U.O.A. DI NEUROLOGIA - ASL 10 - ASTI. IL DOLORE: FISIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA W. Troni HASTA

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1 U.O.A. DI NEUROLOGIA - ASL 10 - ASTI IL DOLORE: FISIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA W. Troni HASTA

2 Aδ : 5 30 m/s : nocicettori termici e meccanici C : 1 m/s : nocicettori polimodali

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4 Sistema laterale Sistema mediale AMIGDALA CCA SI, SII INSULA OP. PAR CCA INSULA N. PARABRACHIALE

5 SISTEMA LATERALE SI - SII - insula ant-stt da lamina V tratto NEO-SPINO-TAL SISTEMA MEDIALE cca - insula lat-stt da lamina I Tratto PALEO-SP-TAL o SPINO-RET-TAL

6 Sistema laterale Sistema mediale CCA SI, SII INSULA OP. PAR CCA INSULA

7 Hutchinson et al, 1999

8 L ILLUSIONE DI THUNBERG

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11 Corteccia cingolata anteriore Suggestione ipnotica di intensa sensazione dolorosa Rainville et al, 1997

12 The gate control theory

13 stimolazione n.adrenergici n.serotoninergici Inibizione Lam I,II,V

14 Applicaz. iontoforetica di morfina Recettori μ, δ, κ n.adrenergici n.serotoninergici Peptidi oppiodi endogeni: Enkefaline Dinorfine Grigio peri-acqued., bulbo, corna post. Inibizione Lam I,II,V Β-endorfine ipotalamo

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16 CLASSIFICAZIONE DEL DOLORE DOLORE NOCICETTIVO RISPOSTA FISIOLOGICA ACUTA O CRONICA AL DANNO TISSUTALE DOLORE NEUROPATICO DOLORE ACUTO O CRONICO CAUSATO DA UNA DISFUNZIONE O LESIONE PRIMITIVA DEL SISTEMA NERVOSO PERIFERICO CENTRALE

17 MECCANISMI DEL DOLORE NEUROPATICO PERIFERICO LESIONE NERVOSA ALTERAZIONI FUNZIONALI ALTERAZIONI ISTOLOGICHE SENSIBILIZZAZIONE CENTRALE RIMANEGGIAMENTO FUNZIONALE CORNA POSTERIORI :.SPROUTING DELLE AFFERENZE PRIMARIE IPERFUNZIONE DEL N. NOCICETIVO CENTRALE ATTIVAZIONE DEL N. NOCICETTIVO CENTR. DA STIMOLI NON DOLOROSI DOLORE NEUROPATICO PERIFERICO

19 ALTERAZIONI FUNZIONALI DELLA FIBRA NERVOSA NEL DOLORE NEUROPATICO PERIFERICO 1) GENESI DI IMPULSI ECTOPICI A LIVELLO ASSONALE 2) GENESI DI IMPULSI ECTOPICI A LIVELLO GANGLIARE 3) AUMENTO DELLA SENSIBILITA MECCANICA 4) IPERSENSIBILITA ALLE CATECOLAMINE 5) INFIAMMAZIONE INTRA-NEURALE 6) SENSIBILIZZAZIONE DEL REC. NOCICETTIVO PERIF. 7) INTERAZIONE EFAPTICA

20 SCARICHE ECTOPICHE DIMOSTRATE NEL NEUROMA SPERIMENTALE (WALL & GUTNICK, 1974) ED IN VARI MODELLI SPERIMENTALI DI LESIONE NERVOSA PARZIALE (HOWE et al, 1977, SCADDING 1981) ASSOCIATE AD AUMENTATA SENSIBILITA A STIMOLI MECCANICI, CHIMICI E TERMICI. REGISTRAZIONE NELL UOMO CON TECNICA MICRONEUROGRAFICA DI ATTIVITA ECTOPICA DA MONCONI NERVOSI AMPUTATI ORIGINANTI DA FIBRE MIELINICHE DI PICCOLO DIAMETRO (NYSTROM & HAGBARTH, 1981) REGISTRAZIONE DELL ATTIVITA ECTOPICA DALLE RADICI DORSALI IN SEGUITO A LESIONE NERVOSA PARZIALE NEL RATTO: LA SEZIONE DEL NERVO IMMEDIATAMENTE PROSSIMALE AL SITO DI LESIONE NON ELIMINA L ATTIVITA SPONTANEA, LA QUALE VIENE INVECE ABOLITA CON LESIONE PROSSIMALE AL GANGLIO. L ATTIVITA ECTOPICA ORIGINA QUINDI A LIVELLO DEL SOMA ( KAJANDER et al, 1992). LA LESIONE ASSONALE SPERIMENTALE AUMENTA L ECCITABILITA DI TUTTI I NEURONI GANGLIARI MA PARTICOLARMENTE DI QUELLI DI PICCOLA DIMENSIONE, DI PROBABILE NATURA NOCICETTIVA (A-delta e C) ABDULLA & SMITH, 2001

21 Meccanismi del dolore neuropatico: attività ectopica Sede di danno cronico stimoli meccanici ganglio rec neuriti di rigenerazione normale nervo stimolo meccanico nervo normal e Scariche in alta frequenza ganglio nervo leso

22 Scariche in alta frequenza Intracellular recording in rat showing high-frequency activity induced by voltagegated Na + current personal concession by Avoli 2004 Microneurographic recording from human nerve of a burst of impulses evoked by mechanical stimulus Serra et al 1998

23 SIA IN VITRO (SUGUWARA et al, 1996) CHE IN VIVO (HANAI et al, 1996) LA PROBABILITA DI COMPARSA E LA DURATA DELL ACTIVITA ECTOPICA E RISULTATA NETTAMENTE PIU ELEVATA IN SEGUITO A COMPRESSIONE MECCANICA DEL GANGLIO RISPETTO ALLA COMPRESSIONE DELLA RADICE DESCRITTI INFILTRATI INFIAMMATORI NEI TRONCHI NERVOSI E NEI GANGLI IN P. CON DOLORE POST-ERPETICO ( WATSON et al, 1991 ) SEGNALATA ATTIVAZIONE MACROFAGICA IN SEGUITO A LESIONE NERVOSA SPERIMENTALE SIA NEI TRONCHI NERVOSI LESI CHE NEI GANGLI ( SOMMER et al, 1993; LU et al, 1993 ) LE CITOCHINE E GLI ATRI FATTORI PRO-INFIAMMATORI SONO IN GRADO DI INDURRE ATTIVITA ECTOPICA NELLA FIBRA NERVOSA (SORKIN et al, 1997)

24 IN SEGUITO A LESIONE NERVOSA PARZIALE O TOTALE, LE FIBRE NERVOSE IN RIGENERAZIONE E I NEURONI GANGLIARI EVIDENZIANO UNA RISPOSTA ECCITATORIA ALLA NORADRENALINA OD ALLA STIMOLAZIONE ELETTRI- CA DEL SIMPATICO (BLUMBERG, 1992; HABLER et al, 1987) A CAUSA DI UNA ABNORME ESPRESSIONE DI RECETTORI ADRENERGICI ( SATO & PERL, 1991) DESCRITTO SPROUTING RETROGRADO DA PARTE DI FIBRE SIMPATICHE ANNESSE AI VASI DIRETTO ALLE FIBRE NERVOSE RIGENERANTI ED I GANGLI DORSALI ( JANIG & MCLACHLAN, 1994; DEVOR et al, 1994; CHUNG et al, 1996 )

25 Janig & McLachlan, 1994

27 SENSIBILIZZAZIONE CENTRALE

31 COLLATERAL SPROUTING OF UNINJURED PRIMARY AFFERENT A-FIBERS INTO THE SUPERFICIAL DORSAL HORN OF THE ADULT SPINAL CORD AFTER TOPICAL CAPSAICIN TREATMENT TO THE SCIATIC NERVE Mannion RJ et al, J Neurosci, 1996, 15, ) Local application of the C-fiber-specific neurotoxin capsaicin to the sciatic nerve has been shown to result in C-fiber damage and degenerative atrophy in lamina II. 2) 2 weeks after topical capsaicin treatment to the sciatic nerve, the pattern of staining in the dorsal horn is indistinguishable from that seen after axonotomy, with lamina II displaying novel staining in the identical region containing capsaicin-treated C-fiber central terminals. 3) These results suggest that after C-fiber injury, uninjured A- fiber central terminals can collaterally sprout into lamina II of the dorsal horn. This phenomenon may help to explain the pain associated with C-fiber neuropathy

32 MECCANISMI DEL DOLORE NEUROPATICO PERIFERICO LESIONE NERVOSA ALTERAZIONI FUNZIONALI ALTERAZIONI ISTOLOGICHE SENSIBILIZZAZIONE CENTRALE RIMANEGGIAMENTO FUNZIONALE CORNA POSTERIORI : SPROUTING DELLE AFFERENZE PRIMARIE IPERFUNZIONE DEL N. NOCICETIVO CENTRALE ATTIVAZIONE DEL N. NOCICETTIVO CENTR. DA STIMOLI NON DOLOROSI DOLORE NEUROPATICO PERIFERICO

33 Attal & Bouhassira, 1999

34 MECCANISMI DEL DOLORE NEUROPATICO PERIFERICO LESIONE NERVOSA ALTERAZIONI FUNZIONALI ALTERAZIONI ISTOLOGICHE SENSIBILIZZAZIONE CENTRALE RIMANEGGIAMENTO FUNZIONALE CORNA POSTERIORI :.SPROUTING DELLE AFFERENZE PRIMARIE IPERFUNZIONE DEL N. NOCICETIVO CENTRALE ATTIVAZIONE DEL N. NOCICETTIVO CENTR. DA STIMOLI NON DOLOROSI ALLODINIA DOLORE NEUROPATICO PERIFERICO

35 MECCANISMI DEL DOLORE NEUROPATICO PERIFERICO LESIONE NERVOSA ALTERAZIONI FUNZIONALI Riduzione della risposta terapeutica agli oppiacei ALTERAZIONI ISTOLOGICHE SENSIBILIZZAZIONE DISTRUZIONE DEGLI CENTRALE INTERNEURONI INIBITORI RIMANEGGIAMENTO FUNZIONALE CORNA POSTERIORI :.SPROUTING DELLE AFFERENZE PRIMARIE IPERFUNZIONE DEL N. NOCICETIVO CENTRALE ATTIVAZIONE DEL N. NOCICETTIVO CENTR. DA STIMOLI NON DOLOROSI DOLORE NEUROPATICO PERIFERICO

36 DOLORE NEUROPATICO CENTRALE IL DOLORE NEUROPATICO CENTRALE E CONSEGUENTE ALLA LESIONE DELLE VIE NOCICETTIVE CENTRALI ( FASCIO SPINO- TALAMICO, SPINO-RETICOLO-TALAMICO E SPINO-MESENCEFALICO) LE LESIONI LIMITATE AL LEMNISCO MEDIALE NON PROVOCANO DOLORE CENTRALE ( BOIVIE et al, 1989) LA DISFUNZIONE SPINO-TALAMICA E L UNICO DENOMINATORE COMUNE AL DOLORE CENTRALE DA LESIONE MIDOLLARE E CEREBRALE. LE ALTERAZIONI DELLA SENSIBILITA TERMO- DOLORIFICA SONO PIU RILEVANTI NELLE LESIONI SPINALI. UNA CONCOMITANTE COMPROMISSIONE DELLE SENSIBILITA LEMNISCALI E SPESSO PRESENTE NEL DOLORE CENTRALE DI ORIGINE SOPRASPINALE ( BOWSHER, 1999) IL DOLORE NEUROPATICO CENTRALE COMPARE DI SOLITO CON UNA VARIABILE LATENZA (1-6 MESI) DELL EVENTO LESIVO

37 DOLORE NEUROPATICO CENTRALE NEGLI STUDI DI NEURO-IMAGING NEL DOLORE NEUROPATICO CENTRALE LA STIMOLAZIONE ALLODINICA INDUCE: 1) IPO-ATTIVAZIONE DEL TALAMO CONTROLATERALE E 2) IPER- ATTIVAZIONE DELLE STESSE AREE CORTICALI IMPLICATE NEL DOLORE NOCICETTIVO ( TALAMO, INSULA ANTERIORE, SII, OPERCOLO PARIETALE). TALE ATTIVAZIONE NON E PRESENTE IN SEGUITO AD ANALOGA STIMOLAZIONE CONTROLATERALE (PEYRON et al, 1998). RISULTATI PIU VARIABILI A LIVELLO DELLA CCA ( TALORA OSSERVATA UN IPO-ATTIVAZIONE PARADOSSA ).

38 DOLORE NEUROPATICO CENTRALE RESOLUTION OF CENTRAL PAIN AFTER EMBOLIZATION OF AN ARTERIOVENOUS MALFORMATION Toru Fukuhara et al, J Neurosurg 90, , 1999 ABOLITION OF NEUROPATIC PAIN BY CORTICAL ISCHEMIA Canavero & Bonicalzi, Clin J Pain

39 DOLORE NEUROPATICO CENTRALE MODESTA RISPOSTA TERAPEUTICA AGLI ANALGESICI, INCLUSI GLI OPPIACEI PHARMACOLOGICAL CLASSIFICATION OF CENTRAL POST-STROKE PAIN: COMPARISON WITH THE RESULTS OF CHRONIC MOTOR CORTEX STIMULATION THERAPY Yamamoto et al, Pain, 1997, 72, 5-12 In 39 p. con dolore centrale post-stroke ( 25 talamico e 14 sopra-talamico) solo il 20.5 % evidenziò una significativa risposta terapeutica alla morfina. In circa il 50 % dei casi risposta positiva al triamital ed alla chetamina. Risposta positiva alla stimol. pre-centrale nel gruppo resistente alla morfina. DEEP BRAIN STIMULATION FOR INTRACTABLE PAIN: A 15-YEAR EXPERIENCE Kumar et al, Neurosurgery, 1997, 40, DBS del grigio peri-ventricolare del tutto inefficace nei paz. con dolore talamico e spinale.

40 DOLORE NEUROPATICO CENTRALE IPOTESI SUL MECCANISMO D AZIONE DELL EFFETTO TERAPEUTICO DELLA STIMOLAZIONE CORTICALE PRE-FRONTALE ELECTRICAL STIMULATION OF MOTOR CORTEX FOR PAIN CONTROL: A COMBINED PET AND ELECTROPHYSIOLOGICAL STUDY Garcia-Larrea et al, Pain, 1999, 83, In 10 paz. con dolore centrale, il reperto PET più significativo correlato alla SC era rappresentato da un aumento del CBF nel talamo ventro-laterale ( probabile espressione delle connessioni cortico-talamiche attivate dalla stimolazione), talamo-mediale, CCA ed orbito-frontale, insula anteriore e parte craniale del tronco. Gli autori suggeriscono che l attivazione talamica indotta dalla SC inneschi una cascata di eventi sinaptici nelle strutture connesse alla elaborazione della componente protopatica del dolore (talamo mediale, insula, CCA) con effetto di resetting sulle stesse.

41 DOLORE NEUROPATICO CENTRALE IPOTESI IL DOLORE NEUROPATICO CENTRALE E RESO POSSIBILE DA UNA CONDIZIONE DI DEAFFERENTAZIONE (ANATOMICA O FUNZIONALE) DELLE AREE CORTICALI DEPUTATE ALLA ELABORAZIONE DELLA COMPONENTE PROTOPATICA DEL DOLORE ( CON CONSEGUENTE IPER-ECCITABILITA DELLE STESSE) A CUI SI ASSOCIANO RIMANEGGIAMENTI PLASTICI CHE FAVORISCONO UN ABNORME ACCESSO A TALI AREE CORTICALI DA PARTE DI AFFERENZE SENSITIVE NORMALMENTE NON DOLOROSE (ALLODINIA)

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45 TERAPIA MEDICA DEL DOLORE NEUROPATICO SCARICHE ECTOPICHE IN FIBRE PERIFERICHE NOCICETTIVE DANNEGGIATE O IN FASE DI RIGENERAZIONE Variazioni dell espressività e resistenza dei canali del Na voltaggio dipendenti ne rappresentano la causa fondamentale: gli antidepressivi triciclici, CBZ, topiramato, lamotrigina e la mexilatina esercitano un effetto inibitorio su tali canali. SENBILIZZAZIONE CENTRALE NEI NEURONI NOCICETTIVI DI II E III ORDINE Alcuni dei nuovi farmaci impiegati nel dolore neuropatico (gabapentin, pregabalin, lamotrigina, topiramato, tramadolo, venlafaxina) inibiscono la sensibilizzazione centrale, bloccando l attività del glutamato, dei neuropeptidi eccitatori, dei canali del Ca presinaptici mediante un meccanismo gabaergico.

46 TERAPIA MEDICA DEL DOLORE NEUROPATICO Antidepressivi triciclici Meccanismo presunto: modulazione dei ch. Na Volt. Dip. ed inibizione del reuptake Noradr. e Serot. Effetto analgesico indipendente da quello antidepressivo. Tutti i trial clinici di classe I hanno evidenziato un significativo effetto terapeutico nel dolore neuropatico periferico soprattutto, ma non solo, nella neuropatia diabetica ( mg). Attivi anche nel dolore neuropatico centrale. Drop-out del 30 %; effetti collaterali: sedazione, ritenzione urinaria, stipsi, aritmie, vertigini, ipotensione ortostatica

47 TERAPIA MEDICA DEL DOLORE NEUROPATICO SSRI Meno efficaci dei triciclici (imipramina > della paroxetina nella neuropatia diabetica). Citalopram: modesto effetto nella neuropatia diabetica. Fluoxetina non meglio del placebo a parte nel sottogruppo con depressione. Meglio tollerati dei triciclici. Inibizione del reuptake Nor-Adr. e Serot.

48 TERAPIA MEDICA DEL DOLORE NEUROPATICO Antidepressivi atipici VENLAFAXINA Inibitore del reuptake Noradr. e Seroton. con minima attività muscarinica ed istaminergica. Efficacia simile all imipramina nella neuropatia dolorosa sia diabetica che non-diabetica nell unico trial clinico controllato. Tollerabilità peraltro non molto superiore all imipramina. DULOXETINA Meccanismo analogo al precedente con potenziamento delle vie discendenti analgesiche. Efficace nella pnp diabeticaalla dose di 60 mg /die. 15 / di drop out per nausea, vertigine e sonnolenza.

49 TERAPIA MEDICA DEL DOLORE NEUROPATICO Antiepilettici GABAPENTIN Effetto gabaergico, modulatorio-inibitorio ch Ca, Na, serotonina Studiato soprattutto nella pnp diabetica ed efficace alla dose compresa fra 900 e 3600 mg/d. Necessità di lenta titolazione. Due recenti studi hanno confrontato il GP con i triciclici nella pnp diabetica con maggior efficacia del GP nell uno (Morello et al, 1999) e simile efficacia nell altro (Dallocchio et al,2000). Effetti collaterali: sedazione, astenia, vertigini, tremore, aumento Ponderale.

50 TERAPIA MEDICA DEL DOLORE NEUROPATICO Antiepilettici LAMOTRIGINA Agisce modulando i ch Na ed inibendo il release del glutammato. Testato in varie pnp iperalgiche (non solo diabetiche) con risultati inizialmente negativi alla dose di 200 mg/d (McCleane, 1999). Tre successivi studi nell pnp diabetica e pnp da HIV hanno fornito modesti risultati positivi con dosaggi fino a 400 mg/d con elevata percentuale di drop-out per rash cutaneo.

51 TERAPIA MEDICA DEL DOLORE NEUROPATICO Antiepilettici TOPIRAMATO Almeno 5 meccanismi d azione: 1) modulazione-inibizione dei ch Na volt. dip. 2) Modulazione-inibizione dei ch Ca volt. dip. 3) Potenziamento dell inibizione gaba-ergica 4) Inibizione della trasmissione glutammatergica. 5) Debole inibizione dell anidrasi carbonica ( isoenzimi II e IV)

52 TERAPIA MEDICA DEL DOLORE NEUROPATICO Antiepilettici TOPIRAMATO Uno studio pilota nel 2000 ne aveva suggerito l efficacia nella pnp diabetica (Edwards et al, Neurology 2000, abstract) In tre simultanei trials clinici controllati (1259 p con pnp diab.) effetto non statisticamente significativo (Thienel et al, 2004). Utilizzando un diverso protocollo, Raskin et al (2004) hanno confermato l effetto analgesico sulla pnp diabetica alla dose di 400 mg /d (12 settimane di trattamento). 25 % di drop-out (nausea sonnolenza e vertigini). Il gruppo trattato ha evidenziato un calo ponderale medio di 2.6 Kg nel 76 % dei p. ( vs Kg del gruppo placebo). Lieve riduzione dell emoglobina glicosilata. Nella successiva prosecuzione in aperto (26 settimane), frequente interruzione volontaria (39.5 %). Calo pond.: 5 Kg

53 TERAPIA MEDICA DEL DOLORE NEUROPATICO Antiepilettici CBZ ed Ox-CBZ Stabilizzatore di membrana (ch Na Volt. Dip.) CBZ poco studiato nel dolore periferico ad eccezione della N.Trig. Ox-CBZ inibisce anche i ch del Ca e la trasm. Glutammatergica. Minor induzione del Cit. P-450. Minor rischio di anemia ed Agranulocitosi. Un iniziale studio in aperto ha suggerito una reale efficacia nel trattamento del dolore nella pnp diabetica. Molti studi in corso soprattutto in Giappone.

54 TERAPIA MEDICA DEL DOLORE NEUROPATICO Antiepilettici PREGABALIN Strutturalmente simile al GABA. Analogamente al gabapentin, inibisce i ch Ca Volt. Dip. A differenza del GBP non richiede titolazione e può essere iniziato già a dosaggio terapeutico (75 mg x 2) con dose massima a 300 x 2. Indicazioni: pnp diabetica nevralgia post-erpetica. Effetti collaterali (vertigine: 39 %; sonnolenza : 22 %; infezioni: 15 % ed edemi periferici :17 %). Drop-out compreso fra il 7 e 15 % CBZ poco studiato nel dolore periferico ad eccezione della N.Trig.

55 TERAPIA MEDICA DEL DOLORE NEUROPATICO Tramadolo Analgesico centrale con azione monoaminergica (inibitore del Reuptake) e blanda affinità con i recettori oppioidi di tipo μ. Significativa efficacia nel dolore neuropatico associato alla pnp diabetica ( Haraty et al., 1998) mantenutosi nei 6 mesi successivi in aperto. Effetti collaterali: nausea, cefalea e stipsi. Basso rischio di Dipendenza. Cautela nell insufficienza epatica e renale.

56 TERAPIA MEDICA DEL DOLORE NEUROPATICO Oppiodi L ossicodone si è dimostrato modestamente efficace nella pnp diabetica iperalgica (10 99 mg) limitatamente alle forme di lieve-media gravità (Gimbel et al 2003). In un secondo studio randomizzato, doppio cieco in 81 p. con dolore periferico o centrale, effetto significativo solo con il dosaggio più elevato (0.75 mg vs 0.15 mg) con elevati effetti collaterali quali ansia, irritabilità, alterazioni della personalità, astenia generalizzata, confusione e vertigini ( 35 didrop-out ) (Rowbotham et al, 2003)

57 SENSIBILIZZAZIONE PERIFERICA INFIAMMAZIONE NEUROGENA