Le nuove prospettive terapeutiche dell IPF

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1 UNIVERSITA di CATANIA SCUOLA DI MEDICINA DIPARTIMENTO di MEDICINA CLINICA E SPERIMENTALE CENTRO di RIFERIMENTO REGIONALE per le MALATTIE RARE del POLMONE Le nuove prospettive terapeutiche dell IPF Carlo Vancheri Milano febbraio 2015

2 Linking IPF Pathogenesis to Potential Therapies Ahluwalia N, et al. Am J Respir Crit Care Med Aug 4. [Epub ahead of print].

3 RCT IN IPF INPULSIS 14 ASCEND 14 Noble 10 Noble 10 Taniguchi 10 Raghu 08 Daniels 10 Johnson 89 Azuma 05 Ziesche 99 Douglas 98 Raghu 91 Kubo 05 Demedts 05 Raghu 04 King 08 Time King 09 Courtesy of L. Richeldi

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5 Possible Mechanisms of Pirfenidone Action Antifibrotic Molecular target unclear Active in several animal models of fibrosis (lung, liver, kidney) TNF-α IL-6 TGF-β IL-6 Pirfenidone Collagen MMPs Collagenases ROIs Hilberg O, et al. Clin Respir J. 2012;6:

6 Common pathways in IPF and cancer P53, FHIT, microsatellite instability, microrna alterations (Loss of Thy-1 protein) invasive behaviour of fibroblasts Myofibroblasts behaviour Invasive molecules (HSP-27, laminin, fascin) Autocrine TGF-β production Connexin 43 reduction Proliferation, differentiation, activation Vancheri C. and Du Bois RM, Eur Respir J 2013

7 Possible Mechanisms of Nintedanib Action Triple kinase inhibitor Phosphatase activator Antiangiogenic, antitumor activity VEGF Nintedanib PDGF FGF SHP-1 Pleiotropic Effects Hilberg F, et al. Cancer Res. 2008;68(12): Tai WT, et al. J Hepatol. 2014;61(1):89-97.

8 FDA U.S. Food and Drug Administration FDA News Release FDA approves Ofev to treat idiopathic pulmonary fibrosis For Immediate Release October 15, 2014 FDA U.S. Food and Drug Administration FDA News Release FDA approves Esbriet to treat Idiopathic pulmonary fibrosis For Immediate Release October 15, 2014

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10 La terapia medica della fibrosi polmonare idiopatica Dal passato prossimo al futuro presente

11 Linking IPF Pathogenesis to Potential Therapies Ahluwalia N, et al. Am J Respir Crit Care Med Aug 4. [Epub ahead of print].

12 Current Phase 2 Trials for IPF Next Generation Therapy? Trial Target N Primary Endpoint Co-trimoxazole (Ph 3) Pneumocystis jiroveci 56 Change in FVC or respir. Hospital n FG-3019 Anti-CTGF 90 Change in FVC from baseline Rituximab CD Titers of anti-hep-2 autoantibodies Simtuzumab Anti-LOXL2 500 PFS GC-1008 TGF- 25 Safety, tolerability, PK QAX576 Anti-IL Safety, tolerability, FVC Tralokinumab Anti-IL Change in FVC from baseline STX-100 αvβ6 32 Adverse events BMS LPA Receptor 300 Rate of change in FVC

13 Anticorpi monoclonali Simtuzumab: Ab anti LOXL2 Studio di Fase 2 LOXL2 genera l impalcatura su cui i fibroblasti crescono depositando collagene Riscontro di elevati livelli di LOXL2 prodotti dai fibroblasti attivati LOXL2 Rimodellamento della matrice extracellulare Fibrogenesi Fibrosi

14 Anticorpi monoclonali Studio di Fase 2 Lebrikizumab e Tralokizumab: Ab anti IL-13 Riscontro di elevati livelli di IL-13 prodotti dai linfociti Th2 IL-13 CCL2 chemochina TGFβ1 Rimodellamento della matrice extracellulare Fibrogenesi Fibrosi

15 Anticorpi monoclonali SAR156597: Ab anti IL-4 e anti IL-13 Studio di Fase 2 Riscontro di elevati livelli di IL-13 e IL-4 prodotti dai linfociti Th2 IL-13 e IL-4 CCL2 chemochina TGFβ1 Rimodellamento della matrice extracellulare Fibrogenesi Fibrosi

16 Anticorpi monoclonali Rituximab: Ab anti linf B Studio di Fase 2 Riscontro di elevati livelli di autoanticorpi prodotti dai linf B in IPF Apoptosi dei linf B Autoanticorpi attaccano il parenchima polmonare Danno parenchima Fibrosi

17 Combinazioni Rituximab + Plasma exchange + steroidi: Linfociti B Autoanticorpi

18 Inibitori di pompa protonica e Chirurgia antireflusso 88% dei pazienti con IPF ha GER Omeprazolo Fundoplicazio in pazienti con lento declino della FVC (>48 sett) GER Studio di Fase 2 Tosse

19 Antibiotici Cotrimoxazolo Studio di Fase 3 Attivazione macrofagi alveolari Alterazioni del surfactante Fibrosi

20 Cellule staminali Studio di Fase 1 Study of Autologous Mesenchymal Stem Cells to Treat Idiopathic Pulmonary Fibrosis (CMM/FPI) L'obiettivo è quello di valutare la sicurezza e la fattibilità della somministrazione endobronchiale di cellule staminali mesenchimali Autologhe derivate dal midollo osseo (BM-MSC)

21 Cellule staminali Studi di Fase 1 Allogeneic Human Cells (hmsc)in Patients With Idiopathic Pulmonary Fibrosis Via Intravenous Delivery (AETHER) Studio su sicurezza, tollerabilità e la potenziale efficacia dell infusione di cellule mesenchimali umane allogeniche Evaluate Safety and Efficacy of Intravenous Autologous ADMSc for Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis Studio per valutare la sicurezza e l'efficacia della somministrazione endovenosa di cellule staminali autologhe adulte derivate dal tessuto adiposo.

22 Come misureremo gli ulteriori progressi delle future terapie?? Nuovi endpoints

23 FVC TEMPO

24 Candidate Components of Composite Endpoints ΔFVC Mean change or categorical? Slope of change? Frequency of measurement ΔNYHA FC Blunt instrument Subjective Assessor dependent Remote monitoring? ΔBiomarker Which? Require validation Role in patient selection? Δ6MWT Mean change or categorical? Δ Distance or desaturation? Δ Pulse rate recovery? Δ Borg? ΔPRO Which instrument? Patient-centered Requires further validation Exploratory ΔHRCT Score Refinement needed Requires validation Monitoring intervals Hospitalization Respiratory or all-cause? Different thresholds Remote hospitalizations? Patient compliance Need vs. actual? Death Respiratory or all-cause? Acute Exacerbations Rare? Difficult to differentiate Colinear with hospitalization?

25 FVC TEMPO

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28 Il profilo genetico dei pazienti ci permetterà di distinguere i responders versus non-responders? Esempi: Familial (autosomal dominant, up to 20%-25% 25% of cases) Telomerase mutations in ~10% Surfactant C mutations Muc 5B variants Clinical Phenotypes IPF rapid accelerators IPF slow progressors IPF IPF acute exacerbators IPF/COPD IPF/PH

29 Genomics Applied to IPF Gene Expression Profiling Genome-Wide Association Bauer Y, et al. Am J Respir Cell Mol Biol Jul 16. [Epub ahead of print]. Noth I, et al. Lancet Respir Med. 2013;1:

30 When Should I Suspect ILD? One from Column A and one from Column B ACES

31 1. Dobbiamo trattare i pazienti con early diagnosis? 2. Dobbiamo trattare i pazienti con CPFE? 3. Dobbiamo trattare i pazienti con UIP possible? 4. Dobbiamo trattare i pazienti con IPF grave? 5. Dobbiamo trattare i pazienti con altre patologie fibrosanti polmonari 6. Dobbiamo trattare i pazienti con connettivite e fibrosi 7. Come dovremo impostare i futuri trials clinici?

32 R. Giuliano S. Puglisi S. Torrisi V. Vindigni E. Conte E. Gili E. Fagone M. Fruciano I wish to thank my patients and their families We are here A lab with a view. PRC-2063