Per decenni il pilastro del trattamento medico

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1 Terapie mirate: una nuova generazione di trattamenti delle neoplasie DAVID E. GERBER, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas Nel corso degli ultimi 10 anni le terapie mirate, che comprendono gli anticorpi monoclonali e piccole molecole ad azione inibitrice hanno significativamente cambiato il trattamento dei carcinomi. Questi farmaci fanno ormai parte del trattamento di diverse comuni neoplasie maligne, come i carcinomi di mammella, colon-retto, polmone, pancreas, ed inoltre di linfomi, leucemie e mieloma multiplo. I meccanismi di azione e gli effetti tossici delle terapie mirate differiscono da quelli della tradizionale chemioterapia citotossica. Le terapie mirate sono in genere meglio tollerate della chemioterapia tradizionale, ma possono essere anch esse associate a diversi effetti collaterali, come rash acneiforme, disfunzione cardiaca, trombosi, ipertensione e proteinuria. Le piccole molecole ad azione inibitrice vengono metabolizzate dagli enzimi del citocromo P450, e possono pertanto dar luogo a diverse interazioni farmacologiche. La disponibilità di terapie mirate ha fatto sorgere nuove questioni, riguardanti aspetti come l adattamento del trattamento alle caratteristiche specifiche della neoplasia di un determinato paziente, i nuovi criteri di valutazione dell efficacia e della tossicità dei farmaci, i costi economici del trattamento. L aumento del numero di pazienti in cui viene posta una diagnosi di carcinoma, associato all aumento dell aspettativa di vita di questi pazienti, fan sì che i medici di base avranno sempre più frequentemente a che fare con pazienti sottoposti a terapie mirate per il trattamento di carcinomi. (Am Fam Physician. 2008; 77(3): Copyright 2008 American Academy of Family Physicians). Per decenni il pilastro del trattamento medico dei carcinomi è stata la chemioterapia citotossica somministrata per via endovenosa. I bersagli dei farmaci utilizzati in questo tipo di trattamento sono le cellule in rapida proliferazione, che comprendono sia le cellule cancerose sia le cellule normali di alcuni tessuti. I pazienti trattati possono pertanto sviluppare alcuni classici effetti tossici, come alopecia, sintomi gastrointestinali e inibizione midollare. Nel corso dell ultimo decennio si è tuttavia assistito ad un grosso cambiamento nella terapia dei carcinomi. Anche se la chemioterapia citotossica tradizionale rimane il trattamento di scelta di molte neoplasie maligne, le terapie mirate sono ormai entrate a far parte del trattamento di molti tipi di carcinoma, come i carcinomi della mammella, del colon-retto, del polmone e del pancreas, ed inoltre di linfomi, leucemie e mieloma multiplo. Dei nuovi farmaci anti-cancro approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti a partire dal 2000, 15 rappresentano terapie mirate, mentre solo 5 sono agenti chemioterapici tradizionali. 1 I due tipi principali di terapie mirate sono gli anticorpi monoclonali e le piccole molecole ad azione inibitrice. Grazie ai loro specifici meccanismi di azione, ed agli specifici effetti tossici, questi farmaci hanno modificato molti aspetti della pratica dell oncologia. Alcuni di essi sono efficaci nei pazienti che possiedono uno specifico bersaglio molecolare, mentre non lo sono in pazienti che non presentano tale bersaglio; le terapie mirate hanno pertanto ampliato il concetto di terapia del cancro adattata al singolo paziente. L efficacia del trattamento può essere influenzata da fattori come le caratteristiche etniche del paziente, il sesso, così come dall istologia della neoplasia. 2 Le terapie mirate hanno reso necessari nuovi approcci per la determinazione del dosaggio ottimale, per valutare l adesione del paziente al trattamento, nonché per la valutazione dell efficacia. Occorre infine ricordare come il costo di queste terapie, che può essere superiore a diverse migliaia di dollari al mese, 3,4 possa costituire un problema significativo dal punto di vista dei costi dell assistenza sanitaria. Con l aumentare del numero di soggetti che ricevono una diagnosi di carcinoma, e con l aumentare dell aspettativa di vita di questi pazienti, il medico di base avrà sempre più frequentemente a che fare con pazienti sottoposti a questi trattamenti. È pertanto importante che anche il medico di base sia a conoscenza dei possibili effetti tossici e delle possibili interazioni farmacologiche associati alle terapie mirate dei carcinomi. Ad esempio, in una paziente di 70 anni affetta da carcinoma del polmone la nuova insorgenza di acne potrebbe rappresentare un effetto collaterale dell erlotinib, piccola molecola ad azione inibitrice somministrata per via orale, ma potrebbe costituire anche un marker surrogato dell efficacia del farmaco. 5,6 Se la paziente assume anche warfarin, l erlotinib può accentuarne l effetto anticoagulante. L obiettivo della presente review è di fornire a nonspecialisti in oncologia delle conoscenze di base su alcuni aspetti biologici, sull utilizzazione clinica, sugli effetti tossici e sull impatto complessivo di queste nuove 5 - aprile Minuti

2 Sistema SORT (Strength of Recommendation Taxonomy, Tassonomia della forza delle evidenze)*: Indicazioni per la pratica clinica Indicazione clinica Livello di Referenze evidenza bibliografiche Il rash acneiforme causato dagli inibitori di EGFR può essere trattato C 11 con la somministrazione di antibiotici topici o sistemici, con un breve ciclo di steroidi topici, o con retinoidi topici La diarrea causata dagli inibitori di EGFR è solitamente autolimitante, C 12 e risponde ad un trattamento sintomatico (es. lopervamide) La terapia antiangiogenica va interrotta in occasione di interventi chirurgici, per C 20 l aumento del rischio di emorragie e di complicanze a livello delle ferite chirurgiche I pazienti trattati con piccole molecole ad azione inibitrice vanno sottoposti C 32,33 ad un accurata valutazione medica; nei casi in cui i pazienti assumono anche altri farmaci metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 possono essere necessarie modificazioni dei dosaggi EGFR, epidermal growth factor receptor, recettore del fattore di crescita epidermico A = Evidenza coerente, di buona qualità ed orientata sul paziente # ; B = evidenza orientata sul paziente, scarsamente coerente o di qualità limitata; C = opinione generale, evidenza orientata sulla malattia, pratica clinica usuale, opinione di esperti, serie di casi clinici. Per informazioni sul sistema SORT di valutazione delle evidenze, si veda al sito Tabella 1. Glossario dei termini di oncologia Angiogenesi. La crescita di nuovi vasi a partire da vasi pre-esistenti Recettore del fattore di crescita endoteliale (epidermal growth factor receptor, EGFR; noto anche come HER1). Tirosina chinasi che, quando viene attivata dal legame con ligandi specifici innesca dei meccanismi di segnalazione intracellulare che determinano proliferazione, invasione e migrazione cellulare; rappresenta un bersaglio di terapie mirate (anticorpi monoclonali cetuximab e panitumumab; piccole molecole inibitrici erlotinib, getitinib e lapatinib) utilizzate nel trattamento di numerosi tipi di neoplasie Frammento di legame antigenico (fragment antigen binding, Fab). Regione dell anticorpo responsabile del riconoscimento e del legame con antigeni Frammento cristallizzabile (Fc). Regione dell anticorpo responsabile dell interazione con componenti del sistema immunitario, come le cellule natural killer e la cascata del complemento; in alcuni casi si può coniugare con un carico letale, come un radioisotopo o una tossina HER/neu2. Tirosina chinasi correlata al recettore del fattore di crescita epidermico; ha un ruolo nella patogenesi dei carcinomi della mammella, e rappresenta un bersaglio di terapie mirate (anticorpo monoclonale trastuzumab, piccola molecola inibitrice lapatinib) nel 25% delle pazienti con carcinoma della mammella e sovra-espressione di HER2/neu. La sovra-espressione di HER2/neu è associata a recidive della malattia e ad una prognosi più sfavorevole. Il termine HER2 deriva dal fatto che la molecola presenta una struttura simile al recettore del fattore di crescita epidermico umano (HER1); il termine neu è invece attribuibile al fatto che la molecola era stata inizialmente ottenuta da una linea cellulare di neuroglioblastoma Ligando. Molecola che si lega ad uno specifico recettore Anticorpi monoclonali. Anticorpi identici prodotti da un singolo tipo di cellula immunitaria; nella terapia mirata dei carcinomi gli anticorpi monoclonali sono diretti contro molecole unicamente presenti, o sovraespresse, oppure mutate, a livello delle cellule del carcinoma Piccole molecole inibitrici. Farmaci che interferiscono con la funzione di molecole coinvolte nello sviluppo e nella progressione dei carcinomi; solitamente interferiscono con le tirosina chinasi Tirosina chinasi. Enzima che trasferisce un gruppo fosfato dall adenosina trifosfato ad un residuo aminoacidico di tirosina di una proteina, che a sua volta può innescare meccanismi di segnalazione molecolare Fattore vascolare di crescita endoteliale (vascular endothelial growth factor, VEGF). Proteina di segnalazione coinvolta nell angiogenesi; si lega a tirosina chinasi (recettori di VEGF) per innescare e promuovere l angiogenesi. Rappresenta un bersaglio di terapie mirate con l anticorpo monoclonale bevacimuzab 6 - aprile Minuti

3 Figura 1. Rash acneiforme a livello del volto (A) e del dorso (B) di pazienti trattati con cetuximab, anticorpo monoclonale il cui bersaglio è costituito dal recettore del fattore di crescita epidermico. (Immagini gentilmente fornita dal Dr. Allan C. Alpern). terapie dei carcinomi. La Tabella 1 riporta un glossario di alcuni termini oncologici. Biologia delle terapie mirate La chemioterapia citotossica tradizionale agisce primariamente attraverso l inibizione della divisione cellulare. Oltre che sulle cellule cancerose, questi farmaci agiscono anche su altre cellule che vanno incontro a rapida divisione, come ad esempio le cellule dei bulbi piliferi, le cellule dell epitelio gastrointestinale e del midollo osseo. La terapia mirata, d altro canto, blocca la proliferazione delle cellule cancerose interferendo con molecole specifiche che sono necessarie per lo sviluppo e la crescita della neoplasia. Alcune di queste molecole possono essere presenti anche nei tessuti normali, ma sono solitamente mutate o sovra-espresse nelle neoplasie. Le prime terapie mirate comprendevano anticorpi diretti contro marker della superficie cellulare denominati cluster di differenziazione (CD), come CD20, CD33, CD53, presenti su cellule di leucemie o di linfomi. CD20 è peraltro presente anche su cellule linfoidi normali, per cui gli interventi rivolti contro queste molecole compromettono anche la funzione immunitaria. Ciò ha portato all utilizzazione dell anticorpo monoclonale anti- CD20 rituximab nel trattamento, oltre che del linfoma non-hodgkin, 9 anche di patologie autoimmunitarie come l artrite reumatoide. 7,8 Le vie metaboliche molecolari che rappresentano più frequentemente il bersaglio delle terapie mirate dei tumori solidi (es. mammella, polmone, colon-retto) riguardano il recettore del fattore di crescita epidermico (epidermal growth factor receptor, EGFR, noto anche come HER1), il fattore di crescita vascolare endoteliale (vascular endothelial growth factor, VEGF) e HER2/neu. Queste vie metaboliche possono essere inibite a diversi livelli, mediante il legame e la neutralizzazione di ligandi (cioè molecole che si legano a specifici siti recettoriali sulle cellule), l occupazione di siti di legame recettoriali (impedendo in tal modo il legame del ligando con il recettore), il blocco dei meccanismi di segnalazione recettoriale all interno delle cellule cancerose, oppure l interferenza con molecole intracellulari posizionate più a valle lungo le vie metaboliche. I bersagli degli anticorpi monoclonali, che sono solitamente idrosolubili e di grosse dimensioni (peso molecolare tipico pari all incirca a Da) sono costituiti da componenti extracellulari di queste vie metaboliche, come ligandi e domini di legame di recettori. Le piccole molecole ad azione inibitrice (peso molecolare tipico pari all incirca a 500 Da), d altro canto, sono in grado di entrare nelle cellule, bloccano i meccanismi di segnalazione intracellulare ed interferiscono con molecole intracellulari poste più a valle lungo le vie metaboliche. EGFR, presente in diversi tipi di tumore, contribuisce alla proliferazione, all invasione ed alla migrazione delle cellule cancerose. 10 Dal momento che la molecola è presente anche nel tessuto epiteliale normale (ad esempio a livello della cute e delle mucose), l inibizione di EGFR può causare una significativa tossicità a livello dermatologico (Figura 1) e gastrointestinale. Occorre sottolineare che, in molti casi, la comparsa di un rash cutaneo sembra essere un indice dell efficacia del trattamento. 5,6,11 Nei casi più gravi la tossicità dermatologica può rendere necessaria l interruzione del trattamento con l inibitore di EGFR, e l implementazione di misure come la somministrazione topica o sistemica di antibiotici, la somministrazione topica di retinoidi o di steroidi. 11 Una percentuale fino al 50% dei pazienti trattati con inibitori di EGFR sviluppa diarrea. Nella maggior parte dei pazienti questo effetto tossico è autolimitante e risponde ad un trattamento sintomatico, come ad esempio la somministrazione di loperamide. 12 A volte, d altro canto, la comparsa di una diarrea grave può determinare una significativa perdita di liquidi, tale da rendere necessaria la somministrazione di fluidi per via parenterale. Le terapie mirate rivolte a VEGF limitano la crescita tumorale prevenendo l angiogenesi (cioè la formazione 7 - aprile Minuti

4 Tabella 2. Anticorpi monoclonali utilizzati nel trattamento di neoplasie (segue) Farmaco Bersaglio Tipo Indicazioni Effetti tossici, collaterali Monitoraggio di anticorpo autorizzate da FDA e precauzioni Alemtuzumab CD52 Umanizzato, non Bevacizumab VEGF Umanizzato, non Cetuximab EGFR Chimerico, non Gentuzumab CD33 Umanizzato, con tossina (calicheamicina) 90 Y-Ibritumomab tiuxetan CD settembre Minuti Murino, con radioisotopo (ittrio-90) Leucemia linfocitica cronica Carcinoma del colonretto; carcinoma del polmone non a piccole cellule (non a cellule squamose) Carcinoma del colonretto; carcinoma del capo e del collo Leucemia mieloide acuta Linfoma non-hodgkin Tossicità ematologica; infezioni opportuniste, rash. Evitare i vaccini vivi. Consigliata profilassi per Pneumocystis e herpes Perforazione gastrointestinale; complicanze nella guarigione di ferite; emorragie; tromboembolie arteriose e venose; proteinuria; ipertensione. Interrompere la somministrazione numerose settimane prima di un intervento chirurgico elettivo; non riprendere il trattamento prima della guarigione della ferita chirurgica Diarrea; ipomagnesemia; nausea e vomito; patologie dell interstizio polmonare (raramente), rasch acneiforme Grave inibizione midollare; epatotossicità Grave e prolungata inibizione midollare; gravi reazioni mucoso-cutanee (es. sindrome di Stevens-Johnson); rischio di neoplasie maligne secondarie (es. leucemia mieloide cronica). Per una settimana dopo la somministrazione necessario osservare le precauzioni di sicurezza nei confronti delle radiazioni * Emocromo; CD4 Esame delle urine; pressione arteriosa Livelli elettroliti; in pazienti con tossicità dermatologica segni di infiammazione e di sequele di infezioni; segni di tossicità polmonare Emocromo; livelli elettroliti; enzimi epatici Emocromo; in pazienti sottoposti ad altri regimi di immunoterapia con anticorpi murini determinazione dei titoli anticorpali pre-trattamento NOTA: Tutti gli anticorpi monoclonali vengono somministrati per via endovenosa. Con tutti gli anticorpi monoclonali (più frequentemente con gli anticorpi murini e chimerici) si possono verificare reazioni all infusione; tali reazioni non sono riportate in tabella tra gli effetti tossici FDA = Food and Drug Administration degli Stati uniti; CD = cluster di differenziazione; VEGF = vascular endothelial growth factor, fattore di crescita vascolare endoteliale; EGFR = epidermal growth factor receptor, recettore del fattore di crescita epidermico * Le precauzioni riguardanti le radiazioni comprendono l eliminazione controllata di materiale contaminato dei liquidi corporei, l utilizzazione di profilattici per i rapporti sessuali, il lavaggio delle mani

5 Tabella 2. Anticorpi monoclonali utilizzati nel trattamento di neoplasie (segue dalla pagina precedente) Farmaco Bersaglio Tipo Indicazioni Effetti tossici, collaterali Monitoraggio di anticorpo autorizzate da FDA e precauzioni Panitumumab EGFR Umano, non Rituximab CD20 Chimerico, non 131 I-Tositumomab Trastuzumab CD20 HER2/ neu Murino, con radioisotopo (iodio-131) Umanizzato, non Carcinoma colon-rettale Linfoma non-hodgkin, artrite reumatoide Linfoma non-hodgkin Carcinoma della mammella con sovraspressione di HER2/neu Rash acneiforme; diarrea; ipomagnesemia; ipocalcemia; nausea e vomito; patologie polmonari interstiziali (in rari casi) Linfocitopenia; riattivazione infezione da virus epatite virale B; gravi reazioni mucosocutanee (es. sindrome di Stevens-Johnson). Evitare i vaccini vivi Ipotiroidismo; grave e prolungata inibizione midollare; nausea e vomito; neoplasie maligne secondarie (es. leucemia mieloide acuta). Per una settimana dopo la somministrazione necessario osservare le precauzioni di sicurezza nei confronti delle radiazioni * Cardiomiopatia (in particolare se somministrato in associazione ad una chemioterapia con antraciclina); citopenia; rash cutanei Livelli di elettroliti; in pazienti con tossicità dermatologica segni di sequele infiammatorie e infettive; segni di tossicità oculare (es. congiuntivite, iperemia oculare, aumento della lacrimazione, irritazione dell occhio o delle palpebre) Emocromo; segni di infezione attiva da virus dell epatite B in pazienti portatori del virus Emocromo; test di funzionalità tiroidea; in pazienti sottoposti ad altri regimi di immunoterapia con anticorpi murini determinazione dei titoli anticorpali pre-trattamento Elettrocardiografia; frazione di eiezione del ventricolo sinistro NOTA: Tutti gli anticorpi monoclonali vengono somministrati per via endovenosa. Con tutti gli anticorpi monoclonali (più frequentemente con gli anticorpi murini e chimerici) si possono verificare reazioni all infusione; tali reazioni non sono riportate in tabella tra gli effetti tossici FDA = Food and Drug Administration degli Stati uniti; CD = cluster di differenziazione; VEGF = vascular endothelial growth factor, fattore di crescita vascolare endoteliale; EGFR = epidermal growth factor receptor, recettore del fattore di crescita epidermico * Le precauzioni riguardanti le radiazioni comprendono l eliminazione controllata di materiale contaminato dei liquidi corporei, l utilizzazione di profilattici per i rapporti sessuali, il lavaggio delle mani di nuovi vasi a partire da vasi pre-esistenti), processo di importanza fondamentale nello sviluppo e nella progressione della neoplasia. 13,14 In assenza di una formazione di nuovi vasi i tumori non possono crescere oltre 2-3 mm di distanza dai vasi pre-esistenti. 15 Le terapie mirate rivolte contro VEGF agiscono anche normalizzando i vasi all interno della neoplasia, migliorando in tal modo le possibilità di apporto di altri agenti chemioterapici. 16 Il trattamento può tuttavia influire anche sui vasi normali, con sviluppo di effetti tossici come emorragie, trombosi, ipertensione e attraverso le alterazioni dei capillari glomerulari 17 proteinuria. L anticorpo monoclonale anti-vegf bevacizumab, ad esempio, viene utilizzato nel trattamento dei carcinomi del polmone non a piccole cellule in pazienti con quadro istologico di adenocarcinoma, ma non nel trattamento di carcinomi a cellule squamose. Studi clinici hanno infatti dimostrato che i pazienti con carcinomi a cellule squamose presentano tassi inaccettabilmente elevati di emottisi di gravità tale da metterne in pericolo la soprav- 9 - aprile Minuti

6 Tabella 3. Piccole molecole inibitrici utilizzate nel trattamento dei carcinomi Farmaco Bersaglio Indicazioni autorizzate da FDA Bortezomib Proteasoma 26S Mieloma multiplo, linfoma con cellule mantle (sottotipo dei linfomi non- Hodgkin) Dasatinib BCR-ABL, Leucemia mieloide famiglia di cronica, leucemia SRC; c-kit, linfocitica acuta PDGFR Erlotinib EGFR Carcinoma del polmone non a piccole cellule, carcinoma del pancreas Tossicità, effetti collaterali e precauzioni Neuropatia periferica; inibizione midollare; rash cutanei; stipsi; diarrea; edemi; nausea e vomito Rash cutanei; diarrea; versamenti pleurici; ritenzione di liquidi; mucosite; inibizione midollare; allungamento dell intervallo QT Rash acneiforme; diarrea; perdita di appetito; nausea e vomito; facile affaticabilità; congiuntivite; alterazioni degli enzimi epatici Monitoraggio Segni e sintomi di neuropatia periferica; emocromo Emocromo; elettrocardiogramma; enzimi epatici; peso corporeo; segni e sintomi di accumulo di liquidi Enzimi epatici; segni di sequele infiammatorie o infettive in pazienti con tossicità dermatologica Gefitinib EGFR Carcinoma del polmone non a piccole cellule Imatinib Lapatinib Sorafenib Sunitinib BCR-ABL, c-kit, PDGFR HER2/neu, EGFR BRAF, VEGFR, EGFR, PDGFR VEGFR, PDGFR, c-kit, FLT3 Leucemia linfocitica acuta, leucemia mieloide cronica, tumore stromale gastrointestinale, sindrome ipereosinofila, mastocitosi sistemica Carcinoma della mammella con sovra-espressione di HER/neu2 Carcinoma a cellule renali, carcinoma epatocellulare Carcinoma a cellule renali, tumore stromale gastrointestinale Rash acneiforme; diarrea; perdita dell appetito; patologie polmonari interstiziali (rare); alterazioni degli enzimi epatici Rash cutanei; edemi; versamenti pleurici; tossicità cardiaca (diminuzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro; nausea e vomito; artralgie e mialgie; inibizione midollare Tossicità cardiaca (diminuzione frazione di eiezione del ventricolo sinistro, allungamento intervallo QT); rash acneiforme; eritrodisestesia palmare-plantare ( sindrome manopiede ); diarrea; nausea e vomito; alterazioni enzimi epatici Ipertensione; alopecia; emorragie; eritrodisestesia palmare-plantare (sindrome mano-piede); ipofosfatemia; diarrea; nausea e vomito; elevazione livelli amilasi e lipasi; inibizione midollare; complicanze nella guarigione delle ferite. In caso di interventi chirurgici interrompere temporaneamente il trattamento Nausea e vomito; colorazione giallastra della cute; ipotiroidismo; diminuzione frazione di eiezione del ventricolo sinistro; alterazioni funzione surrenalica; diarrea; inibizione midollare; mucositi; elevazione livelli di lipasi e creatinina; alterazioni enzimi epatici; aumento uricemia Enzimi epatici; segni di sequele infiammatorie o infettive in pazienti con tossicità dermatologica Emocromo; enzimi epatici; peso corporeo; segni e sintomi di ritenzione di liquidi Frazione di eiezione ventricolo sinistro; elettrocardiogramma; livelli elettroliti; enzimi epatici Pressione arteriosa; tossicità dermatologica (compresa l eritrodisestesia palmareplantare [sindrome mano-piede]); livelli di amilasi, lipasi e fosfati; emocromo In pazienti con traumi o infezioni gravi, o in pazienti che si devono sottoporre ad interventi chirurgici, controllo della funzionalità surrenalica; pressione arteriosa; elettrocardiogramma; frazione di eiezione ventricolo sinistro; emocromo; livelli elettroliti (magnesio e potassio); livelli di fosfati; segni e sintomi di pancreatite; test di funzionalità tiroidea NOTA: Tutte le piccole molecole inibitrici vengono somministrate per via orale, con l eccezione di bortezomib, che viene invece somministrato per via endovenosa. La maggior parte delle piccole molecole inibitrici va incontro a metabolizzazione da parte degli enzimi del citocromo P450, e presenta pertanto un rischio di multiple interazioni farmacologiche (es. con farmaci anticonvulsivanti, antimicotici azolici, desametasone, isoniazide, antibiotici macrolidi, nefazodone, inibitori delle proteasi, rifampicina, Hypericum, verapamil e warfarin FDA = Food and Drugs Administration degli Stati Uniti; BCR-ABL, breakpoint cluster region-abelson; PDGFR, platelet-derived growth factor receptor, recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine; EGFR, epidermal growth factor receptor, recettore del fattore di crescita epidermico; VEGFR, vascular endothelial growth factor receptor, recettore del fattore di crescita vascolare endoteliale vivenza. 18,19 Nei pazienti con carcinoma del colon-retto la terapia con bevacizumab va interrotta, dopo un intervento chirurgico, per un periodo fino ad 8 settimane, in quanto determinerebbe un aumento del rischio di emorragie post-operatorie e di complicanze delle ferite chirurgiche aprile Minuti

7 In alcuni casi le terapie mirate si sono rivelate veramente tali. Il trastuzumab è un anticorpo monoclonale rivolto contro HER/neu, bersaglio molecolare simile a EGFR che risulta sovra-espresso in circa il 25% delle pazienti con carcinoma della mammella. 21 Dal momento che il farmaco è inefficace nel restante 75% delle pazienti con la neoplasia (cioè nelle pazienti che non sovra-esprimono HER/neu), il trastuzumab viene somministrato solo nei casi in cui nel tessuto neoplastico viene documentata la sovra-espressione della molecola Nei pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule, la terapia mirata contro EGFR è più efficace nel trattamento delle neoplasie che risultano altamente dipendenti dalla via metabolica di segnalazione intracellulare che riguarda EGFR. 25 Questo tratto risulta più frequente tra le donne di origine asiatica non fumatrici, con neoplasie del tipo bronchiolo-alveolare. 2 Queste tecniche di analisi del profilo molecolare non sono peraltro nuove in campo oncologico. Per decenni l utilizzazione del tamoxifene, farmaco ad azione modulatrice del recettore ormonale, è stata limitata ai 2/3 delle pazienti con carcinoma della mammella in cui la neoplasia esprimeva recettori per gli estrogeni o per i progestinici. 26 L efficacia del trattamento, tuttavia, non risulta sempre correlata ai dati ottenuti con l analisi molecolare. L effetto terapeutico del cetuximab, anticorpo monoclonale anti-egfr utilizzato nel trattamento del carcinoma del colon-retto, è ad esempio indipendente dal grado di espressione di EGFR a livello della neoplasia. 27 Anticorpi monoclonali Nel 1986 la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti autorizzò la somministrazione del primo anticorpo monoclonale, il muromobab-cd3, in grado di prevenire il rigetto acuto di organi trapiantati attraverso l inibizione della funzione delle cellule T. Da allora è stata autorizzata la somministrazione di quasi 20 altri anticorpi monoclonali, circa la metà dei quali vengono utilizzati nel trattamento di carcinomi (Tabella 2). Il frammento di legame antigenico (Fab, fragment antigen binding) di un anticorpo monoclonale, cioè la porzione che riconosce e si lega ad un antigene, è responsabile dell elevata specificità dei bersagli molecolari ottenibile con questo tipo di trattamento. Gli anticorpi monoclonali esercitano i propri effetti anticancerosi attraverso meccanismi diversi, come ad esempio: il reclutamento delle funzioni immunitarie dell ospite (cellule natural killer e la cascata del complemento) nell attacco delle cellule bersaglio; il legame con ligandi o recettori, interrompendo in tal modo processi essenziali della neoplasia; il trasporto di un carico letale, come un radioisotopo o una tossina, fino alla cellula bersaglio (es. anticorpi monoclonali coniugati). 28 Dal momento che la struttura proteica di queste molecole verrebbe denaturata a livello gastrointestinale, gli anticorpi monoclonali vengono somministrati per via endovenosa. Le molecole non vanno incontro a metabolizzazione epatica, e pertanto non sono soggette a significative interazioni tra farmaci. Il miglioramento delle tecniche biotecnologiche ha portato, nel corso degli ultimi 20 anni, a una significativa evoluzione degli anticorpi monoclonali. I primi farmaci di questo tipo venivano prodotti attraverso l immunizzazione di topi con gli antigeni bersaglio. Gli anticorpi monoclonali risultanti erano interamente composti da proteine murine, potenzialmente ed altamente antigeniche per l uomo, con conseguente rischio di reazioni da ipersensibilità durante l infusione. I pazienti trattati con questi primi farmaci producevano infatti spesso anticorpi contro le proteine murine, che potevano neutralizzare gli effetti terapeutici degli anticorpi. Allo scopo di limitare questi effetti sfavorevoli gli anticorpi monoclonali di recente sviluppo contengono una percentuale più elevata di componenti umane ed una percentuale più bassa di componenti murine; gli anticorpi chimerici sono infatti per il 65% umani, gli anticorpi umanizzati sono per il 95% umani, mentre gli anticorpi umani sono umani al 100%. 29 Il tipo di anticorpo può essere spesso identificato in base al suffisso presente nel nome del farmaco: -momab (murino); -ximab (chimerico); -zumab (umanizzato), o mumab (umano). Piccole molecole inibitrici Le piccole molecole inibitrici tipicamente interrompono i processi cellulari interferendo con i meccanismi di segnalazione intracellulare delle tirosina chinasi (enzimi che trasferiscono gruppi fosfati dall adenosina trifosfato a residui tirosinici di proteine). I sistemi di segnalazione basati sulle tirosina chinasi danno inizio a cascate molecolari che possono condurre, sia in tessuti normali sia in neoplasie maligne, a crescita, proliferazione, migrazione cellulare e ad angiogenesi. EGFR, HER2/neu e il recettore di VEGF sono tirosina chinasi. Le piccole molecole inibitrici (Tabella 3) differiscono dagli anticorpi monoclonali per diversi aspetti. Le molecole vengono solitamente somministrate per via orale, e non per via endovenosa. Esse vengono prodotte con processi chimici, spesso molto meno costosi dei processi di bioingegneria necessari per la produzione di anticorpi monoclonali. 30 I bersagli delle piccole molecole inibitrici sono meno specifici rispetto a quelli degli anticorpi monoclonali; 31 ciò è evidenziabile dalla presenza di più bersagli per gli inibitori di chinasi imatinib, dasatinib, sorafenib e sunitinib. A differenza degli anticorpi monoclonali, la maggior parte delle piccole molecole inibitrici viene metabolizzata dagli enzimi del citocromo 15 - aprile Minuti

8 P450; ciò determina un rischio di interazioni con farmaci come antibiotici macrolidi, antimicotici azolici, alcuni anticonvulsivanti, inibitori di proteasi, Hypericum perforatum. 32,33 Mentre gli anticorpi monoclonali possiedono delle emivite comprese tra alcuni giorni ed alcune settimane (vengono pertanto solitamente somministrati una volta ogni 1-4 settimane), la maggior parte delle piccole molecole inibitrici possiede un emivita di alcune ore, e richiede pertanto un assunzione quotidiana. L imatinib, una delle prime piccole molecole inibitrici, è anche una delle più efficaci. Il farmaco, che ha ricevuto nel 2002 l autorizzazione di FDA per il trattamento della leucemia mieloide cronica, inibisce una tirosina chinasi continuamente attiva che deriva dalla traslocazione dei cromosomi 9 e 22 (cromosoma Philadelphia). Dal momento che questa alterazione molecolare interessa essenzialmente tutti i pazienti con leucemia mieloide cronica, l imatinib ottiene una risposta ematologica completa nel 98% dei pazienti affetti da tale neoplasia. 34,35 Più recentemente piccole molecole inibitrici rivolte contro la via metabolica di EGFR sono state utilizzate nel trattamento di tumori solidi, come ad esempio carcinomi del polmone non a piccole cellule (Figura 2). Implicazioni della terapia mirata L utilizzazione di terapie mirate ha profondamente modificato gli outcome di alcune patologie neoplastiche. Imatinib, ad esempio, ha influito in misura notevole sul trattamento della leucemia mieloide cronica, mentre rituximab, sinitinib e trastuzumab hanno rivoluzionato il trattamento, rispettivamente, del linfoma non-hodgkin, del carcinoma a cellule renali e del carcinoma della mammella. 26,36,37 Per altre patologie l entità del beneficio clinico è stata minore. In pazienti con carcinoma del pancreas avanzato l aggiunta di erlotinib alla chemioterapia standard ha aumentato dal 17% al 24% la sopravvivenza ad un anno; ciò si è correlato ad un aumento da 24 a 27 settimane della sopravvivenza mediana. 38 Oltre a prolungare la sopravvivenza dei pazienti affetti da alcune neoplasie, le terapie mirate offrono una possibilità terapeutica a pazienti che altrimenti non costituirebbero dei buoni candidati ad una terapia antineoplastica. Il carcinoma del polmone a piccole cellule ed il linfoma non-hodgkin, ad esempio, interessano primariamente pazienti anziani, molti dei quali sono affetti da patologie mediche associate che limitano le possibilità di utilizzare la chemioterapia standard. Terapie mirate con erlotinib e rituximab sono spesso meno tossiche e meglio tollerate rispetto alla chemioterapia tradizionale; ciò amplia le opzioni terapeutiche che il medico è in grado di offrire ai propri pazienti. Dosaggi ed efficacia Le terapie mirate hanno costretto gli oncologi ad affrontare alcuni nuovi problemi. Uno di questi è costituito dalla determinazione del dosaggio ottimale. Per i farmaci chemioterapici standard la tossicità viene in genere valutata determinando il livello di inibizione midollare. Le terapie mirate, d altro canto, non determinano una significativa tossicità ematologica, per cui la valutazione di efficacia richiede un approccio diverso. La chemioterapia tradizionale, quando è efficace, dovrebbe consentire di evidenziare, ad esami radiografici seriati, una diminuzione del volume della neoplasia. Alcune terapie mirate, d altro canto, possono ottenere un beneficio clinico stabilizzando le dimensioni di una neoplasia, non diminuendole. Per determinare il dosaggio e l efficacia delle terapie mirate i ricercatori in campo oncologico stanno sempre più utilizzando end point di tipo farmacodinamico, come ad esempio l attività metabolica della neoplasia alle immagini ottenute mediante tomografia ad emissione di positroni, i livelli di cellule tumorali o endoteliali circolanti, i livelli di molecole bersaglio a livello dei tessuti neoplastici Questo tipo di valutazioni aumenta il grado di complessità ed i costi associati alla ricerca clinica. L esecuzione ripetuta di esami bioptici del tessuto tumorale può essere particolarmente disagevole per il paziente, ed inaccettabile per alcuni comitati etici. In realtà, anche se queste valutazioni possono inizialmente far aumentare i costi economici associati al trattamento, nel lungo periodo essi dovrebbero migliorare il rapporto costo/beneficio, attraverso l identificazione dei sottogruppi di pazienti che dovrebbero trarre i maggiori benefici da determinate terapie. Adesione al trattamento La chemioterapia tradizionale viene solitamente somministrata per via endovenosa, in un ambiente in cui il paziente viene tenuto in osservazione da personale sanitario. L adesione del paziente al trattamento prescritto è pertanto facilmente valutabile. Ritardi o omissioni nella somministrazione delle dosi di chemioterapici previste (attribuibili alla volontà del paziente, oppure allo sviluppo di effetti tossici) vengono immediatamente individuati e documentati. Nella maggior parte dei casi le piccole molecole inibitrici vengono invece assunte dal paziente a livello domiciliare, ogni giorno e per lunghi periodi di tempo. Il problema di valutare in maniera precisa l adesione del paziente al trattamento ricorda pertanto quello associato al trattamento di patologie croniche come il diabete o l ipertensione. I pochi studi finora condotti sull argomento dimostrano che il livello di adesione dei pazienti ai regimi terapeutici contro i carci aprile Minuti

9 Figura 2. Immagine tomografica computerizzata del torace ottenuta su di un paziente affetto da carcinoma del polmone a piccole cellule. L esame evidenzia una notevole risposta alla terapia mirata. A) Immagine iniziale che evidenzia un tumore ilare sinistro, con diffusione linfangitica ed un grosso versamento pleurico. B) Immagine di follow-up, ottenuta dopo 2 mesi di trattamento con erlotinib, piccola molecola inibitrice il cui bersaglio è costituito dal recettore per il fattore di crescita epidermico. (Immagini gentilmente fornite dal Dr. Charles M. Rudin) nomi, condotti per via orale, è altamente variabile, ed in qualche modo imprevedibile. 42 Costi economici Le terapie mirate hanno introdotto anche delle nuove considerazioni di tipo economico. La sostituzione di una chemioterapia tradizionale con una terapia con piccole molecole inibitrici elimina alcuni dei costi associati al trattamento, come ad esempio quelli derivanti dall ottenimento di un accesso vascolare per le infusioni endovenose. La terapia mirata viene peraltro spesso utilizzata in aggiunta, e non invece, della chemioterapia tradizionale. Se la terapia mirata comprende gli anticorpi monoclonali i costi economici associati al trattamento possono aumentare in maniera esponenziale. Regimi con più farmaci utilizzati nel trattamento di carcinomi del colon-retto, e contenenti bavacimuzab o cetuximab, possono ad esempio costare fino a più di dollari ogni 8 settimane di trattamento; cifre del genere vanno confrontate con i soli 63 dollari necessari per un trattamento di 8 settimane con fluorouracile e leucovirina (il trattamento standard fino circa alla metà dello scorso decennio). 3,43,44 L Autore Il Dr. David E. Gerber è Assistant Professor presso la Divisione di Ematologia / Oncologia, University of Texas Southwestern Medical Center, di Dallas, Texas (USA) Note bibliografiche 1. Centerwatch. Drugs approved by the FDA (2007). Accessed May 8, Calvo E, Baselga J. Ethnic differences in response to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors. J Clin Oncol. 2006;24(14): Schrag D. The price tag on progress-chemotherapy for colorectal cancer. N Engl J Med. 2004;351(4): Neyt M, Albrecht J, Cocquyt V. An economic evaluation of Herceptin in adjuvant setting: the Breast Cancer International Research Group 006 Trial. Ann Oncol. 2006;17(3): Mohamed MK, Ramalingam S, Lin Y, Gooding W, Belani CP. Skin rash and good performance status predict improved survival with gefitinib in patients with advanced non-small cell lung cancer. Ann Oncol. 2005;16(5): Park J, Park BB, Kim JY, et al. Gefitinib (ZD1839) monotherapy as a salvage regimen for previously treated advanced non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2004;10(13): Silverman GJ. Anti-CD20 therapy and autoimmune disease: therapeutic opportunities and evolving insights. Front Biosci. 2007;12: Browning JL. B cells move to centre stage: novel opportunities for autoimmune disease treatment. Nat Rev Drug Discov. 2006;5(7): Feugier P, Van Hoof A, Sebban C, et al. Long-term results of the RCHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: a study by the Groupe d Etude des Lymphomes de l Adulte. J Clin Oncol. 2005;23(18): Mendelsohn J, Baselga J. Epidermal growth factor receptor targeting in cancer. Semin Oncol. 2006;33(4): Agero AL, Dusza SW, Benvenuto-Andrade C, Busam KJ, My aprile Minuti

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