Autoanticorpi anti-gad e diabete autoimmune

Transcript

1 Pagina 1 di 5 home news aggiornamenti newsletter schede focus aggiornamenti Newsletter 1 Newsletter 2 Newsletter 3 Newsletter 4 Newsletter 5 Newsletter 6 Newsletter 7 Newsletter 8 Autoanticorpi anti-gad e diabete autoimmune Linee Guida ESC e EASD su diabete, pre-diabete e malattie CV Newsletter 9 Newsletter 10 Newsletter 11 Newsletter 12 Newsletter 13 Newsletter 14 Newsletter 15 Newsletter 16 Newsletter 17 Newsletter 18 Newsletter 19 Autoanticorpi anti-gad e diabete autoimmune Considerazioni su: Buzzetti R, Di Pietro S, Giaccari A, Petrone A, Locatelli M, Suraci C, Capizzi M, Arpi ML, Bazzigaluppi E, Dotta F, Bosi E, for the......non Insulin Requiring Autoimmune Diabetes (NIRAD) Study Group. High Titer of Autoantibodies to GAD Identifies a Specific Phenotype of Adult Onset Autoimmune Diabetes. Diabetes Care 2007; 30: Il diabete autoimmune lentamente progressivo dell adulto si manifesta spesso con un fenotipo indistinguibile dal classico diabete di tipo 2. Questo tipo di diabete (detto anche diabete insulino-dipendente a lenta progressione; Latent Autoimmune Diabetes in Adults o LADA; Non Insulin Requiring Autoimmune Diabetes o NIRAD; diabete tipo 1.5) (1-5) viene diagnosticato solitamente grazie alla presenza di autoanticorpi anti-gad (GADAs: anticorpi anti decarbossilasi dell acido glutammico), con o senza la presenza di anticorpi anti-citoplasma delle cellule insulari (ICAS) o anticorpi anti-protein tirosin fosfatasi (IA-2) (6,7). I pazienti con questi anticorpi hanno un fenotipo intermedio tra il diabete di tipo 1 e di tipo 2, ma maggior probabilità di necessitare di terapia insulinica rispetto a coloro che non presentano tali anticorpi, pur se rimangono da approfondire alcuni aspetti patogenetici, la possibile associazione con altre patologie endocrine autoimmuni e il substrato genetico di base. La caratterizzazione molecolare degli anticorpi e la determinazione del loro titolo sembrano offrire una possibilità di comprensione della storia naturale del processo autoimmune, potendo predire la futura insulino-dipendenza. Nello studio NIRAD, sponsorizzato dalla Società italiana di Diabetologia per valutare la prevalenza e le caratteristiche del diabete autoimmune dell adulto, sono stati valutati 4250 diabetici tipo 2 reclutati consecutivamente in 83 centri diabetologici italiani dal febbraio 2001 al giugno Tutti sono stati sottoposti a valutazioni biochimiche e determinazione anticorpale centralizzata, venendo classificati per la presenza di sindrome metabolica secondo i criteri NCEP-ATP III (8). Sono stati determinati i titoli anticorpali di GADAs, IA-2As, gli autoanticorpi anti-tireoperossidasi (TPO) e i polimorfismi genetici HLA DRB1-DQB dei 4250 pazienti reclutati (4,5 per cento) avevano GADAs o IA-2As, quindi sono stati identificati quali portatori di diabete autoimmune, mentre quelli senza anticorpi sono stati definiti portatori di diabete di tipo 2 classico. Tabella I: caratteristiche cliniche dei pazienti con diabete autoimmune e di tipo 2 classico. Newsletter 20 Newsletter 21 Newsletter 22 Newsletter 23

2 Pagina 2 di 5 I dati (se non diversamente indicato) sono medie ± DS. I trigliceridi sono stati corretti per il valore di HbA1c. * Tutti i confronti sono aggiustati per età, durata della malattia, sesso e terapia. La tabella I riassume le caratteristiche cliniche dei pazienti con diabete autoimmune e di tipo 2. Si può notare, tra l altro, come i pazienti con diabete autoimmune, rispetto ai soggetti con diabete tipo 2 classico, fossero più giovani, con diabete diagnosticato in età minore, livelli di HbA1c più alti, minore BMI e circonferenza addominale, glicemia basale più alta, minore colesterolemia, uricemia e trigliceridemia, più alti livelli di colesterolo-hdl e minore prevalenza di sindrome metabolica. I pazienti con GADAs (e un ampio gruppo di controllo) sono stati poi sottoposti a caratterizzazione per il genotipo HLA DRB1-DQB1 e a misurazione degli anticorpi TPO. Rispetto ai soggetti con diabete di tipo 2 classico, i pazienti con diabete autoimmune mostravano maggior presenza di anticorpi TPO e differente distribuzione di HLA classe II, con maggior frequenza di genotipi a moderato e alto rischio. La distribuzione dei titoli di GADAs era indipendente dalla durate del diabete e presentava un andamento bimodale (figura 1), per cui i pazienti con diabete autoimmune sono stati suddivisi in due sottogruppi definiti a basso ( 32 U) o alto titolo di GADAs (>32). Si è potuto osservare che i soggetti a più alto titolo avevano più spesso insulino-deficienza e un profilo di autoimmunità più grave, con maggiore HbA1c, minore BMI e maggiore prevalenza di anticorpi IA-2As. La presenza di anticorpi TPO si comportava diversamente secondo il sesso: negli uomini gli anticorpi TPO erano più frequenti in soggetti con GADAs ad alto titolo, mentre nelle donne con basso titolo di GADAs i livelli di anticorpi TPO erano intermedi tra quelli dei pazienti ad alto titolo di GADAs e quelli con diabete classico ; i maggiori livelli di anticorpi TPO sono stati comunque rilevati in pazienti con alto titolo di GADAs. In soggetti con basso titolo di GADAs i livelli di colesterolo e trigliceridi e la frequenza di sindrome metabolica erano simili ai diabetici di tipo 2 classici. I soggetti con alto titolo di GADAs hanno una maggiore frequenza di DRB1*03-DQB1*0201 rispetto a quelli con basso titolo o con diabete di tipo 2. La frequenza di DRB1*04-DQB1*0302 era invece aumentata nei soggetti sia ad alto sia a basso titolo di GADAs rispetto ai diabetici di tipo 2 classici. Il tipo DRB1*04 aveva la massima frequenza nei pazienti con diabete di tipo 2, riducendosi nei soggetti con GADAs a basso titolo, poi in quelli ad alto titolo.

3 Pagina 3 di 5 Figura 1: distribuzione bimodale del titolo di anticorpi GADAs (trasformati in log) in pazienti con diabete autoimmune. Negli ultimi decenni si sono susseguiti dati che confermano come il diabete autoimmune (una volta considerato a esordio nell infanzia o nella gioventù) sia in realtà una malattia di tutte le età, con più del 40 per cento delle diagnosi posto in soggetti di età superiore a 30 anni. Mentre per i giovani è universalmente accettato il termine diabete tipo 1, per definire il diabete autoimmune a insorgenza adulta sono state proposte altre terminologie. La ragione di questa carente uniformità descrittiva è legata all eterogeneità della presentazione clinica del diabete che varia dai fenotipi classici del tipo 1 o del tipo 2. Questo studio permette di riconoscere una distribuzione bimodale degli anticorpi GADAs, con una popolazione ad alto titolo in cui il processo autoimmune è presumibilmente così forte da determinare l insorgenza di diabete senza bisogno di altri fattori concomitanti, mentre nel gruppo a basso titolo di GADAs, con processo autoimmune meno intenso, sono evidenti altre caratteristiche di insulino-resistenza. In questo studio la prevalenza di anticorpi GADAs è risultata del 4,5 per cento, quindi inferiore rispetto a grandi studi effettuati su popolazioni nord-europee, come l UKPDS (6,7) e lo studio Botnia (9), leggermente minore rispetto a un altro studio italiano (10) ma molto simile a quella dello studio ADOPT (11). Come atteso, i pazienti con diabete autoimmune hanno un fenotipo diverso dai diabetici di tipo 2 classici, ed è interessante notare l elevata frequenza di immunità antitiroidea (mai indagata in altri studi), pur se è nota l associazione di diabete autoimmune e altri tipo di autoimmunità. Lo studio attuale dimostra che oltre un paziente su quattro con diabete autoimmune adulto ha marcatori di autoimmunità tiroidea, rispetto a uno su dieci con diabete tipo 2 classico.

4 Pagina 4 di 5 Sulla base della distribuzione bimodale dei titoli di anticorpi GADAs, è stato interessante notare come i soggetti ad alto titolo avessero caratteristiche cliniche di insulino-carenza e un profilo di maggiore gravità autoimmunitaria (come indicato dall associazione di anticorpi IA-2A e dall alto titolo di anticorpi TPO). In media i pazienti con basso titolo di GADAs mostravano caratteristiche intermedie fra i diabetici di tipo 2 classici e quelli ad alto titolo di GADAs. E però plausibile che per sviluppare il diabete in associazione a una risposta autoimmune a basso grado sia necessaria una certa insulino-resistenza. L eterogeneità dei titoli GADAs è supportata dall indagine genetica, essendo più frequenti i tipi DRB1*03-BQB1*0201 nei soggetti ad alto titolo GADAs, così come tali aplotipi si associano ad altri disordini immunitari, conferendo una suscettibilità a patologie autoimmunitarie in senso lato. La frequenza di DRB1*04- DQB1*0302 era significativamente aumentata nel diabete autoimmune (indipendentemente dal titolo GADAs) rispetto al tipo 2 classico, con una riduzione lineare della frequenza dell allele protettivo DRB1*0403 dai tipi 2 ai diabetici autoimmuni a basso e poi ad alto titolo GADAs. Queste osservazioni offrono nuove prove dell eterogeneità dell autoimmunità nel diabete dell adulto, la cui eziopatogenesi è stata dibattuta recentemente (12) dando enfasi al possibile ruolo dell autoimmunità e dell insulinoresistenza quali determinanti patogenetici coesistenti (13), come già suggerito per le forme ad esordio giovanile del diabete tipo 1 (14). I risultati di questo studio concordano con questa ipotesi, indicando che sia l autoimmunità, sia l insulinoresistenza contribuiscono alla patogenesi del diabete dell adulto, con un sinergismo variabile come espresso dal titolo dei GADAs. Antonio C. Bossi Direttore, U.O. Malattie metaboliche e Diabetologia A.O. Ospedale Treviglio-Caravaggio Parole chiave: diabete mellito; LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults); NIRAD (Non Insulin Requiring Autoimmune Diabetes); diabete autoimmune dell adulto; autoanticorpi anti-gad (GADAs: anticorpi anti decarbossilasi dell acido glutammico); TPO: autoanticorpi anti-tireoperossidasi; polimorfismi genetici HLA (sistema maggiore di istocompatibilità) Bibliografia 1. Tuomi T, Groop LC, Zimmet PZ, Rowley MJ, Knowles W, Mackay IR. Antibodies to glutamic acid decarboxylase reveal latent autoimmune diabetes mellitus in adults with a non-insulin-dependent onset of disease. Diabetes 1993; 42: Zimmet PZ, Tuomi T, Mackay IR, Rowley MJ, Knowles W, Cohen M, Lang DA. Latent autoimmune diabetes mellitus in adults (LADA): the role of antibodies to glutamic acid decarboxylase in diagnosis and prediction of insulin dependency. Diabet Med 1994; 11: Kobayashi T, Tamemoto K, Nakanishi K, Kato N, Okubo M, Kajio H, Sugimoto T, Murase T, Kosaka K. Immunogenetic and clinical characterization of slowly progressive IDDM. Diabetes Care 1993; 16: Pozzilli P, Di Mario U. Autoimmune diabetes not requiring insulin at diagnosis (latent autoimmune diabetes of the adult): definition, characterization, and potential prevention. Diabetes Care 2001; 24: Juneja R, Palmer JP. Type 1 1/2 diabetes: myth or reality? Autoimmunity 1999; 29: Turner R, Stratton I, Horton V, Manley S, Zimmet P, Mackay IR, Shattock M, Bottazzo GF, Holman R. UKPDS 25: autoantibodies to islet-cell cytoplasm and glutamic acid decarboxylase for prediction of insulin requirement in type 2 diabetes: UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1997; 350: Bottazzo GF, Bosi E, Cull CA, Bonifacio E, Locatelli M, Zimmet P, Mackay IR, Holman RR. IA-2 antibody prevalence and risk assessment of early insulin requirement in subjects presenting with type 2 diabetes (UKPDS 71). Diabetologia 2005; 48: Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285: Tuomi T, Carlsson A, Li H, Isomaa B, Miettinen A, Nilsson A, Nissen M, Ehrnstrom BO, Forsen B, Snickars B, Lahti K, Forsblom C, Saloranta C, Taskinen MR, Groop LC. Clinical and genetic

5 Pagina 5 di 5 characteristics of type 2 diabetes with and without GAD antibodies. Diabetes 1999; 48: Genovese S, Bazzigaluppi E, Goncalves D, Ciucci A, Cavallo MG, Purrello F, Anello M, Rotella CM, Bardini G, Vaccaro O, Riccardi G, Travaglini P, Morenghi E, Bosi E, Pozzilli P. Clinical phenotype and cell autoimmunity in Italian patients with adult-onset diabetes. Eur J Endocrinol 2006; 154: Zinman B, Kahn SE, Haffner SM, O Neill MC, Heise MA, Freed MI, ADOPT Study Group. Phenotypic characteristics of GAD antibody-positive recently diagnosed patients with type 2 diabetes in North America and Europe. Diabetes 2004; 53: Fourlanos S, Dotta F, Greenbaum CJ, Palmer JP, Rolandsson O, Colman PG, Harrison LC. Latent autoimmune diabetes in adults (LADA) should be less latent. Diabetologia 2005; 48: Gale EA. Latent autoimmune diabetes in adults: a guide for the perplexed. Diabetologia 2005; 48: Wilkin T. The accelerator hypothesis: weight gain as the missing link between type I and type II diabetes. Diabetologia 2001; 44: Fondazione italiana per il cuore - note sull'utilizzo di questo sito p.iva cod. fisc Realizzato grazie a un educational grant di Versione stampabile