TUBERCOLOSI POLMONARE

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1 TUBERCOLOSI POLMONARE Alberto Villani UOC Pediatria Generale e Malattie Infettive Dipartimento di Medicina Pediatrica- Direttore: Alberto G. Ugazio Ospedale Pediatrico Bambino Gesù - IRCCS Roma alberto.villani@opbg.net

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3 Dipartimento Medicina Pediatrica Casistica 2013 Posti letto: 111 RICOVERI ORDINARI: PESO MEDIO: 0,88 DAY HOSPITAL: AMBULATORI: Attività scientifica DMP 2013 Impact Factor: 415

4 ANNO Casi totali Casistica TBC -OPBG UOC Pediatria Generale e Malattie Infettive Toraciche (polmonite/pleuriti/ mediastiniche) SNC Osso Linfoadeniti Pericarditi Miliari Altro settembre Totale (80,4%) 11 (5,8%) 10 (5,3%) 10 (5,3%) 2 (1,1%) 6 (3,2%) 6 (3,2%)

5 Registro Italiano Tubercolosi in età Pediatrica Coordinamento: Firenze (L. Galli, M. de Martino) Roma (L. Lancella, A. Villani) 594 TBC attive 4234 bambini arruolati 554 TBC latenti 3086 non infetti

6 Localizzazione della TBC attiva

7 Localizzazione Tubercolosi Localizzazione ITALIA (%) Osp. Bambino Gesù (%) TORACE 76 80,4 SNC 4 5,8 OSSO 4 5,8 LINFONODI 9 5,3 ALTRO 7 2,7

8 EPIDEMIOLOGIA

9 Nuovi casi stimati di tubercolosi (tutte le forme) per abitanti per anno. Italia: tra 0-9,9.

10 Andamento dell incidenza, prevalenza e mortalità per tubercolosi nel mondo. HIV Incidenza: nuovi casi di malattia che compaiono in un determinato lasso di tempo (un anno); stima la probabilità di una persona di ammalarsi della malattia. Prevalenza: rapporto fra il numero di casi rilevati nella popolazione in un anno e il numero degli individui della popolazione osservati nello stesso periodo. Mortalità: rapporto tra il numero delle morti, durante un periodo di tempo, e la quantità della popolazione media dello stesso periodo.

11 Andamento dell incidenza, prevalenza e mortalità per tubercolosi e per HIV nel mondo (diviso per aree).

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15 Il punto sull epidemiologia della TBC Problema mondiale molto importante con significativa mortalitàanche pediatrica ( morti/anno). Italia paese a bassa incidenza (7,66 casi/ residenti), ma aumento dell incidenza tra 0 e 14 anni. Casi notificati in Italia negli ultimi anni tra e

16 Il punto sull epidemiologia della TBC Problema mondiale molto importante con significativa mortalitàanche pediatrica ( morti/anno). Italia paese a bassa incidenza (7,66 casi/ residenti), ma aumento dell incidenza tra 0 e 14 anni. Casi notificati in Italia negli ultimi anni tra e

17 Storia naturale della TBC Schwander, Dheda. Am J Respir Crit Care Med Mar 15; 183(6) :

18 Trasmissione: per via aerea, attraverso i droplet nuclei, particelle di 1-5 micron infette emesse dal soggetto bacillifero. un droplet nucleo può trasportare 2-3 batteri. la carica infettante è di batteri. Trasmissione della Tubercolosi un colpo di tosse, cantare, parlare per 5 minuti possono produrre 3000 droplet nuclei ( batteri).

19 Trasmissione della Tubercolosi Il rischio di infezione aumenta in relazione a tipo e durata del contato con il caso indice. Si distinguono: contatti stretti: persone che convivono con il caso o che hanno condiviso lo stesso spazio per almeno 8 ore cumulative in uno spazio piccolo (familiari, compagni di classe). contatti regolari: persone che condividono regolarmente lo stesso spazio chiuso contatti occasionali: persone che condividono occasionalmentelo stesso spazio chiuso

20 Tubercolosi pediatrica bambino affetto da tubercolosi raramente causa infezioni in altri bambini bambino malato = evento sentinella

21 Infezione tubercolare latente L Infezione Tubercolare Latente è quello stato in cui è presente una risposta immunitaria T-specificain assenza di evidenza clinica e radiologica di malattia tubercolare attiva.

22 Definizioni Contatto o Esposto: intradermo Mantoux negativa, esame obiettivo generale negativo, Rx torace negativo Infetto: condizione in cui il BK si insedia nell organismo senza segni clinici né radiologici e con reperto batteriologico negativo Malato: condizione morbosa documentabile clinicamente, microbiologicamente, e/o radiologicamente in uno o più distretti dell organismo World Health Organization

23 Algoritmo diagnostico SOSPETTA TBC: clinica epidemiologica Rx TORACE IDR alla MANTOUX IGRA test MANTOUX e/o IGRA test + Rx torace - MANTOUX e/o IGRA test + Rx torace + INFEZIONE TBC Microbiologia positivo/negativa Terapia con Isoniazide: 10 mg/kg/die per 6 mesi MALATTIA TBC Terapia specifica

24 Il punto sulla contagiosità della TBC La TBC è una malattia contagiosa già in fase preclinica; può essere sufficiente parlare per 5 minuti con un soggetto affetto o essere nelle sue vicinanze in occasione di un colpo di tosse. Un bambino affetto da TBC non è quasi mai contagioso, ma rappresenta un evento sentinella. Si definisce contatto stretto una persona che convive con il caso o che ha condiviso lo stesso spazio per almeno 8 ore cumulative in uno spazio piccolo (familiari, compagni di classe).

25 Intradermoreazione alla Mantoux SENSIBILITA bassa: 75-90% nella TBC attiva meno nella TBC disseminata e nell infezione da HIV sconosciuta nell infezione latente SPECIFICITA bassa: cross-reattività antigenica con il BCG e con i micobatteri ambientali

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27 Intradermoreazione alla Mantoux Infezione Malattia POSITIVO Vaccinazione BCG Micobatteri non tubercolari (MNT) NEGATIVO Assenza di infezione Anergia temporanea FALSI POSITIVI Lettura errata (eritema) Precedente vaccinazione con BCG

28 Interferon Gamma Release Assay (IGRA) Test in vitro che misurano l IFN-γ rilasciato dai linfociti T in risposta ad antigeni tubercolari Antigeni ESAT-6 e CFP-10: specifici per MTB e assenti nel BCG QuantiFERON - TB Gold : misura la quantità di IFN-γ prodotto, attraverso tecnica Elisa T-SPOT - TB : misura il numero di linfociti T che producono IFN-γ, attraverso tecnica Elispot

29 Interferon Gamma Release Assay THE LANCET Vol 356 September 23, 2000

30 Interferon Gamma Release Assay Species specificities of ESAT-6 and CFP-10 THE LANCET Vol 356 September 23, 2000

31 Lettura IGRA (3 provette) Nil (negative control) RD1 peptides (M. tuberculosis-specific antigens) Mitogen (positive control) Test Result Nil RD1 peptides (M. tuberculosisspecific antigen) Mitogen Indeterminate Negative + Positive + +

32 Caratteristiche test diagnostici TST QTF-Gold T-SPOT Esecuzione In vivo In vitro In vitro Visita di ritorno Si No No Cross-reattività BCG MOTT si si no no no no Effetto booster si no no Antigeni usati PPD Esat-6/Cfp-10 Esat-6/Cfp-10 Tipo di risposta Ipersensibilità ritardata Produzione di IFN gamma Produzione di IFN gamma Tipo di risultato Infiltrato cutaneo Concentrazione di IFN Numero linfociti Ag-specifici Sensibilità Popolazione generale 75-90% 90% 92-96% Specificità Popolazione generale 35 % bassa 98% 92% Pai M. et al. Lancet Infect Dis 2004

33 Sensitivity Specificity Quantiferon TB Gold 78% (73-82%) 99% (98-99%) (non BCG vaccinati) Quantiferon TB Gold IT 70% (63-78%) 96% (94-98%) (BCG vaccinati) TSPOT-TB 90% (86-93%) 87% TST 77% (71-82%) 97% (non BCG vaccinati)

34 Età< 5 aa 77% (57-98) Età> 5 aa 81% (69-93) Vaccinazione per BCG >50% Sensibilità Specificità TST QFT TSPOT TST QFT TSPOT 77% (65-90) 94% (86-100) 81% (69-92) 78% (68-87) 74% (23-100) 86% ) 69% (45-93) 92% (75-100) 74% (35-100) 77% (50-100) 99% (57-100) 79% (66-100) 87 (69-100) 92% (80-100) 95% (88-100) 87% (53-100) Vaccinazione per BCG <50% 85% (70-100) 93% (85-100) 97% (92-100) 100% (85-100) 100% (84-100) 100% (84-100) Bassa incidenza di TB 83% (73-93) 86% (78-93) 87% (68-100) 75% (36-100) 82% (59-100) 95% (86-100) Alta incidenza di TB 68% (39-84) 68% (34-78) 73% (29-100) 76% (71-100) 72% (19-100) 93% (83-100) Paesi alto reddito 81% (73-90) 86% (78-94%) 86% (67-100) 79% (39-100) 91% (74-100) 95% (84-100) Paesi a basso e medio reddito 70% (45-94) 58% (28-87) 77% (23-100) 93% (77-100) 94% (71-100) 93% (83-100)

35 Il punto sulla diagnosi della TBC L intradermoreazione alla Mantouxè ancora oggi uno strumento valido, ma caratterizzato da limiti importanti. I nuovi test diagnostici basati sulla determinazione dell IFN-γ sono convalidati nell adulto e considerati nelle linee guida; sono oggetto ancora di studi nell età pediatrica dove comunque sono già largamente impiegati. Al momento i 2 test vengono spesso usati in maniera complementare.

36 Esami radiologici

37 Esami radiologici A sinistra area di opacita' che interessa la regione apico, sottoapicale e basale. Mediastino spostato a sinistra verosimilmente da fenomeni disventilatori UOC Pediatria Generale e Malattie Infettive OPBG - Roma polmonari di sin.

38 Esami radiologici Alessandra, 4 mesi ubiquitaria disseminazione su tutto il parenchima polmonare di opacita' miliariformi a grossi noduli con comparsa di area iperdiafana tondeggiante di mm 25 in peri-ilare destra. Iperisufflazione bilaterale.

39 Esami radiologici Valentina,14 anni addensamenti flogistici multipli a carico del polmone di dx con associato versamento pleurico ed accentuazione diffusa del disegno interstiziale. Immagine cardiomediastinica attratta verso UOC Pediatria Generale e Malattie Infettive OPBG - Roma destra

40 Esami radiologici C. Valentina, 14 anni A destra piccole aree di ipodiafania e diffusa accentuazione del disegno polmonare con opacita' lungo la linea ascellare di tipo pleurico, ilo ingrandito. Polmone sinistro iperespanso.

41 Esami radiologici Davide,18 mesi esteso addensamento basale destro e del lobo medio. Diffusa accentuazione bilaterale UOC Pediatria Generale e Malattie Infettive OPBG - Roma del disegno polmonare

42 Esami radiologici Shansha, 13 anni Marcato e diffuso interessamento interstiziale di tipo reticolo-micronodulare; si associa UOC Pediatria Generale e Malattie Infettive OPBG - Roma sfumata area di consolidazione parenchimale in sede apicale sinistra.

43 UOC Pediatria Generale e Malattie Infettive OPBG - Roma Tubercolosi mediastino

44 Fistola adeno-bronchiale tubercolare

45 Fistola adeno-bronchiale tubercolare

46 Fistola adeno-bronchiale tubercolare

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50 Farmaco Dosaggio Giornaliero (range di dosaggio) in mg/kg Raccomandato dalla WHO Prima Linea di Agenti orali: Isoniazide Rifampicina Pirazinamide Etambutolo

51 Infezione Condizioni Fase Intensiva Terapia Anti-TB Fase di Mantenimento Miliare o estesa a tutto il polmone Qualsiasi 2 HRZE 4 HR Polmonare da media a moderata HIV o alta resistenza alla Isoniazide 2 HRZE 4 HR Polmonare da media a moderata Linfadenite Linfadenite HIV o bassa resistenza alla isoniazide HIV o alta resistenza alla isoniazide HIV o bassa resistenza alla isoniazide 2 HRZ 4 HR 2 HRZE 4 HR 2 HRZ 4 HR Meningite Qualsiasi 2 HRZE 4 HR Osteoarticolare Qualsiasi 2 HRZE 4 HR

52 N EnglJ Med2012; 367: lug2012

53 Categoria di Infezione Fase Intensiva Terapia Anti-TB Fase di Mantenimento Polmonare, Extrapolmonare moderata Extrapolmonare grave Meningite TB MDR 2 HRZ 4 HR 2 HRZ 7-10 HR 2 HRZA o 2 HRZP Terapia Individuale 7-10 HR Infezione HIV 2 HRZ 7-10 HR

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56 Nuovi casi stimati di tubercolosi (tutte le forme) per abitanti per anno. Italia: tra 0-9,9.

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60 TB e immigrazione - Italia

61 TBC e immigrazione Sviluppo di TBC nel migrante per: Riattivazione infezione tubercolare latente: - alta prevalenza di infezione tubercolare negli immigrati - emarginazione, povertà - stress - variazioni dietetiche - alcolismo, droga - HIV Nuova infezione esogena - alta prevalenza di forme tubercolari polmonari aperte in comunità - precarie condizioni di vita, povertà

62 Il punto su stranieri e TBC L Italia è e resta un Paese a bassa incidenza e negli ultimi anni, a fronte di una significativa immigrazione, l incidenza si è modificata in maniera minima. Fattori determinanti per la malattia tubercolare sono la povertà e il disagio sociale. Particolare attenzione deve essere posta nella valutazione dei pazienti che provengono da aree nelle quali è alta l incidenza di ceppi di micobatterio resistente ai farmaci antiturbecolari di I scelta (resistenza).

63 Terapia infezione latente - 1 La terapia viene effettuata con Isoniazide alla dose di 10 mg/kg/die (max 300 mg) La letteratura internazionale concorda nel ritenere ottimale un regime della durata di 6 mesi. Riduzione di % del rischio di malattia nei bambini infetti. Nei bambini con HIV la terapia va effettuata per 12 mesi.

64 Terapia infezione latente - 2 In caso di resistenza all Isoniazide può essere utilizzata la Rifampicina per un periodo di 4 mesi. I bambini (di età <15 anni nei protocolli italiani, <5 a livello internazionale) e stretti contatti di casi di TBC polmonare contagiosa con il test Mantoux negativo (< 5 mm) dovranno venire considerati potenzialmente infetti. Pertanto dovrebbero assumere la profilassi fino all esecuzione di un secondo test intradermico dopo 12 settimane. Qualora anche il secondo test sia negativo e non vi siano segni o sintomi sospetti per TB attiva polmonare o extrapolmonare la terapia va sospesa.

65 Il punto sulla terapia della TBC Nell infezione latente la terapia deve essere effettuata con Isoniazidealla dose di 10 mg/kg/die(max300 mg) per 6 mesi. In Italia i farmaci di I scelta sono affidabili ed efficaci nella quasi totalità dei casi. E doveroso considerare la possibilità di resistenza ai farmaci antitubercolari di I scelta e conoscere le opzioni terapeutiche praticabili.

66 MULTIRESISTENZA NELLA TUBERCOLOSI PEDIATRICA

67 Farmaco Dosaggio Giornaliero (range di dosaggio) in mg/kg Raccomandato dalla WHO Prima Linea di Agenti orali: Isoniazide Rifampicina Pirazinamide Etambutolo

68 Classificazione farmaci antitubercolari Linea Classe Categoria Farmaci PRIMA 1 Farmaci Essenziali Rifampicina, Isoniazide, Pirazinamide, Etambutolo S E C O N D A 2 Iniettabili Capreomicina, Kanamicina, Amikacina, Streptomicina 3 Fluorchinoloni Moxifloxacina, Levofloxacina, Ofloxacina 4 5 Farmaci batteriostatici di II linea Farmaci di incerta efficacia Etionamide, Protionamide, Cicloserina, Terizidone, PAS Clofazimina, Linezolid, Amoxicillina/clavulanato, Imipenem/cilastatina

69 Farmaco Prima Linea di Agenti orali: Isoniazid Rifampicin Pyrazinamide Ethambutol Agenti Iniettabili: Streptomycin Amikacin Kanamycin Capreomycin Seconda linea batteriostatici orali: Prothionamide Ethionamide Cycloserine Para-aminosalicylic acid Fluoroquinolons: Moxifloxacin Ciprofloxacin Levoflaxacin Ofloxacin Dosaggio Giornaliero (range di dosaggio) in mg/kg Raccomandato dalla WHO , , due volte al giorno 7,

70 DEFINIZIONI MDR-TB(multidrug resistant tubercolosis): resistente almeno a 1 farmaco tra isoniazide e rifampicina, i due più importanti farmaci di prima linea nel trattamento della tubercolosi. Può manifestarsi in caso di infezione con un batterio farmaco-resistente o può svilupparsi durante un trattamento non ottimale per durata o scelta dei famaci. L efficacia della cura delle forme resistenti è bassa: 50-70%. XDR-TB (extensively multidrug resistent tubercolosis): resistente a isoniazide e rifampicina così come a un fluoroquinolone più una farmaco iniettable antitbrcolare di seconda linea (amikacina, kanamicina, capreomicina).

71 DEFINIZIONI MDR-TB(multidrug resistant tubercolosis): resistente almeno a 1 farmaco tra isoniazide e rifampicina, i due più importanti farmaci di prima linea nel trattamento della tubercolosi. Può manifestarsi in caso di infezione con un batterio farmaco-resistenteo può svilupparsi durante un trattamento non ottimale per durata o scelta dei famaci. L efficacia della cura delle forme resistenti è bassa: 50-70%.

72 DEFINIZIONI XDR-TB (extensively multidrug resistent tubercolosis): resistente a isoniazide e rifampicina così come a un fluoroquinolone più una farmaco iniettable antitubercolare di seconda linea (amikacina, kanamicina, capreomicina).

73 Epidemiologia della Tubercolosi Nel mondo: 8-9 milioni di nuovi casi / anno di decessi/anno tra gli HIV neg casi di TBC Multi Drug Resistent (MDR) WHO, 2011 WHO - Global tuberculosis control 2011

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75 Classificazione farmaci antitubercolari Linea Classe Categoria Farmaci PRIMA 1 Farmaci Essenziali Rifampicina, Isoniazide, Pirazinamide, Etambutolo S E C O N D A 2 Iniettabili Capreomicina, Kanamicina, Amikacina, Streptomicina 3 Fluorchinoloni Moxifloxacina, Levofloxacina, Ofloxacina 4 5 Farmaci batteriostatici di II linea Farmaci di incerta efficacia Etionamide, Protionamide, Cicloserina, Terizidone, PAS Clofazimina, Linezolid, Amoxicillina/clavulanato, Imipenem/cilastatina

76 RESISTENZA ALLA TERAPIA ANTITUBERCOLARE STIMOLO PER LA RICERCA DI NUOVI FARMACI

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78 N EnglJ Med2013; 368: feb2013

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84 Situazione italiana «The spread of drug-resistanttuberculosisin children: an Italian case series» MignoneF., CodecasaL.R., ScolfaroC., RaffaldiI., LancellaL., Ferrarese M., Garazzino S., Marabotto C., Esposito S., Gabiano C., Lipreri R., Tovo P.A. Epidemiol Infect, 2013 Dec 19: 1-8 Dal giugno 2006 al luglio pazienti pediatrici 17 resistenti a 1 o più farmaci 5 multidrug-resistant

85 Mycobatterio o Mycobatteri?

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87 Figure 4. Drug resistance-associated genes containing Mycobacterium tuberculosis lineage-specific mutations. Phylogenetic tree of the six main lineages of M. tuberculosis associated with human tuberculosis (TB), based on 21 whole-genome sequences [81]. Genes indicated are associated with drug resistance (Table 1, main text) and harbor lineage-defining, nonsynonymous substitutions. This creates the potential for epistatic interactions between the genetic background of a given strain and specific drug resistance-conferring mutations. Abbreviation: SNPs, single nucleotide polymorphisms.

88 The phylogeny of M. tuberculosisin South East Asia.Large sequence polymorphisms define six major lineages of M. tuberculosis(a) which are strongly associated with specific geographical regions (B). In Vietnam, three lineages cause the majority of disease: the East Asian/Beijing, the Indo-Oceanic, and the Euro- American (adapted from reference 1). Numercial values in the figure represent regions of deletions (RD) that define each of the lineages.

89 Histology of lungs infected with different lineages of M. tuberculosis. Sections of the lungs were stained with H&E stain. Representative lung sections for each M. tuberculosis infected group at day 14 and day 28 post-infection are displayed (A). Lung sections were scored (blind to the strain lineage) for lymphocytic infiltrates (B) and granulomas (C) and mean scores for each group presented. A score of 0 = normal lung; a score of 2 = moderate lymphocytic infiltrate/granuloma formation seen; a score of 3 = extensive lymphocytic infiltrate/granuloma formation seen. The displayed histology images are from one experiment only.

90 CONSIDERAZIONI La terapia tradizionale per la tubercolosi in Italia è ancora valida ed efficace. Le forme multiresisitentio estesamente multiresistentiin Italia, in particolare in età pediatrica, sono molto rare. E importante seguire i cambiamenti del Mycobaterium e lo sviluppo delle resistenze. La Tubercolosi non è una malattia sconfitta e merita ancora molta attenzione

91 GRAZIE