MORTE CELLULARE PROGRAMMATA (PCD)

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1 MORTE CELLULARE PROGRAMMATA (PCD) APOPTOSI Eliminazione di cellule non desiderate SERVE PER Rimodellamento di organi e tessuti Regolazione del numero di cellule Eliminazione di linfociti (tolleranza) Turn-over dei neutrofili Eliminazone di cellule tumorali, infette o danneggiate CAUSATA DA Carenza di fattori di sopravvivenza Danno al DNA Danno ossidativo Ipossia Misfolding proteico meccanismo comune a tutti gli organismi FONDAMENTALE PER SVILUPPO DELL ORGANISMO E OMEOSTASI TISSUTALE SVILUPPO E FUNZIONAMENTO DEL SISTEMA IMMUNITARIO ELIMINAZIONE DI CELLULE POTENZIALMENTE DANNOSE PER L ORGANISMO

2 FATTORI DI CRESCITA CRESCITA CELLULARE (aumento del volume) MITOGENI G1- e G1/S-Cdk PROLIFERAZIONE (aumento del numero) CARENZA DI FATTORI DI SOPRAVVIVENZA APOPTOSI (morte cellulare programmata) VARI FATTORI HANNO ATTIVITA MULTIPLE

3 PROGRAMMA GENETICO

4 NELLA APOPTOSI Flipping di fosfatidil-serina Segnale MANGIAMI

5 Cellule di linfoma trattate con il chemioterapico Camptothecin ESPOSIZIONE DI FOSFATIDIL-SERINA sulla faccia esterna della membrana CORPI APOPTOTICI Marcatura con ANNESSINA V Legata a con fluorofori

6 CASPASI UMANE COINVOLTE NELL INFIAMMAZIONE Caspasi 1 (ICE), 4 e 5 COINVOLTE NELL APOPTOSI Caspasi iniziatrici 2, 8, 9 e 10 Caspasi effettrici 3, 6 e 7

7 ATTIVAZIONE DELLE CASPASI (Cut on Asp) ATTIVAZIONE A CASCATA Iniziatrici Effettrici Caspasi sempre presenti nella cellula Inibitori di DNAsi Componenti del citoscheletro Molecole di adesione Lamìna nucleare Frammentazione DNA Formazione dei corpi apoptotici Dissolvimento del nucleo

8 dallo stimolo apoptogeno FRAMMENTAZIONE DEL DNA ENDONUCLEASI DNA ladder DOSAGGIO DEI NICK del DNA Metodo TUNEL

9 TdT dutp nick end labeling (TUNEL)

10

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12 MEMBRANA NUCLEARE

13 APOPTOSI (PCD) Via estrinseca STIMOLO ESTERNO Recettori di morte Procaspasi iniziatrici 8 e/o 10 Via intrinseca STIMOLO INTERNO Mitocondri Procaspasi Iniziatrice 9 DUE MODALITA DI INNESCO MECCANISMI A MONTE DIVERSI Caspasi effettrici UGUALI CONSEGUENZE Formazione di corpi apoptotici

14 Recettori per Ligando FAS Proteina di membrana VIA ESTRINSECA Oppure recettori per fattori solubili TNF (Tumor Necrosis Factor) Complesso di Segnalazione Death Inducing Signal Comples PROTEOLISI FRAMMENTAZIONE DEL DNA

15

16 TNF-α Lymphotoxin / TNF-beta (Myostatin, in muscle) (BMP, bone morphogenetic prot) Fas ligand (FasL)

17 VIA INTRINSECA in cellule di vertebrati Gruppo EME Nei mitocondri: catena respiratoria Reclutamento e attivazione procaspasi 9 CASCATA PROTEOLITICA Citocromo c Formazione dell eptamero Nel citoplasma: Induzione APOPTOSI

18 REGOLAZIONE DELLA VIA INTRINSECA Proteine della famiglia Bcl2 Salvaguardano l integrità del mitocondrio inibendo le proteine BH123 Se non più inibite si aggregano sulla membrana mitocondriale: formazione di canali di rilascio per il citocromo c Inibiscono Bcl2 attivando BH123 NON ATTIVE O NON PRESENTI IN CELLULE NORMALI ATTIVAZIONE STIMOLI APOPTOTICI DI VARIA ORIGINE

19 VIA INTRINSECA INATTIVA ATTIVA STIMOLI APOPTOTICI DI VARIA ORIGINE ATTIVAZIONE DI PROTEINE BH3-only

20 PRO PCD ANTI PCD

21 Proteine Anti-IAP rilasciate dal mitocondrio apoptotic protease activating factor Fas-associated death domain iniziatrici effettrici

22 PROTEINE IAP (inibitori dell apoptosi) INIBIZIONE DELL APOPTOSI A VALLE Inibiscono le caspasi Meccanismo di sicurezza (superamento di una soglia) Scoperte in alcuni virus Meccanismo di controllo importante in Drosofila Nei mammiferi è preponderante il ruolo delle proteine Bcl2

23 ER Caspase-12

24 INIBIZIONE dell APOPTOSI a monte AZIONE DI FATTORI DI SOPRAVVIVENZA IGF I in CNS In Drosofila

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26 ATTIVAZIONE dell APOPTOSI a monte BH3-only family sensibilizzatrici? attivatrici APOPTOSI

27 ATTIVAZIONE dell APOPTOSI a monte BH3-only family sensibilizzatrici? attivatrici APOPTOSI

28 PRO PCD ANTI PCD

29 Bcl2 Bcl2 Puma: TRASCRIZIONALE

30 Mdm2 p53

31 Induce p21 G1/G2 arrest Induce Puma e Noxa (BH3-only) Bax (BH1-2-3) Mdm2 inibisce l azione di p53 e ne promuove la ubiquitinazione PCD

32 ATM and ATR exhibit selective target specificities in response to different forms of DNA damage. The ataxia telangiectasia mutated (ATM) protein kinase is activated in response to double strand DNA breaks. ATR (ATM and Rad3-related) protein kinase is activated following ultra-violet (UV) light-induced DNA damage such as pyrimidine dimers.

33 Danni da radiazioni bloccano l entrata in fase S in attesa di riparazione. SI NO P53 GUARDIANO DEL GENOMA CKI Inibitore di Cdk Rimozione di p21 e proliferazione p53 induce apoptosi Induzione di fattori BH3-only

34 Ser-Thr kinases Attivate dalla interazione con ciclina. Fosforilazione di substrati specifici G1 G1-Cdk

35 Homeostatic Regulation of Base Excision Repair by a p53- Induced Phosphatase: Linking Stress Response Pathways with DNA Repair Proteins. If the cell incurs DNA damage, p53-induced cell cycle arrest is accompanied by p53-facilitated DNA repair. In particular, p53 has been demonstrated to promote both nucleotide excision repair (NER) and base excision repair (BER).

36 ATTIVAZIONE di ONCOGENI Myc, Ras Ubiquitinazione PROTEASOMA

37 APOPTOSI E TUMORI Resistenza all apoptosi, step cruciale nella tumorigenesi Resistenza ad assenza di fattori di crescita, ipossia, danni al DNA Selezione di cloni più aggressivi e resistenti a molte terapie (e che funzionano proprio inducendo apoptosi) P53, pro-apoptotico, onco-soppressore, Coinvolto nel 50% dei tumori. (forme dominanti negative ) Trattamenti: Farmaci per scalzare Mdm2. Terapia genica Farmaci BH3-mimetici Bcl-2 (B-cell lymphoma 2), proto-oncogene attivato per traslocazione al locus delle immunoglobuline. Geni pro-apoptotici possono essere onco-soppressori.

38 Trattamento dei tumori (radiazioni, chemioterapia) Ulteriori mutazioni Danni al DNA soprattutto nelle cellule cancerose Blocco della PCD nelle cellule tumorali APOPTOSI Resistenza ai trattamenti

39 Farmaci mimetici di BH3-only

40 Bcl-2 (B-cell lymphoma 2) PRO PCD PROTO-ONCOGENI ANTI PCD Possibili ONCOSOPPRESSORI (ridondanza)

41 TUMORI DA INFEZIONI VIRALI Virus del Papilloma (HPV) Verruche a livello cutaneo (forme benigne) Lesioni della mucosa uterina (possibili tumori maligni) Varie proteine del virus sono capaci di : E5 inibire la formazione di DISC ai RECETTORI DI MORTE E6 legarsi a p53 e promuoverne la ubiquitinizzazione E7 inibisce rb (retinoblastoma) Apoptosi bloccata Induce proliferazione

42 Via di segnalazione per fattori MITOGENI start Retinoblastoma Rb

43 anoikis Le cellule di un tessuto sono sensibili alle interazioni con ECM ed altre cellule. Quando i contatti (integrine) sono difettosi o assenti la cellula va in anoikis (anchorage-dependent survival). Anoikis stimolata da segnali diversi da quelli di danno cellulare, ma che poi utilizzano gli stessi strumenti a valle (danno mitocondriale e caspasi). Resistenza all anoikis cruciale nel processo metastatico. (anchorage-independent growth)

44 anoikis Via comune

45 ATTIVAZIONE dell APOPTOSI a monte BH3-only family sensibilizzatrici? attivatrici APOPTOSI

46 anoikis Focal adhesion kinase

47 anoikis

48 anoikis Focal adhesion kinase

49 Paxillina, fak e p130cas (adesioi focali) digeriti da caspasi 3 Specificità di tessuto

50 Repressione di E-caderine

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