Come prepararsi alle ispezioni GMP ad un sito produttivo dotato di Clean Room. Dott. Cristilli Valentina Capo reparto Sterili Molteni Farmaceutici

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1 Come prepararsi alle ispezioni GMP ad un sito produttivo dotato di Clean Room Dott. Cristilli Valentina Capo reparto Sterili Molteni Farmaceutici

2 Cos è un ispezione GMP L efficacia di un farmaco è strettamente legata alla qualità delle sostanze da cui è composto. Ma chi assicura che il medicinale sugli scaffali contenga proprio i PA e gli eccipienti indicati e non altri? O che questi rispettino idonei standard di qualità? In Italia è l AIFA a controllare che l intero processo di produzione si svolga correttamente e quindi a condurre le ispezioni GMP. Le aziende farmaceutiche che esportano i propri prodotti negli Stati Uniti d America sono soggette ANCHE ad ispezione FDA

3 AIFA L Agenzia Italiana del Farmaco è un ente pubblico che opera in autonomia, trasparenza ed economicità, sotto la direzione del Ministero della Salute. L agenzia svolge tutte le attività legate al processo regolatorio relativo al farmaco; dalla registrazione ed autorizzazione all immissione in commercio al controllo delle officine produttive e della qualità di fabbricazione; dalla verifica della sicurezza ed appropriatezza d uso alla negoziazione del prezzo. Oltre a realizzare al proprio interno l intero processo decisionale, garantendo così l unitarietà del sistema farmaceutico e l equità nell accesso ai medicinali quali strumenti di tutela della salute, l AIFA governa la spesa farmaceutica, in stretto rapporto con le regioni e l industria. L AIFA promuove la diffusione di un informazione corretta ed indipendente anche attraverso campagne di sensibilizzazione all uso corretto e consapevole del farmaco. L Agenzia pone inoltre particolare attenzione allo sviluppo dei rapporti internazionali, al dialogo con le associazioni dei pazienti e dei consumatori e con gli altri stakeholder ( collaboratori ).

4 FDA La Food and Drug Administration è l ente governativo statunitense che si occupa della regolamentazione dei prodotti alimentari e farmaceutici. Dipende dal Dipartimento della Salute e dei Servizi Umani degli Stati Uniti Ha come scopo la protezione della salute dei cittadini attraverso regolamenti che controllino la messa sul mercato dei prodotti che sono sotto la sua giurisdizione. Tra gli strumenti di controllo sono previsti sia la valutazione prima della messa sul mercato che il monitoraggio post-commercializzazione. E presieduta da un Commissario che viene nominato dal Presidente degli Stati Uniti d America e confermato dal Senato.

5 Cos è un ispezione GMP Attraverso le ispezioni alle officine di produzione delle aziende farmaceutiche, l AIFA verifica che la produzione dei medicinali avvenga secondo le Good Manufacturing Practice, un insieme di norme che fissano i criteri tecnici e metodologici necessari ad assicurare la qualità del prodotto finale. In Italia le ispezioni sono condotte sulla base di normative adottate in tutti i Paesi UE ed in Canada, Giappone, Australia, Nuova Zelanda ed USA (cgmp).

6 Cos è un ispezione GMP La verifica ispettiva GMP costituisce il controllo del sistema di qualità che l azienda produttrice di medicinali ha realizzato. Tale sistema deve essere in grado di assicurare la riproducibilità e la consistenza chimico-fisica nonchè documentale del prodotto e del processo, non solo in condizioni routinarie, ma anche e soprattutto in situazioni di stess. Se il sistema di qualità aziendale funziona correttamente deve essere in grado di fronteggiare imprevisti ed errori, valutandone l impatto sul prodotto finito e prevenendo il riverificarsi delle deviazioni. LA QUALITA FARMACEUTICA NON E UN ASSOLUTO MA DEVE ESSERE COSTANTEMENTE PERSEGUITA E MIGLIORATA

7 Cos è un ispezione GMP Una criticità dell iter ispettivo è rappresentata dalla crescente complessità dei processi di produzione. Questo aspetto costituisce una sfida sia per le aziende, che devono rendere i propri processi controllabili e ripetibili, sia per gli ispettori che devono avere una conoscenza approfondita dei sistemi produttivi in modo da riuscire ad identificarne e verificarne i punti critici.

8 Scopo delle ispezioni GMP Valutare il livello di qualità di una produzione farmaceutica Valutare la sua capacità di mantenere costante nel tempo suddetto livello Accertare lo stato di adeguatezza alle normative Valutare la capacità di affrontare emergenze provocate da eventi casuali e non prevedibili Verificare CHI fa COSA, come viene fatto e QUANDO (3 W rule)

9 Tipi di ispezione GMP ISPEZIONE GENERALE: riguarda tutti gli aspetti delle GMP; viene effettuata prima dell autorizzazione dell officina e periodicamente come conferma dell autorizzazione. RE-ISPEZIONI: anche definite di follow-up o rivalutazione, indicate per controllare le azioni correttive richieste durante la precedente ispezione ISPEZIONI MIRATE: orientate ad un prodotto o ad un processo (solitamente a seguito di reclami o ritiri)

10 Riferimenti normativi AIFA Norma ISO 9001:2008 Sistema di gestione per la qualità Norma UNI CEI EN ISO/IEC 17020:2012 Organismi di ispezione Norme di Buona Fabbricazione (GMP) Annex 1 GMP Manifacture of Sterile Medicinal Products 2009 FDA cgmp for finished pharmaceuticals (21 CFR 210 & 211 del 2012)

11 Autoispezioni Sono richieste dalle GMP come parte fondamentale del Sistema di Gestione della Qualità aziendale. Sono pre-ispezioni complete eseguite partendo dai follow-up dell ultima ispezione subita e di audit ricevuti da aziende partner nonché di auto-ispezioni precedenti. Hanno lo scopo di identificare i punti critici di ciascun settore e gli anelli deboli della catena del sistema di qualità. Devono generare una serie di azioni correttive immediate o, dove non possibile, trovare il razionale necessario a giustificare il problema e come questo potrà essere risolto in futuro.

12 Mock Inspection Sono ispezioni simulate che, per essere veramente efficaci, dovrebbero essere eseguite da persone competenti esterne: non è necessario un consulente (colleghi che ci devono un favore vanno benissimo!!!!) Sono MOLTO UTILI perché ci permettono di: Avere un opinione imparziale sul proprio sistema di qualità e sul livello di GMP compliance dell azienda Correggere comportamenti non corretti del personale (deviazioni a SOP ed aspetti comportamentali) Testare e migliorare tutto l assetto organizzativo dell ispezione

13 Analisi dei rischi Dal 2008 l Analisi dei Rischi è entrata a far parte delle GMP (part.iii) Sempre più di frequente gli ispettori esaminano il QRM system come parte del sistema di qualità aziendale Inoltre gli ispettori possono richiedere di esaminare specifici Risk Assesment incontrati in sede ispettiva

14 Analisi dei rischi Chi produce farmaci sterili deve possedere un approfondito know-how dei processi, dei metodi e delle procedure da adottare per tenere sotto controllo, con elevato grado di sicurezza, l intero processo di fabbricazione. Proprio in conseguenza dell elevata criticità insita nel concetto di sterilità gli enti regolatori di controllo, adottando in misura sempre maggiore un approccio basato sul rischio, tendono in sede ispettiva ad approfondire e sviscerare tutti quegli elementi che potrebbero anche solo potenzialmente influire sul corretto andamento dei processi e quindi sulla qualità dei prodotti sterili.

15 Una volta definiti i rischi, lo scopo dell analisi è quello di individuare le fasi, le operazioni ed i sistemi critici aventi un impatto diretto sulla qualità del prodotto e che devono quindi essere posti sotto controllo Analisi dei rischi

16 Analisi dei rischi Focalizzando l attenzione su quella che è la preoccupazione maggiore riguardo ai pericoli derivanti da un processo di ripartizione in asepsi, cioè la contaminazione del prodotto e la conseguente perdita di sterilità, è possibile scomporre il processo in fasi ed operazioni per analizzare il livello di criticità di ciascuna di esse. Quali sono le fasi/operazioni che influenzano il parametro sterilità? NO Questa fase/operazione è specificatamente destinata al conseguimento del parametro sterilità? NO Questa fase/operazione potrebbe causare deviazioni tali da mettere a rischio la sterilità? SI Esiste una fase successiva che consenta di far rientrare il rischio determinato dalla deviazione ad un livello accettabile? SI FASE NON CRITICA SI FASE CRITICA NO

17 Contaminazione del prodotto Analisi dei rischi PERICOLO CCP Critical control point POSSIBILE Malfunzionamento Ambiente non idoneo Prodotto contaminato Processo di (perdita di riempimento in sterilità) asepsi Contaminazione attrezzatura e materiali Contaminazione fiale introdotte in classe A Operatività del personale non idonea Linea distribuzione azoto contaminata CAUSE EFFETTI POSSIBILI PRECAUZIONI (Riduzione del rischio) Integrità filtri HEPA - Qualifica impianto HVAC - Manutenzione periodica Intasamento filtri - Controllo periodico filtri HEPA HEPA - Monitoraggio in continuo (perticellare, P, T, H) e Malfunzionamento imp. gestione allarmi HVAC (Velocità aria, - Convalida ambientale P, T, U.R.) - Piano di Controlli ambientali (monitoraggio microbiol.) Prolungata apertura - Training e qualifica personale porte accesso loc. - SOPs per controllo accessi e classificati. Procedure flussi accessi inadeguate - Cleaning validation Contaminaz. Microbiol. - Convalida sanitizzazioni Classe A - Convalida di processo, Media Fill Sanitizzazione e pulizia ambientale non efficace Sterilizzazione -Qualifica impianto WFI attrezzature e -Convalida processi di cleaning materiali fallita sterilizzazione Ciclo ster. e depirog. inefficace - Convalida processo lavaggio e depirogenazione Vestizione, assemblaggi - Training e qualifica del attrezzature e personale operazioni in process - Media Fill non corrette Filtro al punto d uso - Gestione del filtro azoto al non integro punto d uso - Media Fill

18 Analisi dei rischi Quelle che sono state individuate come possibili precauzioni da adottare in un ottoca di risoluzione del rischio saranno argomenti soggetti a revisione e discussione in sede ispettiva. Nel preparare l ispezione quindi, dovrebbe essere allestito un adeguato livello di documentazione (SOP, protocolli e reports di qualificazione, convalide ed attività di monitoring) attraverso cui possano risultare evidenti le modalità operative utilizzate per ridurre i rischi associati alla produzione in asepsi (nonché, naturalmente, lo stato dell arte del proprio sistema produttivo). Non è escluso che l ispettore richieda di poter verificare l attendibilità di quanto descritto a livello documentale assistendo direttamente alle operazioni compiute in asepsi.

19 Molteni Farmaceutici Molteni Farmaceutici è un azienda leader nella produzione di farmaci per la cura delle tossicodipendenze e la terapia del dolore. La produzione si divide in due aree: AREA STERILI & AREA NON STERILI

20 La produzione Molteni Farmaceutici PRODUZIONE Area Sterili Area non sterili Linea 4 fiale in vetro soluzioni iniettabili Linea 9 fiale in plastica Liquidi orali sterili Linea 5 fiale in plastica soluzioni iniettabili Linee 2/2bis liquidi orali non sterili Linea 7 forme topiche Linea 12 spray nasale

21 Approccio alle Ispezioni Molteni Farmaceutici è soggetta ad ispezioni AIFA e ad Audits di partners europei: Negli ultimi quattro anni abbiamo attivato due nuove linee sterili ed una nuova linea non sterili con conseguente ispezione da parte di AIFA per l autorizzazione. Inoltre i nostri partners europei (Chiesi, Ratiopharm, Mylan ) eseguono Audits periodici in conformità con le loro policies aziendali.

22 Approccio alle Ispezioni Ricevere un Ispezione o un Audit pone l azienda in una condizione di stress ; anche se convinti di lavorare secondo GMP e con un sistema di qualità altamente strutturato si è comunque soggetti al giudizio di persone che non conosciamo e che non ci conoscono. E quindi sempre importante approcciarsi come ad un momento di confronto e di scambio costruttivo fra professionisti qualificati e mai come ad un esame. Tutto ciò che emerge in sede di Ispezione o di Audit deve essere uno spunto di riflessione e uno stimolo per irrobustire il proprio sistema di qualità.

23 Approccio alle Ispezioni E indispensabile quindi porsi in modo aperto e cercare di stabilire un rapporto positivo. Le persone coinvolte dovranno dare risposte precise, sintetiche e sincere, specialmente davanti ad eventuali situazioni di non conformità. E importante mostrarsi competenti, professionali, disponibili e fornire tutte le informazioni richieste ricordando che: Gli ispettori sono professionisti ma non hanno tutti lo stesso carattere È necessario controllare le proprie emozioni dialogando e mai discutendo L ispezione dovrebbe essere condotta da una squadra di specialists dove ognuno riferisce per il proprio ambito di competenza. Demandare l intero onere della visita ad un unico individuo insinua dubbi sull effettivo Know-How aziendale.

24 Approccio alle Ispezioni E opportuno appuntare tutte le osservazioni che vengono fatte in sede ispettiva ( comprese le affermazioni dei propri colleghi) in modo da poterle confrontare con le osservazioni fatte al termine dell ispezione. Può essere utile utilizzare una simbologia (anche semplici forme geometriche) che permetta di rintracciare rapidamente le osservazioni e le contestazioni fatte, magari anche già classificate in ordine di criticità.

25 Deviazioni: Molteni real cases AMBITO DESCRIZIONE CLASSIFICAZIONE AZIONE CORRETTIVA Produzione Durante l audit un operatore di manutenzione è stato visto lavorare in classe C non indossando correttamente gli occhiali di protezione. Anche se la linea era in stato di qualifica e si stava lavorando con acqua e non con il prodotto, l abbigliamento previsto per l ingresso in ambienti classificati deve essere rispettato. MINORE Training correttivo al personale di manutenzione che opera in Clean Room. Produzione Sull abbigliamento per stanza sterile non è riportato il numero di lavaggi e di sterilizzazioni subite. MINORE Nel report di qualifica del fornitore per l abbigliamento da Clean Room è specificato il numero massimo di lavaggi/sterilizzazioni che un capo può subire. Chiediamo al fornitore di dotare l abbigliamento di un tagliando che dia l evidenza del numero progressivo di cicli subiti da ogni capo.

26 Deviazioni: Molteni real cases AMBITO DESCRIZIONE CLASSIFICAZIONE AZIONE CORRETTIVA Documentazione Il Batch record prevede che la fase di aggiunta del Principio Attivo e degli eccipienti avvenga senza la supervisione/controllo di un secondo operatore MINORE Il nostro Quality System prevede: Controllo barriera del bulk (lab. CQ), Supervisione mediante sistema informaticodi ogni aggiunta dei componenti previsti nelle preparazioni. Al termine della preparazione il sistema emette un report che viene allegato al BR, la cui conformità è supervisionata da un secondo operatore e/o responsabile in turno. A fronte di quanto sopra esposto si ritiene superata l osservazione. Training personale La qualifica per l ingresso in clean room non è eseguita sul personale esterno addetto alle operazioni di pulizia. MINORE Il personale esterno addetto alle operazioni di pulizia, sarà qualificato per l ingresso in Clean Room.

27 Deviazioni ricorrenti AIFA Al fine di fornire a tutte le Aziende l opportunità di conoscere le deviazioni che più frequentemente si riscontrano in ambito ispettivo, per rispettare il criterio di massima trasparenza dell A.I.FA. verso le Aziende produttrici, si ritiene che una periodica ed adeguata comunicazione della lista delle stesse, suddiviso per capitoli GMP, rappresenti un utile strumento conoscitivo per tutte le Aziende operanti sul territorio nazionale e soggette alla vigilanza dell A.I.FA. al fine di prevenire deviazioni riscontrabili, altrimenti, solo al momento delle ispezioni biennali, con conseguente riscontro di molteplici non conformità. Lo scopo sia dell A.I.FA. che delle Aziende operanti nel settore farmaceutico è quello di veder decrescere il numero di deviazioni che emergono in fase ispettiva con conseguente maggiore aderenza aziendale alle cgmp e maggiore qualità delle produzioni italiane. AIFA 02/08/2006

28 Deviazioni ricorrenti AIFA DEVIAZIONI AIFA Le operazioni di vestizione per l accesso nelle aree classificate non sono schematizzate negli spogliatoi; la sequenza di vestizione non è correttamente riportata in SOP. Nel locale riempimento (Classe C ) è presente una porta non sigillata che conduce direttamente su corridoio non classificato. Le riprese dell aria dei locali classificati non sono ispezionabili e risultano pulite in modo inadeguato. Nell area di sterilizzazione le autoclavi a doppia porta presenti non sono separate fisicamente al fine di prevenire il frammischiamento tra prodotto sterile e non sterile. APPROCCIO MOLTENI Sulla porta di accesso ad ogni locale è presente un cartello di identificazione del locale stesso, l abbigliamento necessario per accedervi differenziato per le varie fasi di lavorazione, ed una foto di un operatore vestito riportante l ordine di vestizione. Nessuna delle nostre quattro Clean Room ha porte che la mettano direttamente in comunicazione con ambienti di produzione non classificati. L accesso alle Clean Room può avvenire soltanto attraverso il normale flusso GMP-approved. La nostra SOP di pulizia degli ambienti classificati prevede la pulizia settimanale delle riprese d aria; inoltre queste sono tutte ispezionabili. Non abbiamo autoclavi a doppia porta, se non le autoclavi passanti per le clean Room. Abbiamo ovviato al problema dotando ogni carrello in ingresso in autoclave, di un etichetta contenente un indicatore di avvenuta sterilizzazione, al fine di riconoscere all istante se il materiale è stato già sterilizzato o no.

29 Deviazioni ricorrenti AIFA DEVIAZIONI AIFA Nel locale lavaggio non è prevista la modalità di asciugatura degli utensili lavati ed adeguata conservazione in buste sigillate. Manca flusso logico degli attrezzi verso le aree classificate Non è previsto un dispositivo che impedisca la contemporanea apertura delle porte delle autoclavi passanti. La SOP di sostituzione dei filtri di produzione fiale in asepsi non indica il criterio seguito per la sostituzione del filtro per la soluzione (volume massimo filtrato o numero di sterilizzazioni) Le fiale riempite con lo stesso lotto di Bulk su due differenti infialatrici non vengono suddivise in due sub-lotti per i controlli di processo della fase di riempimento. APPROCCIO MOLTENI Tutti i nostri materiali sono asciugati con aria compressa filtrata e conservati in doppia busta sigillata prima di essere sterilizzati. I materiali per Clean Room entrano nelle stanze sterili attraverso autoclavi passanti o, in casi eccezionali, attraverso il Pass-Box. In questo caso i materiali dovranno essere sterilizzati in tripla busta sigillata. Tutte le nostre autoclavi sono dotate di tale dispositivo!!!!! Noi eseguiamo doppia filtrazione sterilizzante con filtri usa e getta dedicati al lotto. Tutti i nostri filtri (azoto, aria, acqua) sono sostituiti dopo un massimo di 10 sterilizzazioni o un anno dal primo utilizzo, nonché se falliscono il test di integrità dopo l uso. Non riempiamo lo stesso lotto di Bulk con due infialatrici differenti ma ci siamo posti il medesimo problema per la filtrazione sterilizzante in due diversi serbatoi di stoccaggio decidendo di filtrare la soluzione in due frazioni ma mantenendo lo stesso stoccaggio e gli stessi materiali in modo da non frazionare il lotto di prodotto.

30 Deviazioni ricorrenti AIFA DEVIAZIONI AIFA Manca la registrazione degli allarmi delle differenze di pressioni tra i locali classificati e la sfida di tali allarmi non viene eseguita nemmeno in fase di convalida. Non è presente una procedura che preveda l introduzione di un carrello vuoto tra due lotti diversi posizionati nella stessa autoclave. Nell area di riempimento fiale la macchina riempitrice non è dotata di carterizzazione né di bandellatura per il confinamento del flusso laminare. Le prove dei fumi eseguite e visionate in sede ispettiva non garantiscono la linearità del flusso sopra la zona di riempimento. Il piano di campionamento microbiologico per la ricerca delle endotossine batteriche nell acqua per preparazioni iniettabili non prevede il prelievo a rotazione da tutti i punti in uso con frequenze prefissate (può accadere che alcuni punti di prelievo siano trascurati anche per mesi). APPROCCIO MOLTENI Abbiamo un sistema chiamato QBMS che monitora in continuo pressioni, umidità e temperatura delle Clean Room e dei locali attigui. I dati vengono stampati, con i relativi allarmi giustificati, sottoforma di grafici e supervisionati da produzione e lab. Microbiologico. La sfida di tali allarmi è eseguita semestralmente in fase di convalida del sistema da ditta esterna specializzata. Non introduciamo in nessun caso due lotti di prodotto diversi nella stessa autoclave, anche se ciò significa aumentare i cicli di sterilizzazione e le convalide dell autoclave stessa per i diversi carichi. Tutte le nostre macchine infialatrici sono dotate di carter e filtri HEPA a soffitto che delimitano la zona di riempimento. Gli Smok test sono eseguiti semestralmente in sede di convalida degli impianti delle Clean Room. Il prelievo per il L.A.L. test viene eseguito prima di ogni preparazione sterile dal punto di prelievo dell acqua utilizzato. Fino a che non si è avuto il risultato del test non si inizia a preparare.

31 Deviazioni ricorrenti AIFA DEVIAZIONI AIFA APPROCCIO MOLTENI Il piano annuale di autoispezione non prevede che siano sottoposti a verifica tutti i reparti. Tutti i nostri reparti sono soggetti semestralmente o annualmente ad autoispezioni. GRAZIE PER L ATTENZIONE