Infiammazione. Due eventi fondamentali: Aumento della permeabilita vascolare. Migrazione leucocitaria

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1 Infiammazione Risposta dell organismo ad una varieta di insulti (dalle infezioni fino ai danni provocati da agenti fisici o chimici) puo essere benefica o deleteria Due eventi fondamentali: Aumento della permeabilita vascolare Migrazione leucocitaria Le reazioni infiammatorie si distinguono in acute (minuti/giorni) e croniche a seconda dell andamento temporale

2 Calor Rubor Tumor Dolor Functio laesa Cornelio Celso 30 AC 38 DC Galeno DC

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4 Antinfiammatori FANS Glucocorticolidi

5 FANS: visione generale L uomo utilizza FANS da piu di anni L acido acetilsalicilico fu sintetizzato da Felix Hoffmann (1897) ed Heinrich Dreser lo registro con il nome di Aspirin (1899) FANS hanno differenti strutture chimiche (la maggior parte sono acidi organici) molti sono OTC Papiro di Ebers, 1550 AC Non del tutto compresi i meccanismi attraverso cui i FANS provocano i loro effetti

6 FANS: visione generale Mitigano sia le manifestazioni locali (dolore, edema, compromissione funzionale) che sistemiche (febbre) dell infiammazione (non modificano, tuttavia, i meccanismi alla base del fenomeno) Tutti i FANS (eccezione paracetamolo) sono provvisti di proprieta antinfiammatoria, analgesica e antipiretica (variabilita da un composto all altro) I loro effetti sono largamente riconducibili a inibizione della sintesi dei prostanoidi

7 FOSFOLIPIDI DI MEMBRANA ACIDO ARACHIDONICO PGH lipossigenasi P-450 epossigenasi Radicali liberi Prostaglandine trombossani Leucotreni Acidi idroperossieicosatetraenoici Acidi epossieicosatrienoici Acidi idrossieicosatetraenoici Isoeicosanoidi (isoprostani)

8 Antagonisti CysLT Inibitori 5-LOX Leucotrieni Broncocostrizione Chemiotassi Attivazione fagocitosi 5-LOX Fosfolipidi di membrana FANS Acido arachidonico PGH 2 Fosfolipasi A 2 COX-1 COX-2 Sintetasi tessuto specifiche Glucocorticoidi PGF 2α PGI 2 PGE 2 PGD 2 TXA 2 Broncocostrizione Contrazione uterina Drenaggio dell u. acqueo Vasodilatazione Inib. agg. piastrinica Sensibilizzazione delle terminazioni nocicettive Citoprotezione gastrica Vasodilatazione Riduzione secrezione H + Sensibilizzazione delle terminazioni nocicettive Contrazione uterina Broncodilatazione Febbre Pervieta dotto arterioso Vasodilatazione vasocostrizione Broncocostrizione Aggregazione piastrinica Broncocostrizione o

9 Prostaglandin Regulate Physiological Functions PGE 2, PGF 2α, and PGI 2 RELAX VASCULAR SMOOTH MUSCLE PGE 2 and PGI 2 PROTECT GASTRIC MUCOSA PGE 2 and PGI 2 INCREASE RENAL BLOOD FLOW TxA 2 PROMOTES PLATELET AGGREGATION; PGI 2 INHIBITS IT PGE 2 and PGI 2 RELAX BRONCHIAL SMOOTH MUSCLE; PGF 2α CONTRACTS IT PGE 2 and PGF 2α CONTRACT UTERINE SMOOTH MUSCLE; PGI 2 RELAXES IT Prostaglandins are biologically active phospholipid molecules that regulate many physiological functions Proper balance of prostaglandins are critical for normal homeostasis

10 Prostaglandin Signaling Mechanisms Prostaglandins control cellular function through G-coupled membrane receptors and nuclear receptors

11 Compete con l AA per essere substrato delle COX Le prostaglandine, i trombossani e i leucotrieni prodotti dall EPA sono meno attivi di quelli derivanti da AA e hanno azione antinfiammatoria Macrofagi con un alto contenuto di EPA producono meno TNF e IL-1

12 Usi terapeutici PG Aborto terapeutico (misoprostolo, gemeprost, PGE 1 ) Induzione parto (misoprostolo off-label) Citoprotezione gastrica (misoprostolo, PGE 1 ) Sindromi ischemiche arti inferiori o ipertensione polmonare (iloprost, PGI 2 ) Glaucoma (latanoprost, travoprost, bimatoprost; PGF 2α ) Disfunzione erettile (alprostadil, PGE 1 )

13 Usi terapeutici PG Mantenimeto della pervieta dotto arterioso (alprostadil, PGE 1 ) Stipsi (lubiprostone, PGE 1 )

14 FANS e COX I FANS bloccano l attivita cicloossigenasica delle COX La maggior parte inibisce con scarsa selettivita entrambe le isoforme di COX (eccezione COXIB) L aspirina e l unico FANS con meccanismo d azione irreversibile sulle COX

15 L aspirina (ASA) e l unico FANS che inbisce irreversibilmente le COX Durata degli effetti ASA correlata al turnover delle COX, mentre per gli altri FANS e correlata piu con la cinetica del metabolismo del farmaco Sulla COX-1 l aspirina previene sia la formazione dell endoperossido che la perossidazione dell AA

16 L aspirina (ASA) e l unico FANS che inbisce irreversibilmente le COX Durata degli effetti ASA correlata al turnover delle COX, mentre per gli altri FANS e correlata piu con la cinetica del metabolismo del farmaco Sulla COX-1 l aspirina previene sia la formazione dell endoperossido che la perossidazione dell AA L acetilazione della COX-2 da parte dell aspirina modifica l attivita catalitica dell enzima che diventa una mono-ossigenasi AA trasformato non in PGH 2 ma in 15R-HETE (a sua volta metabolizzato da 5-LOX in 15 epilipossina A 4 (15-epi-LXA 4 ) dotata di attivita antiinfiammatoria

17 Vie biosintetiche delle lipossine (LX)

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19 FANS: visione generale L azione antinfiammatoria dei FANS potrebbe dipendere anche da meccanismi indipendenti da inibizione delle COX. (Es. Inibizione di NF-κB, attivazione PPAR-γ) Inibizione di NF-κB (fattore di trascrizione che regola l espressione di geni pro-infiammatori come TNF-α e IL-1) Attivazione di PPAR-γ recettore che modula la risposta infiammatoria sopprimendo l espressione di geni pro-infiammatori (TNF-α, IL-1, inos), inibendo l attivazione di linfociti T richieste concentrazioni > di quelle terapeutiche

20 FANS: visione generale L azione antinfiammatoria dei FANS potrebbe dipendere anche da meccanismi indipendenti da inibizione delle COX (Es. Inibizione di NF-κB) I FANS hanno azione antipiretica agendo a livello centrale (inibizione delle COX a livello ipotalamico, dove risiede il centro termoregolatore)

21 Febbre e un sintomo legato a infezioni, processi infiammatori ed altri stati patologici (tumori, rigetto trapienti etc.) Liberazione di citochine pro-infiammatorie (es. IL-1, IL-6, TNF-α) che a livello ipotalamico producono un aumento di PGE 2 innalzamento della soglia di termoregolazione FANS in grado di inibire febbre indotta da somministrazione di IL-1 ma non PGE 2

22 Sviluppo inibitori contro COX-2: i COXIB

23 Schematic depiction of the structural differences between the substrate-binding channels of COX-1 and COX-2 that allowed the design of selective inhibitors Grosser, T. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:4-15

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25 FANS: farmacocinetica La farmacocinetica per la maggiorparte dei FANS e simile Rapidamente e completamente assorbiti dal tratto GI (presenza di cibo tende a rallentare il processo) Legame alle proteine plasmatiche elevato (95-99%) Tendenza a localizzarsi nelle sedi infiammate Emivita plasmatica variabile: breve (< 6h) ASA, diclofenac, ketoprofene, paracetamolo media (6 12 h) celecoxib, diflunisal lunga (> 12 h) etoricoxib, nabumetone, piroxicam

26 Emivite FANS

27 ASA e inizialmente convertito in acido salicilico, quindi inattivato per coniugazione con glicina (meccanismo saturabile ad alte dosi)

28 FANS: farmacocinetica La farmacocinetica per la maggiorparte dei FANS e simile Rapidamente e completamente assorbiti dal tratto GI (presenza di cibo tende a rallentare il processo) Legame alle proteine plasmatiche elevato (95-99%) Tendenza a localizzarsi nelle sedi infiammate Emivita plasmatica variabile: breve (< 6h) ASA, diclofenac, ketoprofene, paracetamolo media (6 12 h) celecoxib, diflunisal lunga (> 12 h) etoricoxib, nabumetone, piroxicam Metab. epatico (inattivazione per la maggior parte; per sulindac e nabumetone attivazione) ed escrezione renale (ketoprofene, naprossene parz. immod.)

29 FANS: indicazioni terapeutiche Analgesici (meno potenti di oppioidi ma non causano depressione respiratoria e dipendenza) Dolore da lieve a moderato di stati infiammatori transitori (FANS non selettivi e paracetamolo; COXIB in caso di pazienti a rischio disturbi GI gravi); emicrania; no dolore neuropatico o viscerale (eccezione dolori mestruali) Dolore da metastasi ossee Propieta analgesiche gia dopo prima somministrazione, ma effetto massimo dopo 1 settimana di s. ripetute Antipiretici Riducono temperatura durante stati febbrili ma non influenzano termoregolazione da attivita fisica Tutti i FANS; preferiti ASA e paracetamolo (30-60 min)

30 FANS: indicazioni terapeutiche Antinfiammatori Efficaci in genere in tutte le affezioni infiammatorie che interessano muscoli, tendini, articolazioni (principale indicazione terapeutica dei FANS) Controllano solo la sintomatologia dolorosa e infiammazione (interruzione terapia porta ricomparsa sintomi) Nelle malattie reumatiche bisogna ottimizzare terapia (sintomatica) con FANS richiede tempo (settimane) Mastocitosi sistemica (riducono eccessivo rilascio di PGD 2 che porta a vasodilatazione e ipotensione) Riduzione aggregazione piastrinica (effetto piu marcato per aspirina, no per COX-2 selettivi)

31 FANS: indicazioni terapeutiche Chiusura del dotto arterioso (dotto di Botallo)

32 FANS: indicazioni terapeutiche Chiusura del dotto arterioso (dotto di Botallo) Prevenzione del cancro Da osservazioni epidemiologiche (uso ASA riduce rischio di cancro al colon e di altre forme di neoplasie come quelle prostatiche, polmonari, gastriche, etc.) Infiammazione e un fattore di rischio per sviluppo tumori Ruolo di COX-2 sembra essere prevalente, ma anche meccanismi COX-indipendenti

33 FANS: indicazioni terapeutiche Chiusura del dotto arterioso (dotto di Botallo) Prevenzione del cancro Da osservazioni epidemiologiche (uso ASA riduce rischio di cancro al colon e di altre forme di neoplasie come quelle prostatiche, polmonari, gastrici, etc.) Infiammazione e un fattore di rischio per sviluppo tumori Ruolo di COX-2 sembra essere prevalente, ma anche meccanismi COX-indipendenti Sindrome di Bartter Rara malattia renale dell infanzia, caratterizzata da ipokalemia, ipocloremia (alterato riassorbimento di NaCl) debolezza, diarrea, disidratazione, perdita di peso

34 FANS: indicazioni terapeutiche Chiusura del dotto arterioso (dotto di Botallo) Prevenzione del cancro Da osservazioni epidemiologiche (uso ASA riduce rischio di cancro al colon e di altre forme di neoplasie come quelle prostatiche, polmonari, gastrici, etc.) Infiammazione e un fattore di rischio per sviluppo tumori Ruolo di COX-2 sembra essere prevalente, ma anche meccanismi COX-indipendenti Sindrome di Bartter Inibizione aggregazione piastrinica (ASA) Tollerabilita alla niacina Alzheimer? Parkinson?

35 Effetti indesiderati da FANS Effetti gastrointestinali Effetti collaterali piu frequenti Ibuprofene ben tollerato; indometacina rischio intermedio; ketoprofene rischio maggiore; salicilati e ASA elevato rischio Due meccanismi: tossicita diretta (ricorda: FANS sono acidi deboli) e tossicita dipendente da inibizione COX-1 gastrica (riduzione PGE 2 e PGI 2 gastroprotettive) Uso di misoprostolo (analogo PGE 1 ) riduce del 50-90% incidenza ulcere gastriche se associato a FANS per 3-12 mesi Per la prevenzione di ulcere gastriche da FANS anche uso di PPI (inibitori pompa protonica; omeprazolo e analoghi)

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37 Effetti indesiderati da FANS Effetti gastrointestinali Effetti cardiovascolari Perplessita sul rofecoxib in particolare ed in parte sull intera classe dei COXIB

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39 Confirmed Cardiovascular Events with Extended Vioxx Use The APPROVe study compared Vioxx vs. placebo in the prevention of colon cancer After 18 months increases CV events were detected and led to removal of Vioxx from the market.

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43 Effetti indesiderati da FANS Effetti gastrointestinali Effetti cardiovascolari Effetti renali PGE 2 e PGI 2 sono coinvolte nel mantenimento del flusso sanguigno renale e promuovono la natriuresi I FANS hanno poco o nessun effetto sulla funzione renale in individui con parametri emodinamici normali In pazienti con funzione renale compromessa (es. ipertensione, insufficienza cardiaca), l uso cronico dei FANS e associato a nefrotossicita (IRA) Livelli elevati di renina, angiotensina, NA PGs Vasocostrizione, ritenzione di sodio e di acqua

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45 Effetti indesiderati da FANS Effetti gastrointestinali Effetti cardiovascolari Effetti renali I FANS sono associati a fenomeni di ritenzione idrosalina indipendentemente da induzione di IRA Le PGs stimolano espressione del trasportatore Na/K/2Cl (ansa di Henle) e sono antagonisti di ADH l alterazione di questi meccanismi con I FANS puo portare a iponatriemia da diluizione La soppressione (indotta da FANS) della secrezione di renina (ricorda: PGs ne stimolano rilascio) puo portare ad ipoaldosteronismo e iperkaliemia L efficacia dei trattamenti farmacologici contro insufficienza cardiaca e ipertensione (per esempiio, diuretici, beta-bloccanti, ACE-inibitori) e ridotta dai FANS

46 Via della macula densa

47 Effetti indesiderati da FANS Effetti gastrointestinali Effetti cardiovascolari Effetti renali Fenomeni di ipersensibilita Incidenza del % nei pazienti asmatici o con orticaria cronica (in particolare con ASA) Non sembrano di natura immunitaria ma dovuti ad un aumentata sintesi di leucotrieni

48 Effetti indesiderati da FANS Effetti gastrointestinali Effetti cardiovascolari Effetti renali Fenomeni di ipersensibilita Prolungamento gestazione Emorragie Sindrome di Reye (ASA e salicilati) Epatotossicita (paracetamolo, salicilati)

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50 Effetti indesiderati da FANS Iperventilazione, depressione respiratoria, ipertermia (ASA e salicilati a dosi tossiche) Dosi elevate di salicilati disaccoppiano fosforilazione ossidativa incremento di CO2 e dissipazione di energia (non piu utilizzata per produrre ATP) sotto forma di calore

51 Effetti indesiderati da FANS Iperventilazione, depressione respiratoria, ipertermia (ASA e salicilati a dosi tossiche) L uso di FANS e controindicato nel dolore postoperatrio del bypass dell arteria coronarica Celecoxib controindicato in pazienti allergici ai sulfamidici

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53 FANS: interazioni farmacologiche Antiacidi (riducono assorbimento) Warfarin (competizione legame proteine plasmatiche) MTX (riducono loro escrezione tubulare attiva) Diuretici Ibuprofene puo interferire con effetto antiaggregante dell aspirina (riduzione cardioprotezione e prevenzione dell ictus)

54 Effetto dell`asipirina sulla COX-1 da sola o in presenza di ibuprofene Mackenzie IS et al., Journal of Internal Medicine 2010, 268:

55 NO-FANS COX-inibitori a rilascio di monossido di azoto (in sviluppo) Nitroaspirina (aspirina nitrossibutilestere) Naprossene nitrossibutilestere L'introduzione del gruppo nitrato riduce notevolmente la gastrolesività dei COX inibitori non selettivi e la tossicita cardiovascolare dei COXIB (NO esercita un effetto protettivo sull endotelio vascolare e mucosa gastrica) Presentano attivita antiaterosclerotica Potenziali applicazioni terapeutiche: analgesici, antinfiammatori, cardioprotettori, chemioterapici

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57 I leucotrieni prodotti svolgono un ruolo importante nello sviluppo e mantenimento delle risposte infiammatorie La 5-lipossigenasi e inibita dallo zileuton Prodotto principalmente dai neutrofili Induce adesione, chemiotassi, liberazione di granuli lisosomiali

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59 Leucotrieni sulfidopeptidici (cistenil leucotrieni; cys-lt) Potenti sostanze costrittrici la muscolatura liscia vascolare e bronchiale Modulano produzione di muco, permeabilita vascolare e reattivita bronchiale (az. proinfiammatoria) Zafirlukast e montelukast sono antagonisti dei recettori di questi leucotrieni

60 Leucotrieni sulfidopeptidici (cistenil leucotrieni; cys-lt) Potenti sostanze costrittrici la muscolatura liscia vascolare e bronchiale Modulano produzione di muco, permeabilita vascolare e reattivita bronchiale (az. proinfiammatoria) Zafirlukast e montelukast sono antagonisti dei recettori di questi leucotrieni

61 Effetti dei cistenil-leucotrieni nelle vie aeree e loro inibizione da parte degli antileucotrieni Attivi per s.o. Gli antileucotrieni sono indicati come terapia aggiuntiva in pazienti con asma lieve-moderata non ben controllati con ICS beneficio modesto e minore di aggiunta LABA Gli antileucotrieni sono efficaci nel prevenire asma da esercizio fisico attivita simile a LABA Gli antileucotrieni non sembrano di alcun beneficio in pazienti con asma severo non controllato da ICS e LABA Gli antileucotrieni non sembrano di alcun beneficio in pazienti con BPCO

62 Effetti dei cistenil-leucotrieni nelle vie aeree e loro inibizione da parte degli antileucotrieni Attivi per s.o. Effetti collaterali: disfunzione epatica (rara) Sindrome di Churg-Strauss (rara vasculite che puo interessare cuore, nervi periferici e rene) - no con zileuton Gli antileucotrieni sono indicati come terapia aggiuntiva in pazienti con asma lieve-moderata non ben controllati con ICS beneficio modesto e minore di aggiunta LABA Gli antileucotrieni sono efficaci nel prevenire asma da esercizio fisico attivita simile a LABA Gli antileucotrieni non sembrano di alcun beneficio in pazienti con asma severo non controllato da ICS e LABA Gli antileucotrieni non sembrano di alcun beneficio in pazienti con BPCO

63 Teofillina ampiamente sostituita da LABA e ICS In pazienti non adeguatamente controllati con beta-agonista o con corticosteroidi, utile aggiungere teofillina Teofillina molto piu economica di LABA Effetti collaterali (Cp > 15 mg/l): nausea, vomito, vasodilatazione (vampate, cefalea, ipotensione), stimolazione eccessiva cardiaca (aritmie) o del SNC (irrequietezza, insonnia, tremori, convulsioni) Effetti collaterali: anche disturbi intestinali, aumentata secrezione acida e diuresi

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65 Teofillina inibisce anche NF-kB e attiva istone deacetilasi

66 Anticorpo monoclonale anti IgE (tipicamente aumentate nell asma allergico) costoso (il costo annuale del trattamento nel range di migliaia decine di migliaia di euro)

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68 Anticorpo monoclonale anti IgE (tipicamente aumentate nell asma allergico) costoso (il costo annuale del trattamento nel range di migliaia decine di migliaia di euro) Indicato nel trattamento aggiuntivo di pazienti con asma severo (di accertata natura IgE mediata) non adeguatamente controllati da corticosteroidi Somministrato per via sottocutanea ogni 2-4 settimane Potrebbe non essere utile nel caso di concomitante dermatite atopica (elevati livelli di IgE circolanti) Effetti collaterali: dolore al sito di iniezione, reazioni allergiche vs anticorpo (raramente risposta anafilattica)

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70 Glucocorticoidi

71 Glucocorticoidi I glucocorticoidi sono principalmente usati: nella terapia sostitutiva dell insufficienza corticosurrenalica primitiva (malattia di Addison) e secondaria nel trattamento delle condizioni infiammatorie nella gestione clinica delle allergie nella terapia di condizioni neoplastiche (es. mielomi, linfomi, leucemie linfocitiche) in alcuni regimi antiemetici durante chemioterapia

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73 Corticosteroidi surrenalici

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78 Glucocorticoidi come antinfiammatori Introdotte modifiche nei glucocorticoidi per ridurre effetti sugli elettroliti e per avere maggiore potenza e durata Attivita glucocorticoidea e attivita mineralcorticoidea relative di alcuni ormoni corticosteroidi naturali e sintetici Cortisolo (idrocortisone) Glucocorticoide Mineralcorticoide 1 1 Prednisolone Desametasone 30 Trascurabile Betametasone 30 Trascurabile Aldosterone 0 80 Fludrocortisone

79 Glucocorticoidi come antinfiammatori Introdotte modifiche nei glucocorticoidi per ridurre effetti sugli elettroliti e per avere maggiore potenza e durata Steroidi naturali a breve durata d azione Dosaggio antinfiammatorio equivalente (mg) Ritenzione di sodio Durata d azione (ore) Idrocortisone 20 alta Steroidi sintetici ad azione intermedia Prednisolone 5 lieve Steroidi sintetici a lunga durata d azione Desametasone 0.75 nessuna Betametasone 0.75 nessuna 48-72

80 Effetti dei corticosteroidi sulle cellule infiammatorie e strutturali delle vie aeree

81 Glucocorticoidi come antinfiammatori Introdotte modifiche nei glucocorticoidi per ridurre effetti sugli elettroliti e per avere maggiore potenza e durata Meccanismi Induzione sintesi di lipocortina-1 (annessina) che modula negativamente la PLA 2 (anche inibizione sua fosforilazione); attivazione geni anti-infiammatori Blocco induzione di COX2 Inibizione AP-1 e NF-kB; reclutamento istone deacet. Riduzione sintesi molecole di adesione endoteliale Induzione apoptosi

82 Glucocorticoidi come antinfiammatori Introdotte modifiche nei glucocorticoidi per ridurre effetti sugli elettroliti e per avere maggiore potenza e durata Meccanismi Induzione sintesi di lipocortina-1 (annessina) che modula negativamente Nota bene: la gli PLA effetti 2 (anche fisiologici inibizione dei sua cortisonici fosforilazione); attivazione geni anti-infiammatori coinvolgono modificazioni nell espressione genica. Pertanto, la maggior parte degli effetti non e immediata ma si manifesta dopo ore/giorni Blocco induzione di COX2 Inibizione AP-1 e NF-kB; reclutamento istone deacet. Alcune azioni, tuttavia, hanno un esordio relativamente rapido e non richiedono la trascrizione genica (vie di signalling non genomico) Riduzione sintesi molecole di adesione endoteliale Induzione apoptosi

83 Glucocorticoidi: effetti metabolici Aumento gluconeogenesi (specialmente epatica), aumento deposito di glicogeno nel fegato iperglicemia Degradazione proteine (specialmente muscolari), mentre sintesi proteica generalmente e inibita Ridistribuzione dei grassi dai depositi sensibili ai glucocorticoidi (arti) ai depositi resistenti (volto, collo, addome, tronco) Inibizione attivita e proliferazione osteoblasti; attivazione degli osteoclasti demineralizzazione dell osso Riduzione accrescimento ossa

84 Glucocorticoidi: farmacocinetica Prontamente assorbiti dall intestino; in circolo legati a prot. plasm.; metab. epatico ed eliminazione renale Idrocortisone metabolizzato nelle pareti intestinali e nel fegato; i glucocorticoidi sintetici hanno metabolismo epatico piu lento (e durata maggiore) Sebbene disponibili preparazioni parenterali, cio non abbrevia in modo apprezzabile l insorgenza d azione (ricorda: necessaria modulazione sintesi proteica) Emivite plasmatiche variabili, mentre quelle biologiche sono lunghe (12-24 h idrocortisone 2-3 giorni desametasone)

85 Glucocorticoidi: tossicita Complicanze da sospensione rapida (insufficienza surrenalica acuta) recupero puo richiedere mesi Ipertensione, ritensione di fluidi, fragilita capillare Alterazioni metaboliche (glucosio, trigliceridi), cataratta Aumento suscettibilita alle infezioni Miopatia Ritardo della crescita nel bambino Modificazioni comportamentali Osteoporosi Sindrome di Cushing Ulcera peptica Disfonia, candidosi (per via inalat.)

86 Glucocorticoidi e induzione della maturità polmonare fetale la somministrazione di corticosteroidi a donne a rischio di parto pretermine comporta un minor rischio di sviluppare distress respiratorio (RDS), e anche una considerevole riduzione di altre complicanze legate alla prematurità (es. mortalità fetale e neonatale, emorragie cerebro ventricolari, infezioni sistemiche, ammissione in unità di terapia intensiva neonatale).

87 Glucocorticoidi e induzione della maturità polmonare fetale

88 Glucocorticoidi e induzione della maturità polmonare fetale La profilassi corticosteroidea viene effettuata secondo i seguenti regimi: 1. Betametasone 12 mg intramuscolare, 2 dosi a distanza di 24 ore 2. Desametasone 6 mg intramuscolare 4 dosi a distanza di 12 ore. La profilassi prenatale con un singolo ciclo di corticosteroidi non sembra essere associato con effetti avversi a breve termine né materni, né neonatali

89 Glucocorticoidi e induzione della maturità polmonare fetale la somministrazione di corticosteroidi a donne a rischio di parto pretermine comporta un minor rischio di sviluppare distress respiratorio (RDS), e anche una considerevole riduzione di altre complicanze legate alla prematurità (es. mortalità fetale e neonatale, emorragie cerebro ventricolari, infezioni sistemiche, ammissione in unità di terapia intensiva neonatale). La massima efficacia del trattamento si ottiene se il parto avviene da 24 h a 7 gg dopo la seconda dose di betametasone (riduzione della mortalità fetale anche se il parto avviene prima delle 24 h dalla prima dose). Non sono evidenti invece gli stessi effetti se il parto avviene oltre i sette giorni dopo la fine del ciclo di corticosteroidi. E opportuno quindi valutare la possibilità di eseguire terapia tocolitica al fine di posticipare il parto per il tempo necessario ad eseguire l intero ciclo di cortisonici.