Aterosclerosi: storia naturale di un processo di un processo occlusivo- infiammatorio i precursore dello

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1 ATEROSCLEROSI CORONARICA: storia naturale e strategie terapeutiche in prevenzione primaria e secondaria Garbagnate Milanese 9 ottobre 2010 Aterosclerosi: storia naturale di un processo di un processo occlusivo- infiammatorio i precursore dello sviluppo dell instabilità di placca Dr Anna Maria Fiorenza Centro Aterosclerosi A.O.G. Salvini Garbagnate Milanese afiorenza@aogarbagnate.lombardia.it b

2 Patogenesi del processo aterosclerotico (ricostruzione storica) Quasi 200 anni fa Joseph Hodgson ( ) descrisse la presenza di cellule infiammatorie nelle lesioni aterosclerotiche. L idea di un coinvolgimento i del sistema immunitarioit i e quindi delle cellule l immunocompetenti nella patogenesi dell aterosclerosi era stata sostenuta da Virchow nel 1856 Nel 1908 William Osler ipotizzò un ruolo causale dell infiammazione e dell infezione nella patogenesi dell aterosclerosi ma fino agli anni 80 l ipotesi immunologico- infiammatoria venne ignorata: la ragione di tale ignoranza era rappresentata dalla difficoltà di identificare le cellule immunocompetenti, la svolta in questo campo si deve all avvento degli anticorpi monoclonali che hanno permesso di identificare le cellule immunitarie delle placche ed il loro ruolo La teoria lipidica dell aterogenesi ha prevalso per gran parte del 20 secolo in quanto la presenza di materiale lipidico nelle placche era palese ma la biologia cellulare dell aterosclerosi rimaneva un puzzle. Nel 1976 con un lavoro pubblicato sul NEJM, Russell Ross ha riaperto la discussione p, p sulla natura infiammatoria dell aterosclerosi con la teoria della risposta alla lesione che focalizza l attenzione sulla cellula endoteliale

3 L azione lesiva delle LDL-ox che si comportano di fatto come un antigene contro il quale si attiva una risposta autoimmune, altera funzionalmente e strutturalmente l endotelio vascolare che risponde con una esaltata produzione di segnali chemiotattici e di crescita cellulare per i monociti circolanti i linfociti T e B e le piastrine, incrementando la propria p permeabilità a lipidi e proteine plasmatiche e riducendo la propria attività antitrombotica. Ross e Glomset 1976, Libby 1991, Ross Hansson e Jonasson Arterioscl Thromb Vasc Biol 29, ,

4 I monociti sono i primi ad essere richiamati dall endotelio leso perchè sono le cellule deputate alla prima risposta contro l antigene essendo le cellule che presentano l antigene ai linfociti T che vengono così attivati e da qui una cascata di eventi che coinvolge sia l immunità i cellulare l sia l immunità umorale che porta allo sviluppo ed alla progressione della placca. I monociti-macrofagi e i linfociti T attivati cronicamente (qualora persista l insulto rappresentato dal fattore di rischio) determinano instabilità di placca e gli eventi. Ross e Glomset 1976, Libby 1991, Ross 1993, Hansson e Jonasson, y,, Arterioscl Thromb Vasc Biol 29, , 2009

5 1 Fattori di rischio 4 - stress ossidativo - infiammazione i 3 disfunzione i endoteliale 2 - danno cellule endoteliali EPC - 5 riparazione Aterosclerosi + Trombosi 6 Eventi CV EPC: cellule progenitrici endoteliali circolanti G. Baggio SIMI 2007

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7 Aterosclerosi: una malattia progressiva che inizia ia con la disfunzione ione endoteliale Rottura della placca Molecola Monocita C-LDL di adesione CRP Macrofago LDL-C ossidato Cellula schiumosa Cellule muscolari lisce Disfunzione endoteliale ossidazione infiammazione Instabilità della placca e trombosi CRP=Proteina C-reattiva; LDL-C=low density lipoproteins Cholesterol. Libby P. Circulation. 2001;104: ; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:

8 La disfunzione endoteliale rappresenta la prima tappa del processo aterosclerotico Endotelio normale Disfunzione endoteliale C-LDL Ipertensione Diabete Fumo Disfunzione Tono vascolare Modulazione Inibisce la Barriera alle Vasocostrizione Adesione Migrazione Deposizione p & dell adesione di migrazione/ lipoproteine e altre piastrine/ & crescita clearance dei piastrine e leucociti proliferazione delle SMC componenti del plasma leucociti delle SMC lipidi SMC=Smooth Smooth Muscle Cell (cellula muscolare liscia). Omoigui N, Dzau VJ. J Vasc Med Biol.1991;3: ; Ross R. N Engl J Med. 1999;340: ; Kathir K, Adams MR. Semin Vasc Med. 2003;3: ; Davignon J, Ganz P. Circulation. 2004;109(suppl III):III-27 III-32.

9 L endotelio vascolare è una superficie biologicamente attiva in grado di produrre sostanze ad attività vasodilatatrice e vasocostrittrice una normale funzione endoteliale garantisce la integrità del sistema vascolare Vasodilatazione i Vasocostrizione i Antinfiammazione Infiammazione Antiossidazione Pro-ossidante Inibizione crescita SMC Proliferazione SMC Anti-trombogenico Trombosi Kathir K, Adams MR. Semin Vasc Med. 2003;3: ; Omoigui N, Dzau VJ. J Vasc Med Biol.1991;3:

10 Disfunzione endoteliale = sbilanciamento nella funzionalità dell endotelio d li Kathir K, Adams MR. Semin Vasc Med. 2003;3: ; Omoigui N, Dzau VJ. J Vasc Med Biol.1991;3:

11 Endotelio attivato citochine ( IL-1, TNF-α, IFN-g) chemochine (es.mcp-1, IL-8) Fattori di crescita ( PDGF, FGF) Mediatori dell immunità /infiammazio ne attrae monociti e T linfociti che aderiscono alle cellule endoteliali induce la proliferazione cellulare e ha azione protrombotica Koenig W. Eur Heart J Suppl 1999;1(Suppl T);T19 26.

12 Condizioni i i associate a stress ossidativo e disfunzione i endoteliale Dislipidemia Ipertensione arteriosa IRC e nefropatie in genere Fumo di sigaretta Diabete mellito Malattie autoimmuni Scompenso cardiaco Età Iperomocisteinemia Malattie infiammatorie Menopausa (deplezione estrogenica) Sindrome Metabolica

13 Variazio one di CB BF (ACh) (%) La disfunzione endoteliale è associata all incremento di eventi cardiaci Variazione media di CBF in risposta all ACh * Ev venti Card diaci (%) % Variazione di eventi cardiaci Normale funzione Moderata Severa disfunzione Normale funzione Moderata Severa disfunzione endo disfunzione endo endo endo disfunzione endo endo 0% 14% *P<0,0001 vs funzione endoteliale normale e disfunzione endoteliale severa; P<0,05 vs funzione endoteliale normale e disfunzione endoteliale severa. CBF=flusso di sangue coronarico (Coronary Blood Flow); ACh=acetilcolina; endo=endoteliale; fun=funzione; disfun=disfunzione. Gli eventi cardiaci includono IMA, rivascolarizzazione percutanea, innesto di bypass aortocoronarico (CABG), e/o morte cardiaca. N=157 pazienti. Al Suwaidi J et al. Circulation. 2000;101:

14 L ossidazione gioca un ruolo centrale nella genesi dell aterosclerosi Rottura della placca Molecola Monocita C-LDL di adesione CRP Macrofago Cellula schiumosa C-LDL ossidato Cellule muscolari lisce Disfunzione endoteliale ossidazione infiammazione Instabilità della placca e trombo Libby P. Circulation. 2001;104: ; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:

15 In condizioni fisiologiche le cellule hanno attività antiossidanti enzimatiche (superossido dismutasi, catalasi, glutatione perossidasi) e non enzimatiche (vitamine C ed E) che antagonizzano lo stress ossidativo I FR cardiovascolare determinano stress ossidativo mediante produzione di ROS (specie (p reattive dell ossigeno). Ilprincipale p ROSèl anionesuperossido (O2-). In condizioni fisiologiche la produzione di NO eccede la produzione di anione superossido che viene rapidamente neutralizzato dagli enzimi antiossidanti. In caso di disfunzione endoteliale la produzione di O2- supera la produzione di NO producendo d perossinitriti it iti ciò innesca una cascata di produzione di ROS con conseguente ossidazione di carboidrati, lipidi e proteine tale processo riduce la biodisponibilità di NO (nitrossido) ciò spega sia i bassi livelli di NO nei pazienti con disordini metabolici (dislipidemia, sindrome metabolica, diabete), sia nei soggetti ipertesi Nelle condizioni di iperproduzione di ROS il bilancio tra sostanze antiossidanti ed ossidanti risulta a vantaggio di queste ultime Recenti lavori sperimentali documentano tale condizione nei soggetti portatori dei classici FR cardiovascolare e nei soggetti con SMet Hopps E, Noto D, Caimi G, Averna M, NMCD vol 20 jan 2010, 72-77

16 IPERCOLESTEROLEMIA LDL: condicio sine qua non L ipercolesterolemia LDL è la condizione indispensabile per l inizioi i e la progressione dell aterosclerosi

17 L ossidazione del C-LDL promuove lo sviluppo delle lesioni aterosclerotiche C-LDL Nativo Stress ossidativo C-LDL modificato (non-self) Effetti aterogenici Formazione della cellula schiumosa Mobilità dei monociti Adesione endoteliale Produzione di specie reattive di ossigeno Meagher EA, FitzGerald GA. Free Rad Biol Med. 2000;28: ; Chisolm GM, Steinberg D. Free Rad Biol Med. 2000;28: ; Heinecke JW. Am J Cardiol. 2003;91(suppl):12A-16A.

18 Patogenesi della Placca Ateromasica (aterosclerosi come risposta alla lesione) danno endoteliale (ox-ldl) immunogene attivano immunità cellulare e umorale la risposta protettiva (risposta alla lesione) comporta la produzione di molecule di adesione ICAM-VCAM, selectine Monociti e T linfociti aderiscono alla superficie i delle cellule l endoteliali MCSF migrano nello spazio subendoteliale MCP-1, IL 1, TNF, IL6, PCR i Macrofagi inglobano le LDL ossidate Scavenger receptors diventano cellule schiumose Tissue Factor,MMP si forma la stria lipidica e poi la placca Modificato da Steinberg, Nature Medicine, 2002 IFNg, PAI-1, piastrine

19 Vascular endothelium modification in atherosclerosis

20 Lipid core constitution Activated macrophages accumulate lipids

21 Plaque formation 1 Fatty streak

22 Plaque formation 2 Fibrous cap

23 Plaque formation 3 Lipid core

24 Patogenesi della Placca Ateromasica (placca instabile) IL-1 e TNF-a (linfociti T) inducono la sintesi di IL-6, PCR, MMP-9 MMP enzimi proteolitici prodotti dai Macrofagi distruggono il collagene prodotto da SMC IFNg prodotto dai linfociti T attiva i macrofagi inibisce la proliferaz di SMC la produz di collagene PLACCA INSTABILE Modificato da Steinberg, Nature Medicine, 2002

25 Placca instabile Thinning of the fibrous cap(mmp) Rupture of the fibrous cap: apoptosis SMC Haemorrhage from plaque microvessels

26 Plaque vulnerability

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28 Stabilizzazione della placca Placca instabile Placca stabile Capsula fibrosa Capsula fibrosa Meno cellule infiammatorie Cellule infiammatorie Core lipidico Core lipidico Toschi V et al. Circulation. 1997;95: ; Libby P. Circulation. 1995;91:

29 HDL: effetti antiaterogeni Monociti HDL inibiscono espressione di molecole adesione LDL Lume vasale Molecole d Adesione Citochine MCP-1 LDL LDL Ossidate Celulle schiumose Endotelio HDL inibiscono ossidazione o delle LDL Macrofagi HDL promuove efflusso di colesterolo Intima Cockerill GW et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:

30 L aterosclerosi comincia presto e può progredire in modo silente per molti anni Cellule Strie Lesioni Ateroma Placca Lesione/rottura schiumose lipidiche intermedie fibrosa complicata Disfunzione endoteliale Dalla prima decade Dalla terza decade Dalla quarta decade Crescita dovuta principalmente Muscolo liscio Trombosi, all accumulo accumulo di lipidi e collagene ematoma Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82 (suppl 10A):23S-27S.

31 Bogalusa Heart Study: le lesioni della placca ateromasica sono presenti in età precoce 80 Aorta Arterie coronariche 80 nza (%) Prevale nza (%) Prevale Età (anni) Età (anni) Le autopsie sono state t effettuate t su 204 persone tra i2 e i39 anni idi età morte per diverse cause; la maggior parte delle morti erano dovute a incidenti o omicidio. Berenson GS et al. N Engl J Med. 1998;338:

32 Prevalenza di malattia coronarica silente (placca) studiata con IVUS in donatori sani di cuore: anni prevalenza 35% anni prevalenza 60% > 50 anni prevalenza 85% Pertanto è comprensibile come la prima manifestazione di CVD sia nel 50% dei casi la morte improvvisa o un IMA Tuzcu, Circulation 2001, 103:

33 Diabetes and atherosclerosis

34 Tobacco and atherosclerosis

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36 Ruolo di Angiotensin II e recettori AT1 receptors nell aterosclerosi Il sistema renina-angiotensina (RAS) ha un ruolo chiave nella modulazione dell aterogenesi. L attività dell Angiotensina II è aumentata in tutti gli stadi dell aterosclerosi, interferisce con il metabolismo lipidico, incrementa la risposta vascolare di vasocostrizione e l instabilità di placca. L Angiotensina II interviene nel processo aterosclerotico principalmente mediante l attivazione dei recettori di tipo 1 (Ang II type 1 receptors AT 1 R). elevati livelli plasmatici di LDL aumentano l espressione dei recettori AT 1 R sulle cellule muscolari lisce nel modello animale e umano, tale effetto verosimilmente contribuisce ad accelerare la progressione delle lesioni vascolari. Il RAS ha un ruolo chiave nella rottura di placca e l Angiotensina II induce nelle cellule vascolari l espressione dei geni che codificano per COX-2 (flogosi) e influenza il turnover della matrice extracellulare regolando l attività delle MMPs PGE 2 -dipendenti. Alcuni sartani (olmesartan e telmisartan) si sono dimostrati altamente efficaci nell antagonizzare tale processo

37 La rottura di placca e la formazione del trombo

38 LDL ox stimola la produzione di TF da parte dei macrofagi e la produzione di PAI-1 che inibisce la fibrinolisi ciò determina uno stato di ipercoagulabilità intorno alla placca che porta alla formazione del trombo al momento della erosione e rottura della stessa

39 L aterosclerosi è una patologia infiammatoria! Rottura della placca Molecola Monocita C-LDL di adesione CRP Macrofago Cellula schiumosa C-LDL ossidato Cellule muscolari lisce Disfunzione endoteliale ossidazione infiammazione Instabilità della placca e trombosi Libby P. Circulation. 2001;104: ; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:

40 Lipoprotein Classes and Inflammation Chylomicrons, VLDL, and their catabolic remnants Small dense LDL HDL > 30 nm nm 9 15 nm Potentially proinflammatory Potentially ti anti- inflammatory Doi H et al. Circulation 2000;102: ; Colome C et al. Atherosclerosis 2000; 149: ; Cockerill GW et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:

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42 La CRP è un predittore della malattia cardiovascolare Risc chio relati ivo Ridker PM. Circulation. 2001;103: ; Libby P et al. Circulation. 2002;105:

43 Hs-PCR e suo ruolo nell aterosclerosi I dati dell Emerging Risk Factors Collaboration reports (ERFC) pubblicati su Lancet nel gennaio 2010 relativi alla metanalisi di 54 studi prospettici che hanno coinvolto soggetti in prevenzione primaria i (registrati ti eventi fatali e non) mostrano: una correlazione lineare tra livelli di PCR e fattori di rischio cardiovascolare nonchè con altri marcatori di infiammazione quali IL6 (mediatore biologico della sintesi epatica di PCR) e fibrinogeno Le concentrazioni di PCR correlano inoltre con gli eventi (CHD, Stroke ischemico, mortalità vascolare mortalità totale) Confermano il ruolo discrimine di PCR-hs nei soggetti a rischio cardiovascolare intermedio La metanalisi esclude un ruolo causale della PCR nel determinismo della malattia cardiovascolare: la PCR risulta essere un marker infatti il peso della PCR si attenua per aggiustamento con gli altri FR Boekholdt e Kastelein Lancet 9 gennaio , 95-96

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46 PROVE IT: i pazienti con livelli inferiori di C-LDL e CRP presentano minor rischio di eventi ricorrenti i 0.10 C-LDL >70 mg/dl, CRP >2 mg/l C-LDL 70 mg/dl, CRP <2 mg/l C-LDL <70 mg/dl, CRP >2 mg/l C-LDL <70 mg/dl, CRP <2 mg/l 0.04 C-LDL <70 mg/dl, CRP <1 mg/l Follow-up (anni) Adattato da Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352:20-28; Ridker PM et al. Presented at AHA Scientific Sessions; 2004.

47 Efficacia della contemporanea riduzione dei livelli di C-LDL e di hs- PCR sulla frequenza di eventi cardiovascolari: studio Jupiter Incide enza cumu ulativa 0,08 Placebo Rosuvastatina (LDL 70 mg/dl o hs-pcr 2 mg/l) Rosuvastatina ti (LDL <70 mg/dl e hs-pcr <2 mg/l) 0,06 0, , Numero di pazienti a rischio Anni RIDUZIONE RISCHIO CV Raggiungimento di uno solo dei due target - 36% Entrambi i parametri a target -65% Rosu Placebo Ridker PM et al. Lancet 2009;373:

48 Efficacia della contemporanea riduzione dei livelli di C-LDL e di hs- PCR sulla frequenza di eventi cardiovascolari: studio Jupiter Incide enza cumu ulativa 0,08 Placebo Rosuvastatina (LDL 70 mg/dl o hs-pcr 1 mg/l) Rosuvastatina (LDL <70 mg/dl e hs-pcr <1 mg/l) 0,06 0, , Numero di pazienti a rischio Anni RIDUZIONE RISCHIO CV Raggiungimento di uno solo dei due target - 41% Entrambi i parametri a targett -79% Rosu Placebo Ridker PM et al. Lancet 2009;373:

49 Studio Jupiter: Mortalità totale Mortalità da qualsiasi causa zienti mario ale di paz point prim Percentu con endp Rapporto di rischio 0,80 (IC 95% 0,67 0,97) p<0,05 RIDUZIONE DEL RISCHIO: 20% Placebo Rosuvastatina 20 mg 5 Anni Numero di pazienti a rischio RSV Placebo Ridker PM. Circulation 2003;108:

50 REVERSAL: quantificazione del volume dell ateroma attraverso ultrasuonografia intravascolare (IVUS) Nissen SE et al. JAMA. 2004;291:

51 REVERSAL: la riduzione della CRP è correlata alla riduzione i del volume dell ateroma del volum me dell at teroma (% %) Va ariazione Variazione i di CRP (mg/l) Nissen SE et al. N Engl J Med. 2005;352:29-38.

52 Reversal of Atherosclerosis With Aggressive Lipid Lowering (REVERSAL): disegno dello studio Popolazione di pazienti Uomini e donne di età anni con indicazioni di angiografia coronarica Atorvastatina 80 mg 1 ostruzione, con diametro (n=328) luminale 20% 657 pazienti C-LDL mg/dl dopo 2 settimane di run-in con 4-10 settimane di washout placebo Pravastatina 40 mg (n=329) 18 mesi Endpoint primario Variazione percentuale del volume dell ateroma (follow-up meno baseline) Nissen SE et al. JAMA. 2004;291:

53 Studio DALI: atorvastatina abbassa significativamente i livelli di CRP in pazienti con diabete mellito di tipo 2 in maniera dose-dipendente *P<0,001. P o basale Variazio one relativ va rispett o al livell me ediana (IQ QR) Placebo 6,6 DALI=Diabetes Atorvastatin Lipid Intervention Study. IQR=distanza interquartile van de Ree MA et al. Atherosclerosis. 2003;166: Atorvastatina 10 mg -14,6 Atorvastatina 80 mg -46,7 *

54 MIRACL: riduzione significativa di CRP con atorvastatina (mg/l) ,0 11,5 CRP ,9-34%* 1,9 0 Baseline 16 settimane Placebo Atorvastatina 80 mg *P<0,0001. Kinlay S et al. Circulation. 2003;108:

55 Studio ASAP Atorvastatin vs Simvastatin on Atheroslerosis Progression : disegno dello studio Popolazione di Pazienti 330 pazienti Uomini e donne tra i 30 e i 70 anni di età Ipercolesterolemia familiare (FH) C-LDL >174.0 mg/dl Atorva 40 mg (n=162) Atorvastatina 80 mg Simva 20 mg Simvastatina a (n=168) 40 mg 4 settimane 2 anni Endpoint primario Variazione del valore medio dell IMT carotidea dopo 24 mesi IMT=spessore dell intima intima-media. media Smilde TJ et al. Lancet. 2001;357:

56 ASAP: atorvastatina rispetto a simvastatina nella riduzione dell IMT carotidea a 1 anno e 2 anni ssore me edio (mm) Va ariazione dello spe Variazione dell IMT carotidea a 1 anno e a 2 anni di trattamento ,027 0,005-0,031 1 anno 2 anni * 0,036 *P=.00017; P<.001. Smilde TJ et al. Lancet. 2001;357: Atorvastatina (80 mg) Simvastatina (40 mg)

57 ASAP: PCR-hs confronto simva-atorva Basale 0 1 anno 2 anni ,0 (%) ,7 Va ariazione -30 P<0,001 P<0, ,1 44,9 Significativa correlazione tra decremento di CRP e riduzione Atorvastatina 80 mg Simvastatina 40 mg di IMT (r =0,13; P=0 0,03) 03) van Wissen S et al. Atherosclerosis. 2002;165:

58 Estensione dello studio ASAP: la terapia con atorvastatina a lungo termine risulta nel completo arresto della progressione dell aterosclerosi carotidea Variazione dell IMT carotidea (valori medi) 1.0 ASAP Estensione ASAP IMT (m mm) Anni van Wissen S et al. Am J Cardiol. 2005;95: Atorvastatina 80 mg Simvastatina 40 mg

59 Effetti vasculoprotettivi delle statine a livello endoteliale Trombogenicità Attivazione delle piastrine Coagulazione Stabilità della placca Collagene MMPs Progressione della placca Proliferazione C-LDL C-HDL Funzione endoteliale Bioattività del NO Endotelina Cellule progenitrici endoteliali Danno immunitario Macrofagi Infiammazione Immunomodulazione Effetto antiossidante Trigliceridi (TG) Recettore AT 1 NO=ossido nitrico; MMPs=metalloproteinasi di matrice. Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10: Radicali liberi

60 Cosa comporta la terapia con statine? Effetti endoteliali Riduzione di lipidi + Effetti antinfiammatori Effetti antiossidativi id i Riduzione della progressione della placca Stabilizzazione della placca Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33.