Le allergie e le intolleranze legate ai cereali, una panoramica

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1 Convegno Evoluzione del grano e moda del senza glutine: varietà moderne tra mito, moda e realtà Bologna, 8 Settembre 2014 Le allergie e le intolleranze legate ai cereali, una panoramica Umberto Volta Board AIC Dip. Scienze Mediche e Chirurgiche Università degli Studi di Bologna

2 L allergia e l intolleranza ai cereali oggi: possibile ruolo delle varianti di grano moderno? La diffusione della dieta mediterranea nel mondo ha contribuito al significativo incremento di queste patologie Nuove varianti di grano si sono create come risultato della meccanizzazione sempre più marcata dell agricoltura e del crescente utilizzo di pesticidi e fertilizzanti che potrebbero avere avuto un ruolo determinante nell aumentata concentrazione di peptidi tossici nei nuovi cereali (gliadine, glutenine, inibitori dell amilasi tripsina) Il processo di lievitazione del pane e dei prodotti da forno si è progressivamente ridotto con il risultato di un aumentata concentrazione di peptidi tossici del glutine all interno di tali alimenti De Lorgeril M & Salen P, Int J Food Sci Nutr 2014

3 Cosa è il glutine? Il glutine rappresenta la frazione proteica principale del frumento e di altri cereali (orzo, segale, farro, kamut). Non esiste come composto naturale ma si forma quando la farina viene impastata con acqua: alcune proteine (gliadina e glutenine) si organizzano in un reticolo proteico tridimensionale che conferisce elasticità e resistenza all estensione dell impasto GLIADINE ( 45%) GLUTENINE ( 55%)

4 Consensus Conference sui Disordini Glutine-Correlati, Monaco di Baviera, Dicembre 2012 Patogenesi Autoimmune Allergica Disordini glutinecorrelati Immunemediata (Immunità innata?) Celiachia Atassia da glutine Dermatite erpetiforme Allergia al grano Sensibilità al glutine non-celiaca Sintomatica Silente Potenziale Allergia respiratoria Allergia alimentare Anafilassi da sforzo Orticaria da contatto

5 Allergia al grano Reazione immune IgE e non-ige mediata al grano, il cereale di più largo consumo nel mondo Intervallo di tempo fra l esposizione al grano ed inizio dei sintomi molto rapido (da pochi minuti ad ore) A seconda della via di esposizione all allergene e del sottostante meccanismo immunologico l allergia al grano può essere classificata in: 1.Allergia alimentare classica con manifestazioni cutanee, gastrointestinali, e respiratorie 2.Anafilassi indotta dall esercizio fisico 3.Asma occupazionale (asma dei fornai) 4.Orticaria da contatto Inomata N, Curr Opin Allergy Clin Immunol 2009

6 Epidemiologia dell Allergia al Grano Prevalenza nell età pediatrica 0.4%-1% (in età adulta 0.1%) Può risolversi con la crescita (picco ad 1 anno) Si manifesta con più elevata frequenza nella infanzia e presenta frequente cross-reattività con allergia a pollini (in particolare graminacee) Ostblom E, Allergy 2008; Zuidmeer L, J Allergy Clin Immunol 2008

7 Principali allergeni trigger dell allergia al grano -ω-5 gliadina responsabile dell anafilassi da sforzo dopo ingestione di grano -ampio range di proteine solubili ed insolubili in acqua/sale (α, β, γ gliadine, glutenine, albumina, globuline) responsabili per l allergia alimentare classica -lipid transfer protein (LTP) Pastorello EA, Int Arch Allergy Immunol 2007

8 Test diagnostici per l allergia al grano Prick test (prick by prick) Anticorpi IgE specifici per il grano (Immunocap) Micro-array recombinant wheat allergens for component resolved diagnosis (antigeni disponibili: ω-5 gliadin, lipid transfer protein LTP-, isolectina, inibitori dell alfa-amilasi) Limitata accuratezza diagnostica dei tests tradizionali (sensibili, ma poco specifici) (VPP < 75%) (test commerciali non sono in grado di rilevare le frazioni insolubili del grano) Poiché i test disponibili sono di limitata utilità, la diagnosi richiede spesso l esecuzione di trial in doppio cieco con placebo (DBPC)

9 Terapia e prevenzione dell allergia al grano La terapia preventiva dell allergia al grano si basa sulla esclusione dall alimentazione del grano e degli altri cereali contenenti glutine La strategia per la prevenzione dell anafilassi da esercizio fisico è di tenere a riposo il soggetto per le 4 ore successive alla ingestione di grano e derivati

10 La Celiachia Oggi Malattia autoimmune con predisposizione genetica (DQ2/DQ8+) Elevata prevalenza 1% Possibile esordio ad ogni età (anche nell anziano) Presentazione clinica polimorfa Gold standard diagnostici: sierologia e istologia duodenale

11 0.6% 0.5% 0.8% 0.6% 1% 0.8% 5% 0.2%? 0.8%?? Case finding: 2% in Cina e Giappone 0.8% 0.5% Celiaci in Italia Relazione annuale al Parliamento Febbraio 2014 Prevalenza attesa della Celiachia nel Mondo: 1%

12 Malattia Celiaca: una malattia a 360 C oltre l intestino sistema nervoso cuore articolazioni/muscoli cute e cavo orale fegato osso Intestino tenue Organo Bersaglio tiroide app. emopoietico pancreas apparato riproduttivo occhi e ghiandole salivari

13 Caratteristiche Cliniche della Celiachia Rapporto /maschi 2:1 Esordio: femmine dall infanzia alla vecchiaia con due picchi: allo svezzamento e fra la seconda e terza decade di vita Sintomi Generali (debolezza, calo di peso, malessere, bassa statura) Gastrointestinali (diarrea, vomito, dolore addominale, meteorismo, stomatite aftosa, stipsi, anoressia) Metabolici (anemia, edemi, crampi,, difetti smalto dentale) Interessamento muscolare ed osseo (osteopenia/osteoporosi, fratture, miopatia) Neurologici (parestesie, atassia, depressione, ansia) Anormalità riproduzione (menarca tardivo, aborti ricorrenti, menopausa precoce, oligospermia)

14 Valore diagnostico degli anticorpi correlati alla celiachia Sensibilità % Specificità % Val. Pred. Pos. % Val. Pred. Neg. % IgA ttga IgA EmA IgA antitransglutaminasi (ttga): test di primo livello IgA antiensomisio (EmA): test di conferma nei casi ttga positivi IgG antigliadina deamidata (DGP): test utile in prima infanzia e deficit di IgA

15 Fig. atrofia 2 lieve Fig. 3 (lesione 3a) atrofia parziale (lesione 3b) Fig. 4 atrofia totale (lesione 3c) Clas La biopsia intestinale è la prova del nove per confermare con certezza assoluta la diagnosi di celiachia: il riscontro di atrofia dei villi con rapporto villo/cripta < 3:1, aumento dei linfociti intraepiteliali e iperplasia delle cripte è sinonimo di celiachia Volta U & Villanacci V, Cell Mol Immunol 2011

16 Unica terapia della celiachia: esclusione del glutine dalla dieta per tutta la vita Risoluzione dei sintomi intestinali/ extraintestinali Remissione istologica e sierologica Parziale prevenzione della patologia autoimmune Trattamenti alternativi, quali vaccino, pillola con enzimi digestivi...ma o soprattutto modulanti la effetto permeabilità, protettivo sono un su settore di ricerca che per ora non può sostituirsi alla dieta Complicanze neoplastiche: Linfoma intestinale Le complicanze si hanno solo in età adulta e nelle diagnosi tardive Complicanze non-neoplastiche: Celiachia refrattaria Digiunoileite ulcerativa Sprue collagena

17 NCGS CD IBS Sensibilità al glutine: Che cosa è? Reazione avversa al glutine e ad altre proteine del grano Negatività della sierologia/istologia tipica per celiachia (CD) Negatività delle IgE specifiche e prick test per il grano/ glutine Sintomi gastrointestinali ( simil-ibs ) ed extra-intestinali prev. neurologici Miglioramento dopo dieta aglutinata/ricaduta dopo challenge con glutine 2nd Consensus Conference on Gluten Related Disorders, Munich 2012

18 Sensibilità al glutine nonceliaca (NCGS) immaginaria reale Dieta= Effetto placebo Dieta Gluten-Free è di moda Gwyneth Paltrow e Lady Gaga affermano di aver riacquistato il loro peso forma togliendo il glutine dalla dieta Effettivo miglioramento dei sintomi dopo GFD Novak Djokovic: un true gluten-sensitive Nr. 1 del tennis mondiale dopo aver eliminato il glutine

19 Novak Djokovic: un gluten-sensitive nr. 1 Nel suo libro Serve to Win: The Gluten-Free Plan for Physical and Mental Excellence (in italiano con il titolo Il Punto Vincente ) racconta come è avvenuta la sua metamorfosi da atleta che non riusciva a finire un match a forza inarrestabile dei campi da tennis. Djokovic è arrivato alla diagnosi, riconoscendosi nei sintomi gastrointestinali e neurologici descritti nei lavori scientifici fra i quali cita anche un nostro lavoro Pag.44 de Il Punto Vincente Volta U. Lancet Neurology 2010

20 Presentazione clinica della Sensibilità al Glutine Centro di Baltimora (Fasano) Centro di Bologna** (Volta) Dolori addominali 68% 77% Metorismo 72% 72% Diarrea 30% 40% Cefalea 35% 32% Foggy mind 35% 42% Rash cutanei 40% 33% Artralgie/mialgie 11% 28% Parestesie 20% 17% Astenia 35% 36% Depressione 22% 15% Anemia 15% 15% ** Diagnosi confermata da 6 mesi di dieta aglutinata e un mese di challenge con glutine * 18% dei pazienti del centro di Bologna presentavano stipsi

21 Anticorpi antigliadina: un possibile marker per la sensibilità al glutine % NCGS CD AGA IgG AGA IgA DGP IgG ttga IgA EmA IgA Volta U et al, J Clin Gastroenterol 2012

22 INDAGINE PROSPETTICA AIC-FC IN PAZIENTI CON SENSIBILITA AL GLUTINE Lo scopo di questo progetto è stato quello di fornire una fotografia della sensibilità al glutine in Italia attraverso la ergistarzione di dati clinici, bioumorali e strumentali in pazientei diagnosticati come sensibili al glutine nei centri di riefrimento per la diagnosi di patologie glutine correlate. L indagine, svoltasi dal Novembre 2012 all Ottobre 2013, è stata effettuata mediante un questionario messo a punto dal CS per la Sensibilità al Glutine. Il questionario ha consentito di raccogliere informazioni su: 1) sintomi e manifestazioni cliniche 2) frequenza della comparsa dei sintomi 3) durata dei sintomi prima della diagnosi 4) chi era stato il primo a sospettare la diagnosi 5) patologie associate 6) familiarità per celiachia 7) anticorpi antigliadina 8) biopsia duodenale se eseguita Inoltre è stato verificato il rapporto fra diagnosi di sensibilità al glutine e diagnosi di celiachia nel periodo dello studio Inclusion criteria: s Scientific Board for Non Celiac Gluten Sensitivity (NCGS) Coordinators: U. Volta, G.R. Corazza, E. Tosi (President AIC), O. Lovello (President F.C.) Members M.T. Bardella, A. Calabrò, G.R. Corazza, C. Corposanto, O. Lovello, C. Pilo, A. Pucci, E. Tosi, R. Troncone, U. Volta Volta U et al., BMC Medicine 2014

23 100 GASTROINTESTINAL SYMPTOMS IN 486 NCGS CASES (F/M: 5.4:1, MEAN AGE 38 YEARS, RANGE 3-81) GERD nausea bloating constipation bowel abnorm. aphthous stom. GERD aerophagia nausea heartburn gastric pain diarrhea abdominal pain bloating constipation aerophagia aphthous stomatitis bowel abnormalities diarrhea gastric pain heartburn abdominal pain Volta U et al., BMC Medicine 2014

24 EXTRAINTESTINAL SYMPTOMS IN 486 NCGS CASES asthma rhinitis dermatitis depression anaemia weight loss skin rash joint/muscle pain numbness foggy mind anxiety headache tiredness lack of well being rhinitis asthma anaemia depression dermatitis numbness joint/muscle pain skin rash weight loss headache anxiety tiredness foggy mind lack of well being Volta U et al., BMC Medicine 2014

25 Ratio between suspected NCGS cases, new CD diagnoses and patients seen in 28 Italian tertiary care centers in one-year period All 28 Centers 4 Pediatric Centers Other 24 Centers (Intern. Med., Gastro, Allergy) NCGS/Patients observed 391/ ,19% CD/Patients 340/12255 observed 2,77% NCGS/CD 391/340 1,15:1 11/410 2,68% 38/410 9,26% 21/75 0,28:1 380/ % 302/ ,55% 380/302 1,25:1 Volta U et al., BMC Medicine 2014

26 Take home message Lo spettro delle patologie glutine-correlate ha acquisito una nuova entità rappresentata dalla sensibilità al glutine che si è aggiunta all allergia al grano e alla celiachia Lo sviluppo di varianti di grano sempre più ricche di peptidi tossici, favorito dall uso di pesticidi e fertilizzanti nonchè dalla sempre più marcata riduzione dei tempi di lievitazione dei prodotti da forno, ha contribuito all incremento delle diagnosi di intollernza al grano e agli atri cereali contenenti glutine Il migliormaneto delle metodiche diagnostiche unitamente alla maggiore consapevolezza della classe medica verso la patologia da glutine stanno facendo emergere l iceberg sommerso di tali intolleranze. Un consiglio fondamentale per i soggetti che hanno sintomi dopo assunzione di grano ed altri cereali contenenti glutine è di evitare l autodiagnosi, ma di rivolgersi ad uno dei centri specialistici per i necessari accertamenti diagnostici