Coordinatore di Sperimentazioni Cliniche

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1 Corso Base Coordinatore di Sperimentazioni Cliniche 1

2 2 Corso Base Coordinatore di Sperimentazioni Cliniche La Farmacovigilanza Laura Di Donato Centro Dati GIMEMA

3 3 La farmacovigilanza Nessun farmaco può essere considerato completamente SICURO ma risulta tale quando il rischio di comparsa di Reazioni è ritenuto accettabile Una terapia farmacologica è giustificata soltanto se i benefici attesi sono superiori ai potenziali rischi

4 4 Tossicità dei farmaci tutte le sostanze sono veleni e nessuna è innocua: la mancanza di effetti tossici, infatti, dipende sempre dalla dose Paracelso ( )

5 5 Tossicità dei farmaci 1960 TALIDOMIDE CASI DI BAMBINI FOCOMELICI 2004 ROFECOXIB AUMENTO DEL RISCHIO DI INFARTO

6 6 Tossicità dei farmaci Anno Farmaco Reazione Avversa 1880 Cloroformio Arresto cardiaco Gravi reazioni avverse che hanno attirato l attenzione sui rischi da farmaci Sulfanilamide Cloramfenicolo Stalinon Talidomide Avvelamento da dietilenglicole Anemia aplastica Avvelenamento fatale Focomelia 1966 Contraccettivi Tromboembolismo 1967 Simpaticomimetici Morti da asma 1972 Dietilstilbestrolo Carcinoma vaginale 2001 Cerivastatina Rabdomiolisi 2004 Rofecoxib Patologie cardiovascolari

7 7 Tossicità dei farmaci Percezione del rischio morti al giorno (OMS)

8 8 Reazioni avverse da farmaci dimensione del problema 5 10% dei pazienti trattati con farmaci ha una ADR (Moore e coll. BJCP 1998) 5% dei pazienti ricoverati in ospedale lo sono a causa di una ADR 10% dei pazienti ospedalizzati va incontro ad una ADR Negli USA, nel 1994, si sono avuti morti provocati da ADR (Lazarou e coll. JAMA 1998) risultando la 4 causa di morte In UK le morti annuali da ADR sarebbero più di all anno (Pirmohamed e coll. BMJ 2004)

9 9 La farmacovigilanza PHARMAKON (dal greco) = pianta curativa, veleno o droga + VIGILIA (dal latino) = vigilanza La Farmacovigilanza è l insieme delle attività correlate all identificazione, valutazione, comprensione e prevenzione delle reazioni avverse o qualsiasi altro problema correlato con la somministrazione dei farmaci e ad assicurare, per tutti i medicinali in commercio, un rapporto beneficio/rischio favorevole per la popolazione.

10 10 Obiettivi della farmacovigilanza Precoce identificazione di reazioni avverse ed interazioni precedentemente sconosciute (non note) e/o rare Identificazione degli aumenti nella frequenza di reazioni avverse note Identificazione dei fattori di rischio e dei possibili meccanismi alla base delle reazioni avverse. Comunicazione agli operatori sanitari e ai cittadini, per migliorare la regolamentazione e l uso dei farmaci

11 11 Cosa si deve segnalare? Ogni problema correlato all uso del farmaco Reazioni avverse serie ed inattese Cambiamenti nella frequenza di reazioni conosciute Farmaci noti Farmaci nuovi o sottoposti a monitoraggio intensivo Sviluppo di resistenza Mancanza di efficacia e sospetti difetti farmaceutici Dati anomali di laboratorio che si verificano in seguito alla somministrazione di farmaco Eventuali reazioni derivanti da possibili interazioni farmaco farmaco Tutte le reazioni avverse sospette, incluso le meno gravi

12 12 Definizioni in farmacovigilanza EVENTO AVVERSO: qualsiasi evento medico non desiderato che insorga in un paziente o in un soggetto incluso in uno studio clinico a cui venga somministrato un medicamento e che non necessariamente abbia una relazione causale con il trattamento REAZIONE AVVERSA: evento nocivo e non voluto conseguente all uso di un medicinale conformemente alle indicazioni contenute nell autorizzazione all immissione in commercio, agli errori terapeutici, agli usi non conformi alle indicazioni contenute nell autorizzazione all immissione in commercio, incluso il sovradosaggio, l uso improprio e l abuso del medicinale, nonché associato all esposizione per motivi professionali (Direttiva UE 84/2010)

13 13 Definizioni in farmacovigilanza Evento avverso Reazione avversa ai farmaci

14 14 Definizioni in farmacovigilanza REAZIONE AVVERSA O EVENTO AVVERSO SERIO: qualsiasi evento medico che a qualunque dose: provochi la morte, metta in pericolo la vita del paziente, provochi l ospedalizzazione del paziente o prolunghi un ospedalizzazione già avvenuta determini una persistente o significativa disabilità comporta un anomalia congenita o un difetto alla nascita rappresen una condizione clinicamente rilevante REAZIONE INATTESA: qualsiasi evento la cui natura o severità non è riportata nell autorizzazione all immissione in commercio oche sia inattesa rispe o alle cara eris che del farmaco stesso

15 15 Definizioni in farmacovigilanza RAPPORTO RISCHIO/BENEFICIO: una valutazione degli effetti terapeutici positivi del medicinale rispetto ai rischi connessi all utilizzo del medicinale (D. Lvo 219/2006 (Art. 1)) La sottosegnalazione distorce la conoscenza del profilo beneficio/rischio dei farmaci

16 16 Sottosegnalazione I «7 peccati mortali» che causano sottosegnalazione Mancanza di tempo da parte del medico Timore di essere coinvolti in cause legali Indisponibilità della scheda di segnalazione Cattiva conoscenza della norma Ignoranza nelle procedure e tempistiche di segnalazione Nessuna ricezione di un feedback della segnalazione Timore di segnalare sulla base di sospetti che potrebbero rivelarsi infondati Una delle ragioni fondamentale è: La convinzione che questa sia una prassi burocratica che nulla ha a che vedere con l attività clinica del medico.

17 17 La farmacovigilanza negli studi clinici

18 18 Normativa di farmacovigilanza Normativa nazionale Decreto Legislativo 24 aprile 2006, n. 219 Decreto Legislativo 29 dicembre 2007 DM 12/12/2003 Nuovo modello di segnalazione di reazione avversa Decreto Legislativo 24 giugno 2003, n.211 Decreto Legislativo 4 marzo 2014, n. 42 Normativa comunitaria Direttiva 2001/20/CE Direttiva 2001/83 recepita con il Decreto Legislativo 219/2006 Direttiva 2010/84/UE Direttiva 2012/26 Regolamento 726/2004 Regolamento 1235/2010 Regolamento 520/2012 Regolamento 1027/2012 Regolamento 198/2013 Good pharmacovigilance practices

19 19 Segnalazione degli eventi avversi Cosa segnalare in una sperimentazione clinica? Tutti gli eventi avversi che si manifestano in un paziente o in un soggetto coinvolto dal momento della firma del consenso informato fino a 30 giorni dopo l ultima somministrazione del farmaco oggetto di studio. Sono da considerarsi reazioni avverse tutti gli eventi avversi per i quali, a giudizio dello Sperimentatore o del Promotore della sperimentazione clinica, vi sia un ragionevole sospetto che possa esistere un rapporto di causalità con i farmaci in studio. Le reazioni avverse vanno segnalate sempre

20 20 Responsabilità dello sperimentatore Presentazione al Promotore degli EVENTI AVVERSI (tutti): non gravi e/o risultati anomali di analisi di laboratorio Sperimentatore Notifica immediata allo Sponsor di tutti gli eventi avversi seri. La notifica dovrebbe permettere allo Sponsor di adottare misure necessarie a trattare nuovi rischi potenziali nel corso della sperimentazione quindi deve avvenire in un breve arco di tempo. Stesso discorso vale per le relazioni di Follow up che dovrebbero fornire tutte le informazioni iniziali mancanti. Lo Sperimentatore non è tenuto a notificare eventi avversi seri dopo la conclusione dello studio, ad eccezione delle reazioni avverse serie, sospette ed inattese CT 3, sez. 4

21 21 Responsabilità dello promotore Registrazione degli eventi avversi Promotore Notifica delle Reazioni Avverse Serie ed Inattese (SUSAR) all Autorità Competente tramite «Eudravigilance Clinical Trial Module» con procedura d urgenza. Informare gli Sperimentatori Elaborazione di una relazione annuale di sicurezza per l Autorità Competente ed il Comitato Etico CT 3, sez. 4

22 22 La segnalazione degli eventi avversi Come devono essere segnalati? Quali informazioni devono essere fornite? A chi devono essere segnalati?

23 23 Come segnalare ADVERSE EVENT Devono essere inseriti in CRF dallo sperimentatore

24 24 Come segnalare SERIOUS ADVERSE EVENT Lo sperimentatore segnala al promotore gli eventi avversi e le reazioni avverse serie anche attraverso la scheda unica di segnalazione: CIOMS, standard accettato per la notifica con procedura d urgenza di reazioni avverse serie. Contiene tutte le informazioni da inserire in Eudravigilance

25 25 Cosa segnalare Se l evento è stato considerato SERIO uno dei criteri di serietà deve essere inserito nella segnalazione: results in death is life threatening requires inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization results in persistent or significant disability/incapacity is a congenital anomaly/birth defect is an important medical event

26 26 Cosa segnalare Se l evento è stato considerato SERIO: elementi minimi della segnalazione Chi ha avuto l evento? PATIENT Quale evento è accaduto? EVENT Quali farmaci sperimentali erano coinvolti? DRUG Chi ha riportato l evento? REPORTER

27 27 Cosa segnalare Se l evento è stato considerato SERIO: devono essere fornite più informazioni possibili per permettere la valutazione del caso a terzi Onset date Narrative corposo Outcome/Resolution Outcome date Cumulative dose Concomitant medication Medical history DEVE ESSERE SEMPRE FORNITA LA VALUTAZIONE DELLO SPERIMENTATORE SUL RAPPORTO DI CAUSALITA

28 28 Cosa segnalare CAUSALITY ASSESSMENT NON CORRELATO IMPROBABILE POSSIBILE PROBABILE SICURO NON VALUTABILE L evento non è correlato all uso del farmaco. Un evento per il quale una spiegazione alternativa è più probabile: malattie e/o farmaci concomitanti; non segue una sequenza temporale ragionevole dalla somministrazione del farmaco; non ricompare o non peggiora quando la somministrazione del farmaco viene ripresa. Un evento che potrebbe essere dovuto all uso del farmaco, segue una sequenza temporale ragionevole dalla sua somministrazione. Una spiegazione alternativa non è convincente. Potrebbero aver contribuito le caratteristiche note dello stato del paziente. Un evento che potrebbe essere dovuto all uso del farmaco, segue una sequenza temporale ragionevole dalla sua somministrazione. Non può essere spiegato solo considerando le caratteristiche dello stato del paziente e scompare o diminuisce all arresto o alla riduzione della somministrazione del farmaco. Un evento che non potrebbe essere spiegato ragionevolmente in modo diverso. Vi è una chiara evidenza di una relazione causale tra il trattamento e l evento. Il ruolo di altri fattori può essere escluso. È confermato dalla scomparsa e ricomparsa in seguito all arresto ed alla ripresa della somministrazione del farmaco. Non ci sono informazioni sufficienti o complete per definire un nesso di causalità ADVERSE EVENT ADVERSE DRUG REACTION

29 29 Cosa segnalare EVENTI AVVERSI + EVENTI AVVERSI SERI ATTESI EVENTI AVVERSI SERI EVENTI AVVERSI SERI E INATTESI (SUSAR)

30 30 A chi segnalare EVENTI AVVERSI SPERIMENTATORE As soon as possible CRF EVENTI AVVERSI SERI PROMOTORE SPERIMENTATORE CRF

31 31 A chi segnalare SUSAR FATALI o che mettono in pericolo di vita PROMOTORE 7 giorni + 8 giorni FUP EVCTM* Tutte le altre SUSAR PROMOTORE 15 giorni EVCTM* * Eudravigilance Clinical Trial Module Tutti i SAE PROMOTORE 1 volta anno DSUR

32 32 A chi segnalare training.ema.europa.eu

33 33 Development Safety Update Report PROMOTORE 1 volta/anno Autorità Competente Comitati Etici Lo Sponsor fornisce ai Comitati Etici un elenco di tutti i sospetti di reazioni avverse serie ed inattese ed una relazione sulla sicurezza delle persone sottoposte al sperimentazione clinica D.Lvo 211/2003 CT 3 ICH E2F

34 34 Development Safety Update Report Obiettivo del DSUR Effettuare una valutazione del rischio dei soggetti inseriti in un trial clinico contemporaneamente al suo svolgimento Aggiornamento per i Comitati Etici e gli Enti Regolatori ad intervalli regolari sulla sicurezza dello studio

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36 36 CASO N 1 Paziente con diagnosi di Leucemia Acuta Promielocitica (APL) arruolato in uno studio clinico il 23/06/2010. Il 10/02/2011 è stato ospedalizzato con febbre (39.8 C) ed un infezione che era insorta il 28/01/2011 e che si è trasformata in sistemica richiedendo l ospedalizzazione. L evento si è risolto il 19/02/2011. La La somministrazione di ATO è stata sospesa al momento dell ospedalizzazione del paziente e ripresa dopo la risoluzione dell evento.

37 37 CASO N 1 Cosa fareste? 1. Compilo la CRF degli Eventi Avversi datata 28/01/ Compilo la CRF degli Eventi Avversi datata 10/02/ Compilo un SAE form datato 28/01/ Compilo un SAE form datato 10/02/ Compilo un SAE form e la CRF degli Eventi Avversi datati 28/01/ Compilo un SAE form datato 10/02/2011 e la CRF degli Eventi Avversi datati 128/01/ Compilo un SAE form datato 19/02/2011

38 38 CASO N 2 Un paziente viene arruolato in un trial con la presenza di una sintomatologia asmatica lieve. Durante il trattamento il paziente riferisce al medico un episodio asmatico che viene valutato dal medico stesso come lieve. Cosa fareste? L evento asma lo notificate come SAE? Durante il trattamento il paziente viene poi ospedalizzato per un episodio di asma. Cosa fareste? L evento asma lo notificate come SAE? L evento asma è da notificare come SAE L evento asma non è da notificare come SAE

39 39 CASO N 3 In un paziente arruolato in uno studio, il medico nota un episodio di rush severo che sembra essere un evento nuovo rispetto alle sue conoscenze su quel farmaco. Il paziente riferisce che è abbastanza doloroso e si è manifestato varie volte risultando essere di volta in volta più fastidioso. Il medico non ritiene necessario ospedalizzare il paziente e gli prescrive solo una terapia. Il medico non trova riscontro di ciò nell IB del farmaco. Cosa fate, segnalate o no l evento allo sponsor? Si segnala l evento allo sponsor attraverso un SAE form

40 40 CASO N 4 Una bambina di 9 anni è stata arruolata in uno studio e le è stato prelevato del sangue con un ago di spessore 21. La bambina urlando e muovendosi ha staccato l ago. Per inserirlo nuovamente le è stato causato un ematoma di 12 mm di diametro. Le è stato misurato Il battito che è rimasto normale, non è stata trovata nessuna evidenza di cianosi ed i movimenti alle estremità sono rimasti inalterati. Cosa fareste? Compilare la CRF degli AE e seguire l evento fino alla sua risoluzione avendo cura di aggiornare la CRF

41 41 CASO N 5 Dopo 5 giorni la bimba è stata portata in ospedale con febbre; il sito della lesione risultava caldo, rigonfio e rosso. Si è verificato un ascesso al sito dell ematoma e la bambina è stata ospedalizzata per incisione, drenaggio e somministrazione di una terapia antibiotica Cosa fareste? Compilare la CRF degli AE, compilare il SAE form, riportando l evento allo sponsor, seguite l evento fino alla risoluzione e poi inviate allo sponsor un SAE form di follow up ed aggiornate la CRF degli AE

42 42 Farmacovigilanza = Prevenzione Il principale scopo della segnalazione di un evento avverso è quello di imparare dall esperienza e condividere tale esperienza in modo che altri possano evitare che lo stesso evento indesiderato accada. (Leape LL et al., Reporting of adverse events, NEJM 2002, 347: )

43 43 In definitiva la farmacovigilanza negli studi clinici è un processo dinamico di continua valutazione del profilo di sicurezza di un farmaco durante lo sviluppo clinico, che si prefigge diversi importanti scopi, il primo ed il più importante dei quali è costituito dalla protezione dei soggetti che partecipano agli studi clinici.

44 44 Grazie per l attenzione Laura Di Donato SAFETY DESK GIMEMA FAX: TEL: E mail: safety desk@gimema.it