campioni negativi, tests di precisione ed accuratezza, etc. La misura del segnale fluorescente avviene all'interno del tubo di reazione e non richiede quindi la manipolazione di prodotti post-pcr, che e' spesso causa di contaminazione da amplificati. Da un punto di vista analitico i sistemi di real-time PCR mostrano inoltre un grande range operativo, permettendo misure in un intervallo di concentrazione compreso in 5-6 unita' logaritmiche, di particolare importanza nella misura di mrna. La misura assoluta di un campione di acido nucleico in questo tipo di dosaggio si ottiene attraverso l'impiego di uno standard esterno a concentrazione nota, che viene utilizzato per la costruzione di una vera e proprio curva di taratura. L'impiego di reagenti 'standardizzati' (primers, sonda fluorogenica, standard esterno e campioni di controllo) puo' permettere quindi l'allestimento di veri e propri pacchetti di reagenti che potrebbero essere utilizzati in laboratori diversi con prestazioni sovrapponibili. Si potrebbe cosi' superare una delle maggiori limitazioni delle tecniche molecolari: l'assoluta inconfrontabilita' di dati provenienti da laboratori diversi permettendo aspetti di controllo di qualita', fino a pochi anni fa impensabili nel campo delle tecniche molecolari. LlGAND ASSAY VOL. 4 NUMERO 4 ANNO 1999

19 ~ ~ APPLICAZIONE DELLA TECNOLOGIA COPALIS NELLA DIAGNOSTICA DELLE MALATTIE AUTOIMMUNI SISTEMI CHE l, S. Enrietti, D. Zanin, M. Maccario e F. Bonelli DIASORIN Saluggia, (Ve), Italy. La tecnologia Copalis (Coupled Particle Light Scattering) fornisce un metodo rapido per misurare la reazione antigene-anticorpo derivante dall'agglutinazione di microparticelle di lattice. Una delle caratteristiche distintive della tecnologia è costituita dalla capacità di discriminare microparticelle di diametro diverso in un intervallo compreso tra 1-2flm, fornendo quindi la possibilità di eseguire più misurazioni in un'unica analisi. Questa tecnologia è stata applicata con successo nel settore delle malattie infettive (CMV Multiplex, EBV Multiplex) ed è stata più recentemente estesa al settore dell'autoimmunità. Gli autoantigeni contro i quali si va a determinare la presenza di autoanticorpi per eseguire la diagnosi differenziale sono stati combinati in tre prodotti (ENA-1, ENA-2 ed ENA-3), in modo da fornire un metodo rapido e specifico di indagine. La formulazione del prodotto ENA-1 prevede l'impiego di microparticelle di due dimensioni sulle quali vengono immobilizzati rispettivamente l'antigene Sm ed il complesso RNPjSm; il prodotto ENA-2 impiega ugualmente due tipi di particelle rispettivamente per i due antigeni RojSSA 60 Kd e 52 Kd insieme e per la LajSSB. Infine il prodotto ENA-3 utilizza gli antigeni Jo-1, CenpB ed ScI-70 su tre particelle di diverse dimensioni. In questa sede verranno presentati alcuni dati preliminari relativi alla valutazione del prodotto ENA-2 (Multiplex), insieme ad uno studio clinico relativo ad uno degli antigeni impiegati nel prodotto ENA-3 (ScI-70 ricombinante). UGAND ASSAY VOL. 4 NUMERO 4 ANNO 1999

20 , EmI ~ Wallac Aio! - A novel platform for decentralized immunodiagnostics Sundell A-C (1) Pettersson K (2,3), Takalo H (1), Martinmaki A (1), Bergman T(1), L6vgren T(2) (1) EG&G Wallac, Turku, Finland, (2) University of Turku, Department of Biotechnology, Turku,Finland, (3) InnoTrac Diagnostics Oy, Turku, Finland With the objectives to cut costs and insure the quality of care the interest around decentralised diagnostics or near-patient testing is steadily increasing. The rapid access to results is beneficiai in emergency situations (e.g. acute myocardial infarction) but also in non-acute situations, when an optimised patient flow is of importance. The advantage to have the result available during the patient-physician encounter is a step towards improved patient care and economics. The access to the results at the decision point will have a positive impact on the rule-out of patients. Present systems out on the market for near-patient testing are generally lacking necessary capacity and reliability. Surprisingly many instruments are semi-automated and therefore require a lot of manual intervention. The existing benchtop immunoanalyzers are too complex and slow (require centrifugation of samples) to be utilized in near-patient test situations. To be able to move immunodiagnostics closer to the patient new innovative platforms are needed. We are developing an extremely easy-to-use, fully automated immunodiagnostic platform Wallac Aio! to face highly demanding clinical niches (e.g. AMI). The platform with its capacity and versatility opens up the opportunity to obtain high quality results rapidly and reliably wherever the tests are performed. The basic principle is "Ioad and go". The system is always in standby to take on the next specimen and the results are automatically reported. The routine operation consists of a two-step process: insert the patient sample and press one button. The Wallac Aio! utilizes as sample matrices whole blood, plasma and serum samples. The all-in-one reaction cups, on-board storage of reagents and factory calibration really minimise the hands-on time per test. The all-in-one chemistry concept based on the novel time-resolved fluorometry detection technology is the centrai key in the platform. Ali assay specific components are present in the reaction cup, ready to use. Only one universalliquid is required as sample diluent and wash buffer. Mechanisms for enhanced kinetics are based on extensive optimisation work, selection of reagents, reduced reaction/sample volumes, elevated temperature, mixing and detection technology. The time-resolved fluorometry enable very sensitive measurement and wide dynamic range. A number of applications (both IFMA and FIA) have been developed to prove this concept e.g. ctnl, CK-MB, myoglobin, ultrasensitive CRP, PSA, estradiol, hcg. L1GAND ASSAY VOL. 4 NUMERO 4 ANNO 1999

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