Recettori Tirosina-chinasi
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- Marisa Bonfanti
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1 Recettori 1 TM Recettori della morte Tirosina-chinasi Serina-Treonina-chinasi Con attività chinasica intrinseca Recettori per gli antigeni Recettori per citochine Recettori Tirosina-chinasi Senza attività chinasica entrinseca
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5 Il legame del fattore di crescita epidermica al suo recettore attiva la fosfolipasi Cγ (PLCγ) portando alla produzione di diacilglicerolo (DAG) e all attivazione della protein chinasi C (PKC) Il legame del fattore di crescita epidermica al suo recettore attiva la via delle MAP chinasi attraverso ras PKC DAG PLCg ras ras GTP raf Cascata delle MAP chinasi Effetti multipli p.es. Differenziamento Proliferazione
6 I recettori ErbB funzionano come dimeri o oligomeri. I membri della famiglia di ErbB possono formare quattro omodimeri o sei eterodimeri per un totale di 10 possibilità distinte. EGF, TGFa, b Cellulin Amphiregulin, HB-EGF No specific ligands - often acts as dimer partner Heregulins NRG2 NRG3 Heregulins β-cellulin TK TK TK TK erbb1 HER1 EGFR erbb2 HER2 neu erbb3 HER3 erbb4 HER4
7 StruOura e meccanismo d azione del receoore di EGF Extracellular domain EGFR HER2 HER3 HER4 Ligand (e.g. EGF, TGFα) 1. receptor dimerizadon Cell membrane Tyrosine kinase domain C- terminus domain ATP P P P ATP P P P 2. tyrosine kinase domain acdvadon transphosphoryladon CytoplasmaDc region InacDve monomers P P phosphoryladon of substrate tyrosines signal transducdon
8 Molte neoplasie sono associati con l'attivazione del recettore per EGF, che può derivare dalla mutazione del recettore, dalla sua overespressione, o dallo stimolo autocrino del recettore con la overproduzione del suo fattore di crescita. La famiglia del recettore di EGR ha quattro membri. Il primo membro della famiglia è il recettore di EGF; il suo gene è chiamato ErbB1.
9 Una delle principali vie molecolari attivate dall EGFR è quella di ras. Ras viene reclutata attraverso il legame con la molecola SOS. ras determina l attivazione della serina/treonina chinasi raf, delle MAPKK 1 e 2 e delle MAPK ERK 1 e 2. Il risultato dell attivazione di questa via molecolare è l espressione di varie proteine nucleari, inclusa la ciclina D1 (necessaria per il passaggio G 1 -S nel ciclo cellulare).
10 Un altro target di EGFR è il PI3K Il reclutamento di PI3K porta all attivazione di Akt, una serina/ treonina kinasi con forte attività antiapoptotica. N.B. la via di segnale di Akt svolge un ruolo nel determinare la chemioresistenza/ sensibilità della cellula neoplastica.
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12 Neu/her-2 è un recettore del fattore di crescita correlato al recettore del fattore di crescita epidermico che è un oncogene. E un oncogene Normal Cell Cancer Cell Amplicazione del gene her-2 che porta all overespressione di questo recettore tirosin chinasico in livelli molto alti. Questi anche in assenza di ligando, dimerizzano nella membrana, autofosforilano e segnalano. L overespressione di Her2 è associato con alcuni tumori di seno; il grado di overespressione si correla con la severità del tumore.
13 Overexpression + mutation Normal Cell Cancer Cell Una specifica mutazione nel dominio transmembrana di neu/her-2 causa la dimerizazione in assenza del ligando. La sostituzione Val->Gln in posizione 684 promuove il segnalamento costitutivo.
14 MUTAZIONI DI EGFR > frequenza nel sesso femminile; > frequenza nelle popolazioni dell est asiatico; > frequenza nei non fumatori; > frequenza nel tipo istologico adenocarcinoma.
15 MUTAZIONI DI EGFR 85% circa di queste mutazioni delezioni multinucleotidiche in-frame (ESONE 19) mutazioni puntiformi (ESONE 21)
16 delezione mutazione puntiformi
17 2 classi differenti di molecole anti-egfr Carcinoma del polmone (NSCLC) Carcinoma del colon Small molecule TKIs Monoclonal antibodies R R K K EGFR mutato è favorevole K-ras mutato è sfavorevole
18 Strategie anti-egfr Gli umab Anticorpi monoclonali TK PTEN PI3-K AKT py py STAT3 py GRB2 TK SOS Piccole molecole anti-tk Gli inib RAS RAF MEK Proliferation/ maturation Chemotherapy / radiotherapy resistance Gene transcription G 1 M S G 2 Angiogenesis MAPK Survival (anti-apoptosis) Metastasis
19 Inhibitory effects of gefitinib (ZD1839) on signaling pathways A431 squamous carcinoma cells Mendelsohn, 2002 (adapted from Albanell et al., 2001) Herceptin è un anticorpo monoclonale contro il dominio extracellulare di ErbB2 è stato approvato per il trattamento dei tumori al seno che overesprimono ErbB2 nel È usato da solo e in combinazione con altri farmaci nel trattamento dei tumori al seno con metastasi o con il potenziale di metastatizzare.
20 Membrana cellulare viene normalmente espresso dalle cellule neuroendocrine.
21 MEN type 2A (MEN2A) consiste di cancro tiroideo midollare (MTC), feocromocitoma, e iperparatiroidismo MEN type 2B (MEN2B) è caratterizzato da MTC, feocromocitoma, e neuromi delle labbra, lingua, e tratto gastrointestinale Questa malattia genetica è rara di 1-10 persone ogni , con un rapporto maschio/femmina circa di 1:1. La trasmissione ereditaria è di tipo autosomico dominante e pertanto, per un soggetto affetto, esiste il 50% di possibilità di trasmettere ai propri figli il difetto genetico.
22 Il responsabile di MEN2 è l oncogene RET, il quale gioca un ruolo importante nello sviluppo e nella funzione del sistema nervoso centrale e periferico MEN 2A: mutazione del dominio extracellulare; MEN2B: mutazione del dominio catalitico citoplasmatico
23 Il sistema di segnalamento RET/GFRα e l effetto delle mutazioni di RET sull attivazione e dimerizzazione
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25 RET Non è normalmente espresso da tireociti. RET/PTC prodotto chimerico del gene ret. RET/PTC manca del dominio extracellulare e transmembranario e determina un attivazione della trasduzione del segnale di crescita
26 RET e TRK Attivazione in Carcinoma Paratiroideo (PTC) Alberti et al., Journal Cellular Physiology, 195: , 2003.
27 Trk Questo oncogene, nel carcinoma del colon, deriva da una traslocazione cromosomica che sostituisce le sequenze che codificano il dominio extracellulare del recettore-tirosin-chinasico normale con le sequenze che codificano gli amminoacidi N-terminale della tropomiosina non muscolare. Questo segmento della tropomiosina media la dimerizzazione dell oncoproteina chimerica, provocando l'attivazione dei dominii chinasici. Trk, è localizzata sulla membrana plasmatica ed è attivata dal fattore di crescita dei nervi, l oncoproteina è localizzato nel citosol, perché la sequenza N-terminale che la localizzerebbe alla membrana è deleta.
28 Recettori 1 TM Recettori della morte Tirosina-chinasi Serina-Treonina-chinasi Con attività chinasica intrinseca Recettori per gli antigeni Recettori per citochine Recettori Treonina-chinasi Senza attività chinasica entrinseca
29 TGF-β Superfamily
30 BMP2 subfamily: Gastrulation, neurogenesis, chondrogenesis, apoptosis, mesoderm patterning BMP5 subfamily: Development, neurogenesis GDF5 subfamily: Chondrogenesis in developing limbs BMP3 subfamily: Osteogenic differentiation, monocytechemotaxis Activin subfamily: FSH production, erythroid cell differentiation, mesoderm induction (frog) TGF-beta subfamily: cell cycle arrest in epithelial and hematopoietic cells, mesenchymal cell proliferation and differentiation, wound healing, ECM production and modulation, angiogenesis, chemotaxis, invasion, immunosuppression, apoptosis
31 TGF-β arresta il ciclo TGF-β tramite Smad2:3:4 aumenta la trascrizione di p15 e diminuisce quella di myc p15 si scambia con p27 nei complessi CDK4:ciclina D. p27 rilasciato dalla ciclina D si lega al dimero CDK2:cyclin E inibendolo e bloccando il ciclo La riduzione di myc abbassa la trascrizione della fosfatasi cdc25a, necessaria per la defosforilazione e l attivazione di CDK2 Cytokine & Growth Factor Reviews Volume 12, Issue 1, March 2001, Pages 1-8
32 TGF-β receptors induce through Smads the expression of DAPK, SHIP and TIEG pro-apoptotic genes. Smads also bind and inactivate the survival kinase Akt, thus promoting apoptosis. TGF-β can also mobilize the mitochondrial serpin ARTS to the nucleus, which blocks XIAPs, the inhibitors of caspases, thus leading to apoptotic events.
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39 Regulation of the actin cytoskeleton and the EMT response. Moustakas A, Heldin C J Cell Sci 2005;118: by The Company of Biologists Ltd
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44 Proto-oncogenes that Encode for Signalling Proteins Serine/Threonine Kinases c-raf family akt Non-receptor Tyrosine Kinases src abl Receptor associated binding proteins c-ras family
45 I secondi messaggeri tirosinchinasi GAP PLC adattatori
46 Le Proteine G MONOMERICHE Ras, Rho, Rab, Arf, Ran ETEROTRIMERICHE GDP α γ β Le proteine G monomeriche (e la subunità Gα delle eterotrimeriche) ciclano tra le forme che legano GDP o GTP GDP GTP Effettore inattiva attiva
47 Ras (p21 ras ) è una piccola (21 kda) proteina monomerica che lega il GTP o il GDP e ha un attività GTPasica intrinseca Il fattore di scambio del nucleotide guanidinico interagisce con ras INATTIVA GTP p21 ras GDP p21 ras GDP GTP p21 ras ras attivata interagisce con il componente successivo della catena di signalling e l attiva ATTIVA P i Ras GTPasi stimolata dall associazione con la GTPase-activating protein (GAP) p21 ras GDP L attività GTPasica intrinseca idrolizza il GTP a GDP e P i
48 Alcune proteine legano e aiutano le GTP: GAPs, GTPase Activating Proteins, promuovono l idrolisi del GTP. GAP may provide an essential active site residue, and/or promote a conformation that favors catalysis. Le RGS proteins, which are negative regulators of G protein signaling, function as GAPs to stimulate GTP hydrolysis by G α.
49 GEFs, Guanine Nucleotide Exchange Factors, promote GDP/GTP exchange. The activated receptor (GPCR) serves as GEF for a heterotrimeric G protein.
50 insulina GTP SOS P P GRB2 P P Ras attivo Recettore inattivo
51 Ras attivato attiva la via MAPK attraverso la chinasi Raf GTP Ras ATP Raf attivo e localizzato sulla membrana Raf Pi ADP MEK Raf inattivo e citosolico Raf ERK Attivazione di fattori di trascrizione ligandodipendenti
52 Ras attivato attiva la via MAPK attraverso la MAPKKK Raf ras GTP ras GTP Raf attivo e localizzato sulla membrana Raf inattivo e citosolico legato alle proteine
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55 Ras è un Oncogene p21 ras comprende quattro proteine correlate: H-Ras (Harvey), K-Ras (Ka e Kb-, Kirsten) e N-ras (neuronal) p21 ras è associato alla membrana tramite farnesilazione di un amminoacido ciascuna isoforma differisce pricipalmente nel C-terminale da modificazioni posttranscrizionali. miristico palmitico farnesilico farnesilico Geranil-geranilico Gαs βγ Gα βγ ras Gα βγ Gα βγ a tre delle quattro isoforme è aggiunto un gruppo palmitoilico Mutazioni attivanti di p21 ras lo bloccano nello stato GTP-legato
56 Ras Gli oncogeni ras sono generati nel tumore da mutazioni in seguito ad esposizione ad agenti carcinogeni La mutazione puntiforme con conseguente sostituzione della valina con una glicina causa soltanto una leggera alterazione nella struttura tridimensionale di Ras. Sono state anche riscontrate altre sostituzioni di amminoacidi in posizione 13 e 61, negli oncogeni ras nei tumori umani. Oltre alla mutazione dominante nel gene ras, anche una mutazione recessiva di perdita di funzione nel gene NF1 conduce all'attivazione costitutiva di Ras. NF1 codifica per GAP. Gli individui con neurofibromatosi hanno ereditato un singolo allele del mutante NF1; la mutazione somatica successiva nell'altro allele conduce a formazione dei neurofibromi, tumori benigni delle cellule che circondano i nervi.
57 Gene Funzione Tumori associati a mutazioni somatiche NF-1 Inibizione di ras Shwannomi Neurofibromatosi tipo 1 NF-1 e una GAP (GTPase Activating Protein) per ras Tumori associati a mutazioni ereditarie Recettore attivato tirosin chinasi P-Y P-Y Shc Y-P Y-P Ras Sos GDP Grb2 GTP Ras Gap Raf GTP GDP NF1 Ras GDP Forma attiva Forma inattiva Segnale a valle
58 Ras Le mutazioni puntiformi nella famiglia dei protooncogeni ras sono state osservate nel 15% - 20% dei tumori umani. Le mutazioni attivanti di K-ras sono trovate nel 30% degli adenocarcinomi del polmone, nel 50% dei carcinomi del colon ed nel 90% dei carcinomi del pancreas. Le mutazioni di N-ras sono trovate preferenzialmente nei tumori ematologici, con un'incidenza fino al 25% nelle leucemie mieloidi acute e nelle sindromi mielodisplastiche. I membri della famiglia del gene di ras sono sporadicamente amplificati in vari carcinomi.
59 Inibitori dell enzima farnesiltransferasi possono inattivare il ras. Per ricevere il segnale di attivazione dai recettori dei fattori di crescita, il ras deve essere ancorato sotto la membrana cellulare in prossimità del dominio intracellulare dei recettori. Tale ancoraggio è reso possibile dall attacco di un gruppo FARNESILICO che forma dei ponti tra il ras e la membrana.
60 Numerosi inibitori FT sono sati sintetizzati tipifarnib, lonafarnib and BMS Tipifarnib (R Zarnestra) e lonafarnib (SCH Sarasar) sono somministrati per via orale, mentre BMS per via intravenosa. FTIs sono ben tollerati e la loro tossicità è generalmente reversibile. Questi composti hanno effetti antitumorali in vivo in animali. Come singoli chemoterapici hanno effetto nelle leucemie mieloidi. La loro attività in altre neoplasie ematologiche è da stabilire. In tumori solidi l attività appare modesta, ma FTI probabilmente sono utili in combinazione con altri agenti citotossici.
61 ISIS2503 è un oligonucleotide antisense del mrna di H-ras. La sua potenziale utilità nel cancro polmonare è collegato alla possibilità di inibizione anche lo sviluppo del mutante di K-ras. I risultati preliminari non hanno dimostrato risposta obiettiva o alcune stabilizzazioni di malattia Clinics in Chest Medicine, march 2002 Vol 23 n 1:83 Drugs that block specific downstream signals Drugs that inhibit mutant KRAS expression or function Inactive KRAS active KRAS GAP Inactiv e KRAS GAP MAPK/ERK
62 In vitro è stato dimostrato che l inibizione di Raf-1 kinase con ISIS 5132 induce apoptosi in cellule tumorali; in vivo, l attività antitumorale è confermata in dosi nel range da 10 a 20 mg/kg Inibitori di MEK
63 β γ α Il binding dell adrenalina al suo recettore attiva una G proteina GTP ATP La subunità α della G proteina media l attivazione dell adenilato ciclasi che porta alla produzione di AMP ciclico (AMPc) La subunità catalitica della PKA fosforila CREB* e attiva la trascrizione 2P i Protein chinasi A (PKA) inattiva La subunità libera della PKA migra nel nucleo ATP Nucleo ADP P P La subunità regolatrice della PKA lega l AMPc e si dissocia dalla subunità catalitica
64 Ciclo di attivazione/inibizione delle proteine G accoppiate a recettori a 7 domini 2. L ormone lega GPCR, causa un cambio conformazionale al recettore che è transmesso alla G-protein. G a rilascia GDP e lega GTP (GDP-GTP exchange).
65 Ciclo di attivazione/inibizione delle proteine G accoppiate a recettori a 7 domini 3. La sostituzione di GTP con GDP causa un altro cambio conformazionale in G α. G α -GTP si dissocia dal complesso inibitorio βγ e può legare e attivare l Adenilato Ciclasi.
66 4. L Adenilato Ciclasi, catalizza da sintesi di camp. 5. La Protein Kinase A (camp Dependent Protein Kinase) catalizza il trasferimento di un fosfato da ATP su residui di serina o treonina di diverse proteine.
67 Ciclo di attivazione/inibizione delle proteine G accoppiate a recettori a 7 domini 6. G α idrolizza GTP in GDP + Pi (GTPasi): Quindi si riassocia il complesso di G α al complesso βγ Adenilato Ciclasi non è più attivato. 7. Le Fosfodiesterasi catalizzano l idrolisi di camp in AMP.
68 L oncogene gsp, che codifica le subunità delle proteine G, è generato dalle mutazioni puntiformi. Queste mutazioni provocano l'attività costitutiva, portando a stimolo non regolato dell adenilato ciclasi. L oncogene gsp è coinvolto nei tumori tiroidei e pituitari, in cui l AMP ciclico stimola la proliferazione delle cellule. Mutazioni simili convertono i geni che codificano per altre subunità della proteina G in oncogeni in altri tipi di tumori, compresi i tumori delle surrenali e dell ovario.
69 Nonreceptor tyrosine kinases (32 total in 10 families) Src family CSK family C-terminal Src kinases FAK family JAK family
70 Quale è la funzione cellulare di c-src? 1. Codificata da un proto-oncogene. - attività deregolata promuove la proliferazione aberrante 2. Espressa ubiquitariamente. - più alta in piastrine, neuroni e osteoclasti - molti funzioni non necessariamente correlate con la proliferazione 3. Topi src -/- sono sani, nascono e sopravvivono per anni. - non hanno difetti nelle funzioni neuronali e delle piastrine - compensato da altre chinasi della famiglia di Src?
71 Espressione delle chinasi della famiglia di Src Src Ubiquitario Fyn Ubiquitario Yes Ubiquitario Lyn Hck Fgr Blk Lck Brain, B-cells, myeloid cells Myeloid cells Myeloid cells, B-cells B-cells T-cells, NK cells, brain 4. src/fyn/yes tripli knockout l embrione muore a metà-gestazione. - cellule hanno difetti nella motilità ma non nella proliferazione - difetti nella motilità revertiti dalla re-espressione di c-src 5. c-src and v-src si localizzano prevalentemente nelle adesioni focali. - consistente con il suo ruolo nella motilità cellulare
72 Src contiene tre dominii presenti anche in altre proteine Lega sequenze ricche in polyproline Dominio fosforilante palmitate myristate Lega proteine fosforilate in Tyr Site whose phosphorylation by Csk DECREASES Kinase activity La fosforilazione della tirosina terminale crea una interazione intramolecolare inibitoria Src è di norma inattivo a causa della inibizione intramolecolare
73 La struttura tridimensionale di Src Xu et al. Nature :
74 L'attività chinasi di questa proteina è inattivata normalmente da fosforilazione del residuo della tirosina in posizione 527, che è posta a sei residui dal C-terminale.
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76 La attivazione di Src comporta conseguenze multiple From Schwartzenberg, Oncogene 17, (1998)
77 La tirosina in posizione 527 è spesso mancante o alterata nelle oncoproteine Src, a causa della delezione di 18 amminoacidi del suo C-terminale, di conseguenza la chinasi è costituzionalmente attiva; cioè non richiede l'attivazione da una fosfatasi. La fosforilazione delle proteine target da parte delle oncoproteine aberranti Src contribuisce alla proliferazione anormale di molti tipi cellulari.
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79 Un modello per come membri della famiglia di Src (SFK) mediano la mitogenesi in risposta alla attivazione di tirosinchinasi recettoriali (RTK)
80 Activation/VEGF " One of the signaling pathways that c-src is involved in is the VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) Involment of c-src in the VEGF pathway SABiosciences, ProteinLounge.com
81 Le placche di adesione, per mezzo delle quali le cellule interagiscono con ECM da una parte e con le actine citoscheletriche dall altra, sono siti di intensa fosforilazione in tirosina. Green = actin Red = ptyrosine Yellow = costain (focal adhesions) Adesioni Focali Lamina basale!
82 Adesioni Focali: Regioni specializzate della membrana plasmatica formate ai siti dove le cellule aderenti legano il substrato ECM Adesioni Focali! ECM Filamenti Actina! - Siti di clasterizzazione delle integrine, recettori per le glicoproteine adesive dell ECM - Siti di ancoraggio dei filamenti di actina >> invasione e motilità cellulare
83 costituiti da due subunità α e β (esistono 16 α e 8 β per un totale di 22 distinte integrine) ECM mediano l adesione tra la cellula e le proteine dell ECM, quali fibronectina, laminina, collagene e, in alcuni casi, anche con contro-recettori di altre cellule quali intracellular cell-adhesion molecule-1 (ICAM-1) e vascular cell-adhesion molecule-1 (VCAM-1) Fisiologia Cellulare e Molecolare AA Parte 3
84 FAK Dopo il legame al complesso attivato dell'integrina, FAK autofosforila la sua tirosina c-src è una tirosin chinasi non recettore citosolica solitamente inattiva per la configurazione auto-impacchettata Questo fosfotirosina permette che FAK leghi i dominii SH2 di Src o Fyn fosforilandoli FAK legandosi attiva c-src aprendola C-Src fosforila FAK di nuovo!
85 c-src chinasi FAK chinase solo legame Attivazione di JNK/NF-kB SH2 domain of Grb2 (proteina adattatrice recrua RasGEF SOS alla membrana) Sopravvivenza Cellulare p85 subunità di PI-3K attivano Ras-MAPK attivazione PKB/AKT Sopravvivenza e Propagazione
86 Bersagli di Src regolano la polimerizzazione del citoscheletro di actina
87 Il legame della placca con il citoscheletro di actina Alberts et al. Fig
88 ... e la adesione tra cellule e con la ECM giunzioni strette placche di adesione citoscheletro Src substrates Src coordina la motilità cellulare e la adesione
89 Le Integrine interagiscono con l actina, con proteine della trasduzione e a recettori 1TM Clusterizzazione delle integrine modulazione di canali del Ca 2+ riorganizzazione citoscheletrica Ca 2+ Tirosin chinasi Serin treonin chinasi FAK (focal adhesion kinase) Src Rho Proteine G monomeriche Modulazione delle adesioni e delle giunzioni ciclina D - cki proliferazione caspasi - p53 sopravvivenza
90 Scientists have determined the precise 3-dimensional structure of Src Active site
91 Scientists have determined the precise 3-dimensional structure of Src SU6656 Active site
92 Another Src inhibitor is in Phase I/II trials for metastatic pancreatic cancer AZD0530 Active site
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