Il forame ovale pervio: quando una variante anatomica diventa patologia

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1 381 Osservatorio Recenti Prog Med 2010; 101: Il forame ovale pervio: quando una variante anatomica diventa patologia Federico Ronco, Fabio Dell Avvocata, Paolo Cardaioli, Massimo Giordan, Gianluca Rigatelli Riassunto. La pervietà del forame ovale (PFO) nella maggior parte dei casi non ha alcun significato clinico. La presenza di uno shunt può rendere però possibile il passaggio di materiale embolico dal circolo di destra a quello di sinistra con conseguenze anche drammatiche quali ictus, embolismo periferico, sindrome da decompressione, infarto a coronarie sane. In questo studio sono stati indagati retrospettivamente 143 pazienti consecutivi sottoposti a chiusura transcatetere di PFO presso l Unità di Emodinamica nell Ospedale Generale di Rovigo negli anni , per analizzare le caratteristiche della popolazione, le indicazioni alla procedura, la tipologia di tecnica e di device utilizzati, i reperti allo studio ecocardiografico intracardiaco e l impatto di questa metodica sulla scelta della protesi. Parole chiave. Ecografia intracardiaca, forame ovale pervio, ictus criptogenetico. Summary. Patent foramen ovale: a benign anatomical variant that can become a disease. Patent foramen ovale (PFO) is mostly considered a benign anatomical variant but in presence of a significant right to left shunt, it can represent the substrate for embolic disease as cryptogenetic stroke, decompression syndrome, myocardial infarction with normal coronary arteries, etc. A diffuse therapeutic option consists in the PFO transcatheter closure: a procedure with no dedicated guidelines. We retrospectively studied demographic characteristics, clinical remarks, indications and morphological findings in 143 patients who underwent percutaneous PFO closure in the Interventional Cardiology Unit of the Rovigo General Hospital between 2006 and Key words. Cryptogenetic stroke, intracardiac echography, Patent foramen ovale. Forame ovale pervio: cenni di embriologia, anatomia e fisiopatologia Il setto interatriale nell adulto è formato dalla fusione di due setti embrionali incompleti: il septum primum ed il septum secundum che, a partire dalla quarta settimana di vita intrauterina, iniziano a suddividere il singolo atrio primordiale nelle cavità destra e sinistra. Il forame ovale deriva embriologicamente dalla mancata cooptazione di septum secundum e septum primum in corrispondenza del pavimento dell atrio destro. Il septum primum e il septum secundum di regola si fondono completamente tra loro circa 3 mesi dopo la nascita e di conseguenza, in linea teorica, non dovrebbe più sussistere alcuna comunicazione tra i due atri nella vita adulta 1. In realtà il forame ovale può essere pervio nel 10-30% della popolazione 2-4. Nella stragrande maggioranza dei casi si tratta di una variante anatomica senza alcuna rilevanza fisiopatologica. In alcuni casi, però, quando la soluzione di continuità risulta tale da permettere un discreto shunt destro-sinistro in condizioni basali o durante sforzo (manovra di Valsalva), può verificarsi il passaggio di materiale embolico dal circolo destro al cuore sinistro con conseguenze cliniche anche drammatiche, come ad esempio l ictus cerebri. Secondo alcuni autori, in circa un terzo dei pazienti con ictus criptogenetico, il reperto di un PFO è del tutto incidentale e non correlato con il quadro clinico: pertanto non vi sarebbe beneficio nella chiusura transcatetere 5. Il PFO può essere associato a diverse anomalie anatomiche. Tra queste, si riscontra spesso l aneurisma del setto interatriale [ASA] (figura 1). Figura 1. Ecografia intra-cardiaca in paziente riferito per chiusura percutanea di PFO. ASA: aneurisma del setto inter-atriale. Adx: atrio destro. Asin: atrio sinistro. Diagnostica e Interventistica Endoluminale, Sezione Cardiopatie Congenite dell Adulto, Ospedale Santa Maria della Misericordia, Rovigo. Pervenuto il 22 marzo 2010.

2 382 Recenti Progressi in Medicina, 101 (9), ottobre 2010 L ASA ha un incidenza tra l 1 e il 2,2% 6 nella popolazione generale. Esistono varie definizioni di ASA: la più comune è quella di una protrusione a livello della regione della fossa ovale che si estende per 15 mm o più al di là del piano del setto atriale e della fossa ovale con una base di almeno 15 mm. Nella popolazione generale si stima che l ASA sia presente con una prevalenza che varia da 0,22% al 4% a seconda della metodica ecografica utilizzata. Da notare che nei pazienti con ictus, la prevalenza di ASA sale all 8%-15% 6.È ormai assodato che l associazione ASA con PFO è fortemente correlata ad eventi ischemici cerebrali: ciò suggerisce una natura trombo-embolica paradossa come meccanismo fondamentale 7, anche se nuove ipotesi, basate sullo studio della funzione atriale sinistra, si stanno facendo strada, ipotizzando un meccanismo atrial fibrillation like 8. Inoltre il PFO può spesso associarsi alla rete di Chiari, un remnant della valvola destra del seno venoso il cui ruolo è poco compreso ma che risulta più frequentemente presente nei pazienti con ictus criptogenetico rispetto ai pazienti sottoposti ad indagine ecografica per altre motivazioni (4,6% vs 0,5%) 9. Il percorso diagnostico del paziente con PFO L obiettività clinica e l ECG nei pazienti portatori di PFO sono privi di elementi di rilievo nella quasi totalità dei casi e non rappresentano strumenti utili alla diagnosi o allo screening. Da ricordare che può essere riscontrato un click all auscultazione, essendo frequente l associazione di PFO e prolasso valvolare mitralico. L ecocardiografia trans-toracica (TTE) rappresenta il primo step diagnostico nel sospetto di PFO. I pregi di questa metodica sono la non invasività e la relativa facilità d esecuzione, con costi contenuti. Gli svantaggi sono correlati all operatore-dipendenza e alla necessità di una buona finestra ecografica; prevalentemente per queste ragioni la TTE, pur avendo una buona accuratezza diagnostica, risulta inferiore alla TEE (ecocardiografia transesofagea) in quanto presenta un minor valore predittivo negativo e una scarsa affidabilità nel rilevare shunt di lieve entità. Le proiezioni comunemente utilizzate per indagare il setto interatriale sono la quattro camere apicale e la sotto costale, con e senza color-doppler. L utilizzo di eco-contrasto aumenta la sensibilità di tale metodica: comunemente si utilizzano boli di soluzione salina agitata, diluita o meno con sangue, considerando il passaggio di micro bolle in atrio di sinistra entro il terzo ciclo cardiaco come positivo per shunt dx-sin. Il conteggio del numero di micro bolle può indicativamente correlare con l entità dello shunt: se >20 micro bolle, lo shunt viene considerato di entità rilevante. La comparsa tardiva di eco contrasto in atrio di sinistra viene comunemente riferita alla presenza di piccoli shunt intrapolmonari. L iniezione di eco contrasto durante manovra di Valsalva aumenta la sensibilità dell esame. Recenti studi hanno indagato l utilità del R3DTE (ecocardiogramma trans toracico tridimensionale) ma sembra che questo, pur offrendo una miglior definizione dell anatomia del PFO, non aumenti sensibilità e specificità del TTE nella diagnosi di PFO 10. L ecocardiografia transesofagea con iniezione di contrasto è considerata la metodica principe nella diagnosi e definizione anatomica del PFO. Numerosi studi in letteratura hanno dimostrato la significativa superiorità della TEE rispetto alle altre metodiche disponibili nel riconoscere la presenza di shunt lievi-moderati; non vi sono differenze significative per quanto riguarda gli shunt massivi. Uno dei limiti di questa metodica è correlato alla sua semi-invasività. Attualmente l uso del doppler transcranico (DTC) rappresenta la metodica di scelta nella valutazione e determinazione di uno shunt destrosinistro in soggetti che abbiano avuto un ictus criptogenetico. Le prime segnalazioni relative all utilità di questa tecnica risalgono al Si considera esistente una comunicazione tra la circolazione venosa ed arteriosa quando almeno una microbolla sia evidenziata al livello dell arteria cerebrale media 22 sec dopo l iniezione di contrasto. Usando il Doppler transcranico con ecocontrasto come indagine di primo livello per tale diagnosi, la sensibilità e la specificità dell evidenziazione di un PFO è compresa tra il 68 e il 100% e tra il 70 e 100%, rispettivamente. Si può quindi ritenere che il Doppler transcranico rappresenti una valida alternativa all eco transesofagea e questa ultima debba essere riservata ai soggetti francamente positivi al fine di meglio determinare le caratteristiche anatomiche del forame ovale e l eventuale presenza di aneurisma associato. La positività al DTC e la negatività alla TEE devono indurre a sospettare la presenza di fistole arterovenose ad altro livello: polmonari, cerebrali, tiroidee, ecc. La risonanza magnetica può fornire le stesse informazioni dell ecocardiografia riguardo alla dimensione del setto interatriale (SIA), della rima interatriale e dell entità dello shunt: pertanto non viene comunemente utilizzata nel percorso diagnostico del paziente con PFO. Diverso è il ruolo della risonanza magnetica cerebrale, strumento molto importante nel percorso diagnostico del paziente con ictus criptogenetico e metodica utile nel follow up dei pazienti sottoposti a chiusura trans-catetere. L ecografia intracardiaca (ICE) costituisce un mezzo diagnostico assai utile per confermare o aggiungere informazioni a quanto riscontrato con le metodiche di imaging non invasivo. In particolare i parametri che possono essere valutati con attenzione con l ICE sono: i diametri del setto interatriale e della fossa ovale (di solito misurati in due proiezioni ortogonali), lo spessore delle pareti del SIA, la lunghezza del canale del PFO, la presenza e l entità di eventuale ASA, la coesistenza di strutture accessorie come rete di Chiari e valvola di Eustachio 12.

3 F. Ronco et al.: Il forame ovale pervio: quando una variante anatomica diventa patologia 383 Indicazioni alla chiusura transcatetere del PFO Nella stragrande maggioranza dei casi la presenza di un PFO è una variante anatomica priva di significato clinico, riscontrata casualmente in corso di esami ecocardiografici eseguiti di routine per altre patologie. È importante sottolineare che allo stato attuale non vi sono linee guida comunemente accettate e che non vi è consensus circa le indicazioni alla chiusura percutanea del PFO. Comunemente, vengono sottoposti ad accertamenti mirati alla ricerca di PFO quei pazienti giunti all attenzione medica per ictus criptogenetico. La maggior parte dei pazienti riferiti per chiusura transcatetere di PFO, infatti, ha un anamnesi positiva per eventi ischemici cerebrali, spesso con quadro lieve e transitorio (TIA), talvolta con esiti anche gravi (ictus). Approssimativamente, il 40% degli ictus ischemici non ha una chiara eziologia e per questo gli ictus sono definiti criptogenetici. Bisogna però ricordare che, vista l elevata prevalenza di PFO innocenti nella popolazione generale, una certa quantità di PFO in pazienti con ictus criptogenetico può essere non correlata alla clinica, ma svolgere il ruolo di spettatore innocente. Negli ultimi anni si è assistito ad un cauto, ma progressivo ampliamento di quelle che, secondo alcuni autori, dovrebbero essere le indicazioni alla chiusura del PFO. Il forame ovale pervio, infatti, è considerato responsabile non solo dell embolia paradossa cerebrale, ma anche di alcune patologie quali l emicrania con aura, l infarto miocardico acuto a coronarie sane, l ischemia acuta d arto inferiore, la sindrome da decompressione, la ortodeoxia-platipnea, l ipossigenazione inspiegabile, lo scompenso cardiaco acuto destro dopo trapianto cardiaco ortotopico. Il PFO è considerato responsabile anche della desaturazione arteriosa durante intervento neurochirurgico in fossa cranica posteriore (tabella 1). Attualmente il dibattito sulle indicazioni alla chiusura del PFO è molto acceso. Ad esempio, per quanto riguarda l emicrania (prevalentemente con aura) vi sono pareri discordanti sull opportunità di includere i pazienti che non ne riescono a controllare i sintomi con terapia medica in studi clinici randomizzati, allo scopo di dimostrare il miglioramento della sintomatologia dopo chiusura trans catetere di PFO, ampliando così le indicazioni di questa procedura. Senza entrare nel merito del dibattito in modo specifico, la chiusura del PFO in pazienti con indicazioni classiche ma affetti da emicrania con aura ha causato un miglioramento della malattia o addirittura la guarigione nel 60-80% dei casi (dati precedentemente pubblicati dal nostro gruppo ). Scopo dello studio Scopo del presente studio è quello di indagare retrospettivamente il database dei pazienti sottoposti a chiusura trans-catetere di PFO presso la SOS di Diagnostica ed Interventistica Endoluminale dell Ospedale Santa Maria della Misericordia in Rovigo, Sezione Cardiopatie Congenite dell Adulto, per analizzare le caratteristiche della popolazione, la tipologia di tecnica e device utilizzati, i reperti allo studio ecocardiografico intracardiaco e l impatto di questa metodica sulla scelta della protesi. Sono stati inoltre analizzati i dati derivanti dal follow up di tali pazienti a breve e a medio termine. Materiali e metodi Nello studio sono stati arruolati 153 pazienti consecutivi giunti al nostro Centro per essere sottoposti alla chiusura di PFO nel periodo gennaio 2006-dicembre In linea con il protocollo istituzionale, tutti i pazienti sono stati sottoposti ad ecocardiografia transesofagea prima dell intervento e la maggior parte anche a doppler transcranico. Le indicazioni alla chiusura del PFO includevano: shower o curtain pattern al doppler transcranico con manovra di Valsalva, risonanza magnetica cerebrale positiva (singoli o multipli foci ischemici), pregresso TIA o ictus, medium-to-large PFO all ecocardiografia transesofagea. Dieci pazienti sono stati esclusi dopo essere stati sottoposti all ecografia intracardiaca: quindi la popolazione oggetto del database include 143 pazienti (età media di 43±15,5 anni, 90 donne) sottoposti a chiusura transcatetere di PFO. Tabella 1. Stati morbosi e rischi associati con il PFO. Stati morbosi associati alla pervietà del forame ovale Ictus criptogenetico /TIA Infarto miocardico a coronarie sane Embolismo arterioso periferico (infarto viscerale, oculare, ecc ) Economy class stroke syndrome Platypnea orthodeoxia Amnesia globale transitoria Sindrome da decompressione (s. dei palombari) Emicrania (particolarmente con aura) Desaturazione durante neurochirurgia ESAMI DI LABORATORIO Oltre ai comuni esami di laboratorio quali emocromo, ionemia, funzione renale e coagulazione (PT, PTT, INR), i pazienti sono stati sottoposti ad uno specifico screening laboratoristico per eventuali anomalie della coagulazione, in particolare ricerca di: mutazione Fattore VIII, Protein C, S, Actived Protein C resistance, mutazioni di fattore II (G-A20210), fattore V Leiden (G- A 1691), fattore V Cambridge (G-A 1691), e MTHFR gene (C-T 677), anticorpi anticardiolipina e antifosfolipidi. ECOGRAFIA INTRACARDIACA L ecografia intracardiaca è stata eseguita con una sonda meccanica 9MHz UltraICE con un catetere 9F (EP Technologies, Boston Scientific Corporation, San Jose, CA, USA).

4 384 Recenti Progressi in Medicina, 101 (9), ottobre 2010 Lo studio intracardiaco è stato condotto ritirando il catetere manualmente dalla vena cava superiore alla vena cava inferiore, secondo 5 piani selezionati; la misurazione dei diametri della fossa ovale e dell intera lunghezza del setto interatriale è stata ottenuta con compasso elettronico da rima a rima nel piano aortico 4 camere; è stata inoltre misurata la lunghezza del tunnel del PFO e valutato lo spessore delle rime definendo ipertrofiche rime con spessore >8mm e lipomatose quelle con spessore >15mm. Il monitoraggio ecocardiografico intracardiaco durante la procedura di impianto delle protesi era stato condotto nel piano 4 camere. La presenza di aneurisma del setto (ASA) è stata classificata secondo i criteri di Olivares et al. 16. La decisione circa la chiusura è stata considerata dopo lo studio intracardiaco e dopo aver effettuato tutte le misurazioni. APPARECCHIATURA RADIOLOGICA L apparecchiatura radiologica utilizzata è una GE Medical System Innova cm Flat Panel, in tutti i casi. La dimensione del campo usato è stata di 20-20cm. Figura 2. a: Catetere MPA attraverso il PFO con estremo in vena polmonare. b: Apertura del disco sinistro del device (Amplatzer Cr. 25/25mm). c: Apertura del disco destro e rilascio del device. d: Al controllo angiografico non vi è evidenza di shunt residuo. PROTOCOLLO DI CHIUSURA Un ora prima della procedura è stata somministrata la profilassi antibiotica endovena a tutti i pazienti (gentamicina 80mg e ampicillina 1 g, o se allergici alla penicillina, vancomicina 1 g). La vena femorale destra è stata incannulata con un introduttore 8F per il cateterismo destro preoperatorio, poi sostituito con un introduttore lungo 10 o 12 F per l impianto del device, mentre la vena femorale sinistra è stata incannulata con un introduttore 8F poi sostituito con un 9F per lo studio con ICE. In figura 2 sono rappresentati i principali passaggi della procedura; in figura 3: un esempio di visualizzazione ICE post-impianto di device Amplatzer PFO occluder. CRITERI DI CHIUSURA INTRAOPERATORI E SCELTA DEL DEVICE La tipologia di device da impiantare è stata decisa sulla base di dati qualitativi e quantitativi ottenuti allo studio ecografico intracardiaco: l Amplatzer (PFO Occluder, Cribriform Occluder, AGA Medical Corporation, Golden Valley, MN) o il Premere Closure System (St. Jude Medical Inc. GLMT). L Amplatzer PFO occluder è stato scelto se la lunghezza della rima <1,5 cm, in presenza di ASA bidirezionale moderato, mentre il Premere è stato scelto se invece non vi era ASA, o vi era un bulging fisso, o un PFO con un tunnel più lungo di 10 mm. Figura 3. Device Amplatzer PFO Occluder correttamente posizionato, visualizzato con l ecografia intra-cardiaca.

5 F. Ronco et al.: Il forame ovale pervio: quando una variante anatomica diventa patologia 385 L Amplatzer Cribiform Occluder è stato selezionato in presenza di ASA grande e bidirezionale in modo da ottenere una completa copertura della fossa ovale da entrambi i lati del setto interatriale. PROTOCOLLO DEL DECORSO CLINICO Nei pazienti sottoposti a chiusura trans-catetere presso il nostro Centro viene eseguita una TEE ad un mese e sei mesi dopo la chiusura qualora non vi fosse uno shunt residuo. L ecocardiografia transtoracica viene effettuata post-procedura, sei mesi e un anno dopo la procedura. Ogni shunt residuo viene classificato: trascurabile, lieve, moderato e severo come precedentemente descritto 17. Viene inoltre effettuata una visita ad uno, sei e dodici mesi dalla procedura. DEFINIZIONE DEI PUNTI DI RIFERIMENTO Il successo procedurale è stato definito come rilascio del device in posizione stabile alla fluoroscopia e sotto guida ICE senza shunt o con shunt trascurabile. Nelle complicanze sono stati inclusi ematomi inguinali di ogni grado, perforazione della parete atriale, versamento pericardico, intrappolamento del device o dell introduttore o dell ICE su valvole venose o remnants embrionali ed embolizzazioni gassose. Al follow-up, il fallimento della procedura è stato definito come rimozione del device o shunt lieve. ANALISI STATISTICA Chi-quadrato, ANOVA e T-student test sono stati applicati per comparare frequenza e variabili continue tra sottogruppi. Il software utilizzato per l analisi statistica è SAS for Windows, version 8.2 (SAS Institute; Cary, NC). Un valore di p <0,05 è stato considerato statisticamente significativo. Risultati Dei 153 pazienti riferiti al nostro Centro per chiusura trans-catetere di PFO, 10 sono stati esclusi: 4 casi sono risultati falsi positivi e la presenza di PFO è stata esclusa con l ICE; 2 casi sono stati riferiti all approccio chirurgico per la concomitante presenza di un piccolo mixoma non riscontrato al TEE; 4 casi sono stati esclusi per la presenza di un aneurisma enorme non compatibile con i device a disposizione in commercio. Tutte le 143 procedure di chiusura trans-catetere di PFO sono state portate a termine con successo in assenza di complicanze maggiori. Quattro pazienti hanno sviluppato un modesto ematoma in sede di accesso venoso femorale senza significativo calo dell emoglobina agli esami di laboratorio, e due pazienti (un maschio ed una femmina rispettivamente di 65 e 48 anni) hanno accusato l insorgenza di fibrillazione atriale intraprocedurale: in un caso è stata effettuata una cardioversione elettrica entro 48 ore, mentre nell altro si è proceduto a cardioversione farmacologica con flecainide 1 fl ev al termine della procedura. Le principali caratteristiche della popolazione oggetto del database ed i principali risultati procedurali sono riportati nelle tabelle 2 e 3. Sono stati impiantati 89 device della famiglia Amplatzer e 54 Premere Occlusion System. Tabella 2. Riassunto dei dati demografici dei pazienti sottoposti a chiusura trans-catetere di PFO presso la Sos Dpt di Diagnostica ed Interventistica Endoluminale di Rovigo dal gennaio 2006 al dicembre Media o No. (%) Età (anni) 47±13 Maschi/Femmine 53/90 Ictus pregresso 94 (66) MRI cerebrale positiva 110 (77) TCD curtain pattern 63 (44) TCD shower pattern 80 (56) Emicrania con aura 72 (50) Emicrania senza aura 20 (13) Embolismo coronarico 2 (1,3) Embolismo periferico (non cerebrale) 4 (2,7) Anomalie della coagulazione 43 (30) Totale pazienti 143 MRI: Magnetic Resonance Imaging; TCD: Transcranial Doppler. Tabella 3. Riassunto dei dati procedurali dei pazienti sottoposti a chiusura trans-catetere di PFO presso la Sos Dpt di Diagnostica ed Interventistica Endoluminale di Rovigo dal gennaio 2006 al dicembre Media o No. (%) Aneurisma setto interatriale 86 (60) Rime ipertrofiche/lipomatose 12 (8) Tunnel lungo 15 (11) Diametro trasversale fossa ovale 18,6±4,2 mm Diametro longitudinale fossa ovale 21,9±5,0 mm Chiusura efficace 143 (100) Lieve shunt residuo 10 (7) Copertura parziale dell aneurisma del SIA 15/86 (17) Complicanze maggiori* 0 (0) Complicanze minori** 6 (4) ematoma inguinale 4 fibrillazione atriale 2 Amplatzer 89 (62) PFO 25mm 19 Cribriform 25/25mm 66 Cribriform 30/30 mm 4 Premere Occlusion System 54 (38) 20 mm mm 25 Totale pazienti 143 * Complicanze maggiori: decesso, dislocazione del device, aritmie maligne, emorragie maggiori; ** Complicanze minori: fibrillazione atriale, ematoma inguinale non richiedente trasfusione.

6 386 Recenti Progressi in Medicina, 101 (9), ottobre 2010 PAZIENTI CON STATO TROMBOFILICO Nel nostro database 43 pazienti su 143 erano portatori di stato trombofilico: in particolare mutazione fattore V Leiden, fattore X, VIII, proteina C, S, MHFTR, anticorpi antifosfolipidi, anticardiolipina e iperomocisteinemia. Il successo procedurale è stato ottenuto nel 100% dei casi e al follow up non si sono verificate complicanze, episodi di trombosi del device e/o ricorrenza di eventi embolici. Nei soggetti portatori di anomalie della coagulazione abbiamo osservato una maggior prevalenza di ASA, di emicrania con aura e storia di trombosi venosa profonda, rispetto alla restante popolazione oggetto dello studio. I risultati in dettaglio sono riportati in tabella 4. PAZIENTI PORTATORI DI IPERTROFIA/LIPOMATOSI DELLE RIME Dodici pazienti sono stati sottoposti a chiusura trans-catetere in presenza di ipertrofia delle rime (10 pazienti) o lipomatosi (2 pazienti). Questo gruppo di pazienti si caratterizza per un età più avanzata, una maggior prevalenza di sesso maschile ed un quadro clinico (positività alla RMN cerebrale) più grave rispetto alla restante popolazione del database. Sulla base delle misurazione ICE, sono stati impiantati con successo 2 Amplatzer 25 mm e 10 Premere Occlusion System (25 mm in sei pazienti e 20 mm nei restanti quattro pazienti). Non si sono verificate complicanze intraprocedurali. I due pazienti impiantati con device 25/25 mm Amplatzer ASD Cribriform Occluder (per la presenza di importante ASA 5LR), al follow up a 6 mesi sono risultati portatori di un lievissimo shunt residuo, verosimilmente per la distanza tra i due dischi, dovuta all ipertrofia delle rime. In nessun caso, durante il follow up, si sono verificati ulteriori episodi ischemici cerebrali, erosione aortica o trombosi del device. PAZIENTI PORTATORI DI TUNNEL LUNGO Nei 15 pazienti con tunnel lungo (con o senza associata ipertrofia/lipomatosi delle rime) sono stati impiantati altrettanti Premere Occlusione System (10 Premere 20mm e 5 Premere 25 mm) con successo procedurale. Un minimo shunt residuo si è riscontrato in 4 pazienti al follow-up a sei mesi ed in 2 pazienti ad un anno, in assenza di nuovi eventi ischemici e con significativo miglioramento della sintomatologia emicranica. Tabella 4. Confronto di dati demografici, clinici e procedurali tra pazienti con e senza anomalie della coagulazione. Discoagulopatie Profilo normale p cui sono stati sottoposti ad elettrocardiogramma Holter delle 24 ore che ha dimostrato brevi episodi di tachicardia parossistica sopraventricolare (TPSV) in 5 casi ed episodi di fibrillazione atriale parossistica in un caso. In tre pazienti non è stata necessaria alcuna terapia poiché gli episodi sono scomparsi spontaneamente; in due pazienti con trombosi venosa profonda (TVP) è stata intrapresa terapia beta-bloccante, mentre nell unico paziente con parossismi di fibrillazione atriale è stata intrapresa terapia anticoagulante orale ed antiaritmica con propafenone, senza evidenza di recidive a due controlli successivi. Non si sono verificati casi di complicanze tardive maggiori come erosione aortica, trombosi del device o ricorrenza di episodi ischemici. Dei dieci pazienti con lieve shunt residuo alla dimissione, soltanto due presentavano ancora un modesto shunt al follow up ad un anno. I 15 pazienti portatori di aneurisma del setto interatriale in cui non è stato possibile applicare un device tale da ottenere la completa copertura dell aneurisma, al follow-up non hanno dimostrato ricorrenza di eventi ed in particolare non si sono verificate complicanze tardive legate ad erosione e/o trombosi del device. Discussione Media o No. (%) Età (anni) 45±10,9 48±13,6 ns Maschi/femmine 32/11 21/ Emicrania con aura 36/43 (84) 36/100 (36) <0.01 Foci ischemici alla RMN 30/43 (69) 80/100 (80) ns Storia di TVP 26/43 (60) 7/100 (7) <0.01 TCD curtain pattern 33/43 (76) 30/100 (30) <0.01 Aneurisma SIA (TEE) 40/43 (93) 46/100 (46) <0.01 Deficit anti-trombina III, C, S 4/43 (10) - - Fattore V Leiden 9/43 (20) - - Mutazione MTHFR (homozygote) 14/43 (33) - - Iperomocisteinimia 9/43 (20) - - Anticorpi antifosfolipidi e anticardiolipina 7/43 (16) - - Complicanze* 2/43 (4) 5/100 (5) ns Totale pazienti * Complicanze minori: insorgenza di fibrillazione atriale intraprocedurale; ematoma inguinale (senza necessità di trasfusione). DECORSO CLINICO Sei pazienti nel mese successivo all impianto hanno lamentato episodi di aritmie sopraventricolari per Nonostante l imaging intraprocedurale sia molto diffuso (TEE o ICE), alcuni operatori si accontentano di eseguire la chiusura trans-catetere di PFO avvalendosi della sola fluoroscopia.

7 F. Ronco et al.: Il forame ovale pervio: quando una variante anatomica diventa patologia 387 In un recente articolo 18 vengono elencati gli svantaggi dell ecocardiografia transesofagea e dell ecografia intracardiaca. Secondo la nostra esperienza, non solo l ICE è una tecnica di imaging sicura ed affidabile, ma risulta molto utile nella definizione dell anatomia e dei rapporti del PFO, permettendo la scelta del device più adatto in termini di tipo e dimensioni. I nostri dati confermano che la chiusura transcatetere di PFO è una procedura sicura ed efficace, soprattutto se viene adottata una strategia di selezione del device basata sulle caratteristiche del singolo paziente. Le principali caratteristiche da valutare nella scelta del device sono, secondo la nostra esperienza, la lunghezza del tunnel, lo spessore delle rime, i diametri della fossa ovale e la presenza o meno di ASA. Sulla base dei riscontri all ICE abbiamo selezionato il device secondo i seguenti criteri: Le dimensioni del device non devono superare il diametro dell intero setto interatriale (in modo da prevenire la possibilità di erosione della parete aortica). Preferire un device ad apertura asimmetrica in caso di tunnel lungo (per evitare il mal allineamento del device, tipico della famiglia Amplatzer, in questi casi). Cercare di ottenere la totale copertura dell aneurisma in caso di ASA importante. Preferire un device soft come il Premere, in caso di ipertrofia-lipomatosi delle rime. Seppur arbitrari e basati sull esperienza empirica, questi criteri possono secondo noi essere utili per ottenere il miglior risultato possibile e per evitare le eventuali complicanze legate alla procedura. I trial sulla chiusura transcatetere di PFO tendono ad escludere pazienti portatori di anomalie della coagulazione per il rischio teorico di trombosi del device. I nostri dati confermano, come già recentemente pubblicato 19, che i pazienti con discoagulopatie non dovrebbero essere esclusi dai trial sulla chiusura trans-catetere di PFO, poiché in questi soggetti il successo procedurale e gli outcome sono sovrapponibili a quelli della popolazione generale. Secondo la nostra esperienza, questi soggetti possono beneficiare maggiormente della chiusura dello shunt poiché sono a rischio potenzialmente aumentato di ictus, rispetto ai pazienti con normale profilo della coagulazione. Secondo alcuni Autori, lipomatosi ed ipertrofia del setto interatriale sono da considerasi una controindicazione relativa alla chiusura trans-catetere del PFO per il rischio di risultato sub ottimale, anche alla luce dell assenza in commercio di device dedicati 20. Sulla scorta dei nostri risultati, i pazienti portatori di ipertrofia o lipomatosi delle rime, possono essere sottoposti a chiusura trans-catetere di PFO in sicurezza, senza maggior incidenza di complicanze, e con outcome sovrapponibile alla popolazione generale, a condizione che venga utilizzata un accurata metodica di imaging intraoperatorio (ICE nel nostro caso) e che vengano utilizzati, ove possibile, device di seconda generazione con caratteristiche di adattabilità al profilo delle rime spesse. Normalmente lo spessore massimo del setto interatriale è di circa 6 mm ed arriva fino a 7 mm nella popolazione anziana. Le rime ipertrofiche sono più frequenti nei soggetti con anamnesi positiva per ipertensione arteriosa e fumo, ma non hanno alcuna correlazione con l aterosclerosi coronarica e vasculopatia periferica. La lipomatosi del setto interatriale è un processo benigno caratterizzato dall accumulo di tessuto adiposo nel setto interatriale che si osserva tipicamente negli anziani e negli obesi. Sia l ipertrofia delle rime, sia la lipomatosi del setto interatriale sono correlate con una maggior incidenza di aritmie sopraventricolari ed in particolare di fibrillazione atriale, e possono costituire un ostacolo alle procedure interventistiche che richiedono un approccio trans-settale. I device della famiglia Amplatzer, i più diffusi nella chiusura transcatetere del PFO, ed altri device come i Biostar, sono costituiti da una componente destra ed una componente sinistra connesse da un raccordo la cui lunghezza non supera i 4-8 mm. Questi device non risultano quindi ideali per i casi di ipertrofia/lipomatosi delle rime o per i PFO a tunnel lungo. Il Premere Occlusion System si distingue dagli altri device in commercio per la possibilità di regolare la lunghezza del filo di sutura che connette le due componenti destra e sinistra, secondo la lunghezza del canale del PFO. Il device è caratterizzato inoltre da una particolare adattabilità all anatomia del setto grazie all assenza di componenti rigide. Risulta quindi ideale nei casi di ipertrofia/lipomatosi delle rime; sulla base della esperienza suggeriamo il Premere 20 mm nel caso di tunnel <15 mm e spessore delle rime <10-12 mm, ed il Premere 25 mm quando il tunnel risulta >15 mm o lo spessore delle rime >12 mm. Nonostante, come sopra citato, si cerchi per quanto possibile di ottenere una completa copertura dell aneurisma, talvolta ciò non è possibile poiché questo richiederebbe il posizionamento di un device troppo grande, con i conseguenti rischi di complicanze quali erosione aortica, aritmie, ecc. In questi casi, secondo la nostra esperienza, la parziale copertura dell aneurisma garantisce comunque un buon risultato procedurale a breve e medio termine. Dati derivanti da un follow up a lungo termine sono comunque necessari. In conclusione, la chiusura trans-catetere di PFO è una procedura sicura ed efficace; tuttavia, non vi è attualmente consenso per quanto riguarda le metodiche procedurali.

8 388 Recenti Progressi in Medicina, 101 (9), ottobre 2010 Alcuni operatori sostengono la necessità della sola guida fluoroscopica, ritenendo le altre metodiche di imaging intraprocedurale (TEE,ICE) superflue e potenziali fonti di complicanze. Secondo la nostra esperienza, il supporto di un adeguato imaging intraprocedurale, come quello offerto dall ICE, risulta indispensabile per poter effettuare corrette misurazioni sulla base delle quali scegliere il device più adeguato all anatomia del PFO e del setto interatriale. La scelta appropriata del device, basata sulle informazioni ottenute dall ICE, abbatte il numero delle complicanze intraprocedurali e al follow up, poiché viene rispettata il più possibile la normale anatomia del SIA. Bibliografia 1. Larsen WJ. Embriologia umana. Napoli: Idelson- Gnocchi Lechat P, Mas JL, Lascault G, et al. Prevalence of patent foramen ovale in patients with stroke. N Engl J Med 1988; 318: Marelli AJ, Mackie AS, Ionescu-Ittu R, Rahme E, Pilote L. Congenital heart disease in the general population: changing prevalence and age distribution. Circulation 2007; 115: Rigatelli G. Congenital heart diseases in aged patients: clinical features, diagnosis, and therapeutic indications based on the analysis of a twenty five-year Medline search. Cardiol Rev 2005; 13: Alsheikh-Ali AA, Thaler DE, Kent DM. Patent foramen ovale in cryptogenic stroke: incidental or pathogenic? Stroke 2009; 7: Katayama H, Mitamura H, Mitani K, et al. Incidence of atrial septal aneurysm: echocardiografic and pathologic analysis. Am J Cardiol 1990; 20: Agmon Y, Khandheria BK, Meissner I, et al. Frequency of atrial septal aneurysm in patients with cerebral ischemic events. Circulation 1999; 99: Rigatelli G, Aggio S, Cardaioli P, et al. Left atrial dysfunction in patients with patent foramen ovale and atrial septal aneurysm: an alternative concurrent mechanism for arterial embolism? JACC Cardiovasc Interv 2009; 2: Schneider B, Hofman T, Justen MH, Meinertz T. Chiari s network: normal anatomic variant or risk factor for arterial embolic events? J Am Coll Cardiol 1995; 26: Maffè S, Dellavesa P, Zenone F, et al. Transthoracic second harmonic two- and three-dimensional echocardiography for detection of patent foramen ovale. Eur J Echocardiogr 2010; 11: Epub 2009 Nov Teague SM, Sharma MK. Detection of paradoxical cerebral echo contrast embolisation by trancranial Doppler ultrasound. Stroke 1991; 22: Zanchetta M, Rigatelli G, Pedon L, Zennaro M, Maiolino P, Onorato E. Role of intracardiac echocardiography in atrial septal abnormalities. J Interv Cardiol 2003; 16: Rigatelli G, Braggion G, Chinaglia M, et al. Setting up a multidisciplinary program for management of patent foramen ovale-mediated syndromes. J Interv Cardiol 2006; 19: Rigatelli G, Cardaioli P, Giordan M, et al. Transcatheter interatrial shunt closure as a cure for migraine: can it be justified by paradoxical embolism riskdriven criteria? Am J Med Sci 2009; 337: Rigatelli G, Braggion G, Chinaglia M, Cardaioli P, Giordan M, Roncon L. Resolution of migraine by transcatheter patent foramen ovale closure with premere occlusion system in a preliminary series of patients with previous cerebral ischemia. Cathet Cardiovasc Interv 2007; 70: Olivares-Reyes A, Chan S, Lazar EJ, Bandlamudi K, Narla V, Ong K. Atrial septal aneurysm: a new classification in two hundred five adults. J Am Soc Echocardiogr 1997; 10: Boutin C, Musewe NN, Smallhorn JF, et al. Echocardiographic follow-up of atrial septal defect after catheter closure by double-umbrella device. Circulation 1993; 88: Meier B. Catheter-based closure of the patent foramen ovale. Circulation 2009; 18: Rigatelli G, Dell Avvocata F, Giordan M, et al. Safety and long-term results of patent foramen ovale transcatheter closure in patients with thrombophilia. Minerva Cardioangiol 2009; 3: Zanchetta M, Rigatelli G, Pedon L, Onorato E, Maiolino P. Role of intracardiac echocardiography in atrial septal abnormalities. J Interv Cardiol 2003; 16: Indirizzo per la corrispondenza: Dott. Federico Ronco Ospedale Santa Maria della Misericordia Diagnostica e Interventistica Endoluminale Sezione Cardiopatie Congenite dell Adulto Viale Tre Martiri, Rovigo federicoronco@yahoo.it