Le resistenze di HIV sono destinate a scomparire?

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1 Le resistenze di HIV sono destinate a scomparire? Andrea De Luca Istituto di Clinica delle Malattie Infettive Univ. Cattolica S. Cuore, Roma Malattie Infettive Universitarie, AOU, Siena SIMIT Modena

2 Background I trattamenti più potenti e ad elevata barriera genetica dovrebbero determinare una riduzione delle resistenze Sempre meno pazienti in trattamento presentano viremie rilevabili Se la fonte primaria delle resistenze (i pazienti in fallimento con resistenze) viene ad esaurirsi, le resistenze dovrebbero scemare

3 percent of patients Prevalence of HIV resistance at several classes: all ARV-treated individuals (ARCA db; n=4,887) Resistance NRTI Resistance NNRTI Resistance PI Resistance any class Multidrug resistance Non B subtypes n= Di Giambenedetto et al. Antivir Ther 2009

4 percent of patients 100 Prevalence of HIV resistance at several classes: in first line cart failures (ARCA db; n=717) Resistance NRTI Resistance NNRTI Resistance PI Resistance any class Multidrug resistance Non B subtypes n= Di Giambenedetto et al. Antivir Ther 2009

5 Surveillance of the Epidemiology of Emergent HIV drug Resistance in Europe (SEHERE) (n=20763) Di Giambenedetto S et al. EACS 2009

6 Resistance to Drug Classes per Calendar Year NRTI NNRTI PI_major n= Di Giambenedetto S et al. EACS 2009

7 % Prevalence of different non-b subtypes by calendar year _AG 14_BG 29_BF A1 C D G Other Di Giambenedetto S et al. EACS 2009

8 Di Giambenedetto S et al. EACS 2009

9 Prevalence of type 1 TAMs over calendar years Di Giambenedetto S et al. EACS 2009

10 Prevalence of other NRTI-RM over calendar years Di Giambenedetto S et al. EACS 2009

11 Prevalence of NNRTI-RM over calendar years Di Giambenedetto S et al. EACS 2009

12 Prevalence of selected major PI-RM over calendar years Di Giambenedetto S et al. EACS 2009

13 Di Giambenedetto S et al. CROI 2010

14 Prevalence of transmitted HIV-1 drug resistance in Italy (n=1690) Bracciale L J Antimicrob Chemother 2009

15 Prevalence of transmitted HIV-1 drug resistance in Italy: subtype B only Bracciale L J Antimicrob Chemother 2009

16 Decline in transmitted HIV-1 drug resistance in the UK All patients (n = 4454) NRTI Acutely infected (n = 316) NNRTI PI UK Collaborative Group on HIV Drug Resistance, AIDS 2007

17 Resistance can be transmitted from one individual to another Drug resistant virus is prevalent in primary infection and the transmission of resistant virus from individuals who have failed antiretroviral therapy is well documented Reviewed by Tang JW & Pillay D. J Clin Virol 2004; 30:1 10 Transmitted resistant virus persists for long periods of time Pao D, et al. JAIDS 2004; 37: Little S, et al. Antirvir Ther 2003; 8:S129 Brenner B et al. AIDS. 2004; 18: Resistant virus can be re-transmitted from one treatment-naive individual to another Taylor S et al. AIDS Res & Hum Retroviruses 2003; 19: DeMendoza et al. Clin Inf Dis 2005; 41; Transmission chains could generate an undetected epidemic of infection with drug resistant virus

18 How much does transmitted DR depend from emerging DR? Probabilità di trasmissione di DR: -efficienza intrinseca -carica virale -frequenza e modalità di esposizione EDR Probabilità di trasmissione di DR: >per mutazioni ad alta fitness >da pazienti off-therapy >in pazienti a diagnosi ignota >a pazienti non in terapia EDR TDR TDR TDR

19 Analisi filogenetica in pazienti naive (ARCA, prima sequenza, sottotipo B, n=442)

20 Assessment dei cluster tramite analisi filogenetica bayesiana Branch lengths expressed in nt substitutions per site

21 Analisi filogenetica in pazienti naive (ARCA, prima sequenza, sottotipo B, n=442) ML con 100 bootstrap runs: 44 cluster identificati (mediana 2 pazienti: range 2-7) 112/442 sequenze (25.3%) in cluster di naive 7/44 cluster (15.9%) contengono resistenze 13/41 (31.7%) sequenze con resistenze sono in cluster 99/401 (24.7%) sequenze senza resistenze sono in cluster

22 Cluster con sequenze discordanti riguardo le resistenze 7 cluster con resistenze: 3 concordanti (tutte le sequenze con resistenze) 4 discordanti (alcune sequenze con resistenze, altre senza)

23 Potenziali cause di discordanza rispetto alle resistenze nei cluster Trattamento e fallimento Paziente 1 nor EDR Paziente 2 TDR

24 Potenziali cause di discordanza rispetto alle resistenze nei cluster Paziente 1 nor -Resistenze non rilevabili (quasispecie minoritarie) Paziente 2 TDR -Resistenze non trasmesse (minore fitness virale, bottleneck)

25 Studi futuri per comprendere il fenomeno dei cluster discordanti Ampliamento del campione Dinamica temporale? Studio della direzionalità delle trasmissioni Necessità di studio di sequenze longitudinali

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27 De Luca A Curr Op HIV AIDS 2009, in press

28 Conclusions: is HIV drug resistance disappearing? Improved treatments and more active new agents are reducing EDR There are reports of reduced TDR Nonetheless, TDR is continuously fuelled by treatment naive individuals with at risk behaviors The entity of TDR derived from treated and from naive patients requires clarification

29 Conclusions: is HIV drug resistance disappearing? Interventions towards naive individuals: Earlier diagnosis Behavioral changes Treatment may significantly reduce TDR In the future there might be a further reduction of EDR and TDR, but DR disappearance probably a dream: EDR and TDR in low-middle income countries Durability of current regimens Will depend on wise and rationale usage/sequencing No big news at the horizon

30 Acknowledgements

31 Acknowledgements D Dunn, D Pillay, C Sabin UK-HIVDR and CHIC R Camacho, Lisbon M Ciccozzi, A Lo Presti, ISS, Roma, Italy P Sloot, Univ. of Amsterdam, the Netherlands ARCA: M Zazzi, C Balotta Euresist: ARCA, AREVIR (R Kaiser), Karolinska (A. Sonnerborg) Virolab: FP6 INFSO-IST (C Torti, D vd Vjver, AM Vandamme) Computing Real-World Phenomena with Dynamically Changing Complex Networks (DYNANETS): FP Collaborative HIV and Anti-HIV Drug Resistance Network (CHAIN): FP7 HEALTH-2007-B

32 Special acknowledgements Iuri Fanti, B.Eng.CS Mattia Prosperi, PhD