Melanoma II Università degli Studi di Napoli - Sede di Caserta A.A. 2007-2008
Tumore maligno dei melanociti il cui sviluppo può presentarsi in sede Cutanea Extracutanea
Epidemiologia Neoplasia rara, responsabile dell 1-2% casi di cancro Ciononostante l incidenza è aumentata in tutto il mondo del 300% in 40 anni e la sua frequenza raddoppia ogni 6-10 anni Tasso più elevato Australia, Nuova Zelanda Tasso più basso Giappone In Italia la media annuale di diagnosi è di 4-7 casi/100.000 con il Nord > Sud (8-9 vs 3-4) Razza Bianca > Afroamericana 7:1 F>M Età: raro < 20 aa, picco 35-50 aa, max insorgenza IV-VI decade
Fattori di rischio per lo sviluppo del melanoma Nevi congeniti >5% superficie corporea Precedente melanoma Storia familiare Sindrome del nevo displasico Nevi displasici 5 nevi >5 mm di diametro 50 nevi >2 mm di diametro Esposizione al sole durante l infanzia Razza caucasica Capelli rossi e biondi Occhi blu Latitudine equatoriale Xeroderma pigmentoso
Biologia molecolare del melanoma 10% ha un origine familiare con lesioni geniche del locus 9p21 (CDKN2A) CDKN2A codifica per 2 oncosoppressori : INK4A ed ARF INK4A inibisce la fosorilazione delle cicline cdk4/6, una sua perdita induce una iperfosorilazione di RB entrata non programmata nella fase S ARF inibisca la ubiquitinazione MDM2-dipendente alterazione di p53
Alterazioni geniche presenti nelle lesioni di pazienti con melanoma sporadico Gene p16**ink4 Ras PTEN p53 beta-catenin Fas Others PKC-alpha c-myb CDK4 NF-1 EWS-ATF Alterazione Mutazione/delezione/ silenziamento Mutazione Mutazione/delezione Mutazione Mutazione Mutatzione Mutazione Mutazione Mutazione Mutazione/delezione Translocazione Frequenza (%) 25-40 5-25 6 5 3 3 <1
Storia naturale Comuni Nevi acquisiti (nessuna atipia cellulare) Nevi displastici (architettura e citologia atipica) Melanoma in situ (proliferazione melanocitica tipo pagetoide) Crescita invasiva: RGP, VGP Metastasi a distanza per via linfatica ed ematica
Sviluppo del melanoma
Clinica SEGNI INIZIALI A B C D SEGNI TARDIVI Flogosi Abrasione Secrezione Sierosa Sanguinamento Ulcerazione SINTOMI INIZIALI Prurito Parestesie SINTOMI TARDIVI Dolore
Classificazione MELANOMA A DIFFUSIONE SUPERFICIALE (SSM): 70% dei melanomi, periodo di latenza di 1-5 anni, sedi tronco testa-collo uomo e arti inferiori donna. MELANOMA TIPO LENTIGO MALIGNA (LMM): origina in aree esposte al sole (testa collo) su lesioni preesistenti, età media 70 anni MELANOMA NODULARE (NM): 10-15%, più frequente a carico del tronco nei maschi, insorge rapidamente (1-24mesi), biologicamente aggressivo MELANOMA ACRALE LENTIGGINOSO (ALM): età media 59 anni, localizza nelle regioni palmari, plantari e subungueali ( asiatici, ispanici e razza nera). Aggressivo con evoluzione rapida (3-36 mesi) MELANOMA MUCOSO LENTIGGINOSO (MLM): mucose (bocca, esofago, ano, vagina, congiuntiva. Ha una proliferazione verticale ed il nodulo è nero-bluastro
Sedi di più frequente sviluppo Donne Bianche arti inferiori, cuoio capelluto, volto, collo. Uomini Bianchi tronco Afroamericani Asiatici pianta piede, palmo mani Bambini eccezionali; di solito sui grandi nevi pigmentati congeniti.
Diagnosi Esame obiettivo Microscopia in epiluminescenza Esame termografico Esame citologico Esame bioptico Agoaspirato
Stadiazione TAC total body con e senza mdc RMN Scintigrafia ossea Linfografia 18-FDG-PET
Diagnosi differenziale Nevo di Spitz, di Reed, di Clark Basalioma pigmentato Nevo blu Cheratosi seborroica senile Istiocitoma benigno
STADIAZIONE Clark Livello I Breslow Intraepidermico (m. in situ) e/o giunzionale puro Gruppo I Livello II Infiltra il derma papillare Gruppo II 0,76-1,50 mm Livello III Infiltra tutto il derma papillare fino al limite del derma reticolare Gruppo III 1,51-3 mm Infiltra il derma reticolare Gruppo IV Livello IV Livello V Infiltra il grasso sottocutaneo <0,76 mm > 3 mm
Decorso Lesione a crescita lenta Lesione esplosiva, rapidamente disseminante Lesione tendente a regressione Rapidità evolutiva: Nodulare > Acrolentigginoso > Superficiale > Lentigo
Metastasi Linfonodi Cute, Sottocute: satellitosi vasi intradermici localizzazioni cutanee entro i 2 cm dal tumore o metastasi in transit distanti dalla sede primitiva Polmoni Cervello Scheletro Intestino La presenza di metastasi linfonodali regionali e a distanza è correlata allo spessore del tumore primario (T<2mm:10/20%; T>4mm:40%)
Terapia Chirurgia Immunoterapia Chemioterapia Radioterapia
Chirurgia Escissione totale della lesione comprendente un margine adeguato di cute normale Current U.S. Recommendations for Excision of Primary Melanoma Stage Margin Melanoma in situ 0.5 cm T1 (<1 mm) 1 cm T2 (2-3 mm) or greater 2 cm Subungual Amputation just proximal to distal interphalangeal joint Come nelle lesioni più spesse, la demolizione in profondità deve raggiungere il piano fasciale sottostante Solo in caso di infiltrazione del tessuto sottocutaneo e del piano muscolare si provvederà alla loro escissione
Linfoadenectomia - uno studio condotto dal programma Melanoma dell OMS ha dimostrato che le curve di sopravvivenza di pazienti sottoposti a dissezione terapeutica e profilattica dei linfonodi drenanti la regione interessata da melanoma sono sostanzialmente sovrapponibili - uno studio condotto dalla Mayo Clinic ha confermato che non si ha differenza nella sopravvivenza dei pazienti con melanoma allo stadio I sia che si effettui una dissezione linfonodale immediata a scopo profilattico o ritardata a scopo terapeutico Ruolo del linfonodo sentinella
Chirurgia delle metastasi Scopo palliativo e sintomatico o in casi eccezionali per rimuovere un residuo minimo di malattia dopo terapia sistemica Risultano candidabili le lesioni : - sintomatiche dell apparato GI - superficiali della cute - del sottocutaneo - encefaliche uniche - dei linfonodi extraregionali
Chirurgia delle recidive e delle metastasi in transit Indicata nelle recidive locali ( noduli cutanei o sottocutanei ) In caso di recidive voluminose agli arti o di metastasi in transit multiple o di coinvolgimento di nervi e/o vasi si effettua una chirurgia demolitiva con amputazione o disarticolazione di interi segmenti Le metastasi in transit necessitano di un trattamento loco-regionale che si basi sulla somministrazione di citostatici associata ad altri agenti come l ipertermia, l ipossia ed i modificatori della risposta biologica
Terapia Adiuvante I risultati di 3 studi randomizzati (ECOG, SWOG, WHO) a ricevere INFα o INFγ ricombinante o sola osservazione in pazienti operati radicalmente di melanoma non hanno dimostrato alcun beneficio nel braccio di trattamento Allo stato la terapia adiuvante del melanoma NON rappresenta uno standard
Chemioterapia Trova indicazione nelle fasi avanzate di malattia Monochemioterapia - - - - Dacarbazina : presenta tassi di risposta tra il 10-22 %, le risposte sono di breve durata ed agisce meglio nei pazienti con melanoma della cute, del sottocutaneo e dei linfonodi. Nitrosouree (carmustina, lomustina, fotoemustina) : tassi di risposta minori della dacarbazina Cisplatino, vindesina, taxani : tassi di risposta tra 16-25% e 12-16% INFα : ha un attività confrontabile con quella della dacarbazina producendo risposte transitorie limitate ai tessuti molli
Immunoterapia INFα o INFγ : inibiscono la crescita delle cellule tumorali in vivo ed in vitro. Potenziano l espressione di antigeni tumorali e svolgono attività antiproliferativa. Stimolano, inoltre, l attività dei macrofagi, delle cellule T citotossiche e delle cellule natural killer IL-2 : esplica la sua azione antitumorale mediante attivazione delle cellule T e T helper, delle NK e dei macrofagi. Può essere somministrata da sola o in associazione con le cellule LAK o TIL dimostrando una maggiore attività
Vaccini Vaccinoterapia con cellule tumorali : si basa sull inoculo intradermico di cellule di melanoma allogeniche associato o meno all inoculo di adiuvanti di vario tipo Vaccinoterapia con antigeni tumorali : esistono 3 famiglie di antigeni del melanoma - Proteine di differenziazione della linea melanocitaria : Melan-A/MART-1, tirosinasi, gp100 o Pmel 17, gp75 o TRP-1 - Antigeni ristretti alle cellule tumorali : famiglia MAGE, BAGE, GAGE - Antigeni individuali propri specifici di quel tumore
Radioterapia Trattamento palliativo di lesioni della cute, dei tessuti sottocutanei o dei linfonodi a distanza con irradiazioni ad alte dosi ed a basso potere di penetrazione Trattamento sintomatico delle lesioni scheletriche Trattamento sintomatico delle lesioni encefaliche