SESSIONE PARALLELA: DIAGNOSTICA INTEGRATA DELLE EPATITI Algoritmi diagnostici ed interpretativi nella sierologia delle epatiti Diagnostica di laboratorio delle Epatiti Paola Pauri Direttore U.O. Patologia Clinica Ospedale di Jesi AV2 ASUR MARCHE Delegato regionale AMCLI
Il termine ALGORITMO in informatica e matematica indica un procedimento che risolve un determinato problema utilizzando un numero finito di passi, eseguiti secondo un ordine prestabilito, che permettono di trovare il risultato sulla base dei dati in ingresso prova ALGORITMO NUOVO RUOLO DELLA MEDICINA DI LABORATORIO Chiedete Appropriatezza il Test riflessi minimo Flow chart decisionali Vi sarà dato il massimo
CONCETTO DI ALGORITMO contrasta fortemente con sodgubo ubgd Esamificio Referto numerico Referto non commentato/non interpretato Esecuzione acritica Mancanza di relazione con il clinico
Esiste il rischio concreto, in un mondo di risorse finite, di dare ad alcuni il superfluo, privando altri del necessario IN LABORATORIO La ricerca dell appropriatezza deve essere valorizzata come risorsa di qualità professionale Questo comporta un ruolo attivo per il professionista di laboratorio, integrato con il Clinico richiedente
IL LABORATORIO E L EBM Sempre più spesso la Medicina di Laboratorio si trova di fronte alla necessità di applicare i principi della Evidence Based Medicine (EBM) come l esplicito e prudente impiego delle migliori prove di efficacia nel Prendere decisioni circa la diagnosi e il trattamento di un singolo paziente L EBM INFATTI PRIVILEGIA L UTILITA DEL TEST PER IL SINGOLO PAZIENTE
I medici richiedono continuamente test a scopo di screening Del resto i pazienti continuamente leggono sulle riviste quanto sono utili i test di screening Ma... I test sono raramente accurati al 100% I risultati falsi positivi e falsi negativi hanno il loro peso sia nelle conseguenze a livello individuale che a livello sociale! Spesso chi richiede non conosce le caratteristiche del test, l utilità per il singolo paziente e non si aspetta gli effetti secondari dei falsi positivi..
NESSUN TEST E PERFETTO. TEST NEGATIVO=VN TEST POSITIVO=VP FP FN The evidence base of clinical diagnosis, Knottnerus 2002, p. 99 modificato
IL PROCESSO DIAGNOSTICO Anamnesi, esame fisico del paziente, prevalenza determinano ESPERIENZA Le probabilità pre-test Le caratteristiche dei test diagnostici (Sensibilità, specificità, rapporti di verosimiglianza) determinano EVIDENZA Le probabilità post-test
LA TRADIZIONE PRIVILEGIA QUALITA ANONIME DI UN TEST DIAGNOSTICO Caratterizza un test l ACCURATEZZA DIAGNOSTICA, espressa da sensibilità e da specificità dei test, che sono CARATTERISTICHE DI POPOLAZIONE ed indicano la capacità di discriminare i malati e i sani. PER VALUTARE L EFFICACIA INVECE La letteratura internazionale EBM è concorde nel considerare molto più utili i Rapporti di Verosimiglianza (Likelihood Ratio) (RV), in quanto permettono di ottenere informazioni più rilevanti circa le decisioni cliniche che riguardano pazienti individuali SECONDO L EBM INFATTI La caratteristica principale di un test è infatti l UTILITÀ DIAGNOSTICA, espressa dalla probabilità che un risultato corrisponda realmente alla presenza o all assenza della malattia nel paziente che interessa, tenendo in considerazione le PROBABILITA PRE-TEST
CALCOLO DI RV Il RAPPORTO DI VEROSIMIGLIANZA (RV), essendo un rapporto fra Sensibilità e Specificità, non varia in popolazioni diverse e non risente della prevalenza della malattia RV+ = %VP/%FP = SENS/(100-SPEC) LR- = %FN/%VN = (100-SENS)/SPEC Con quale probabilità un risultato positivo o negativo indica che il paziente è malato o sano? UTILIZZANDO IL NOMOGRAMMA DI FAGAN www.health.usyd.edu.au/resources/ebm/bayestxt.htm
TO SCREEN OR NOT TO SCREEN Soggetti sani asintomatici Gruppi a rischio Operatori sanitari Pazienti da sottoporre ad intervento chirurgico Gravide
NOT TO SCREEN Falsi positivi (per bassa probabilità pre-test) Aumento di costi per test di conferma Ansia indotta Possibili inutili terapie Periodo finestra Diagnosi errata Inutile spreco di risorse economiche
HBV e HCV Lo screening per HBV e HCV non è considerato appropriato nella popolazione generale Al contrario di quanto è stato dimostrato per gli screening oncologici: sangue occulto (cancro del colon), Pap-test (cancro dell utero), mammografia (cancro della ( mammella
UN ESEMPIO PER HCV In una popolazione a bassa prevalenza di infezione (donatori di sangue, popolazione generale, operatori sanitari all assunzione, ecc) (2%) anche una specificità del 99% non comporta una probabilità post-test adeguata. In soggetti immunocompetenti i falsi positivi possono essere fino al 35% (range: 15%--60%) (CDC, 2003) Sensibilità = 99% Specificità = 99% LR (+) = 99 LR (-) = 1 HCV Morbidity and Mortality weekly report MMWR 2003: 52 (RR3) Al momento ci sono dati insufficienti per sottoporre al test di screening tutti gli individui - Linee Guida AASLD Ghany MG, et al. Hepatology. 2009
SCREENING INFETTIVOLOGICO PRECHIRURGICO E utile lo screening infettivologico per la ricerca di agenti virali trasmissibili (HIV, HCV, HBV) all ingresso in ospedale o prima di un intervento chirurgico? Più che per il beneficio del paziente più spesso i test di screening infettivologici vengono richiesti per il supposto beneficio degli operatori, nella convinzione che la conoscenza in anticipo della capacità infettante del paziente possa modificare il comportamento ( difensiva dell operatore ( medicina
www.pnlg.it L esecuzione di uno screening infettivologico di routine per le infezioni virali trasmissibili (HBV, HCV, HIV) come test di ingresso non ha alcuna indicazione E necessario applicare a tutti i pazienti le precauzioni universali per la protezione dal ( 28/9/90 (D.M. contagio professionale AGENAS 2005
LA NOSTRA ESPERIENZA Obiettivo di budget 2007: eliminare lo screening al ricovero e pre-chirurgico (UO ( Clinica Patologia NESSUN RISULTATO Obiettivo di budget 2008: eliminare lo screening al ricovero e pre-chirurgico (UO Patologia Clinica, Direzione Medica, ( Rianimazione Anestesia e OBIETTIVO RAGGIUNTO RISULTATI OTTENUTI: nei primi 9 mesi del 2009 circa 5.000 pazienti (= 11.000 test) in meno rispetto al 2008, con un risparmio di più di 20.000 euro
RAGGIUNGIMENTO DELL OBIETTIVO Serie di incontri nel corso del 2008, soprattutto con i Chirurghi e con gli Anestesisti per la richiesta di accertamenti nell ambito della preospedalizzazione chirurgica, alla luce delle Linee Guida Nice 2003 e delle Linee Guida nazionali di riferimento 2005 Stesura di un protocollo per la Gestione tempestiva della esposizione occupazionale a liquidi e materiali biologici infetti o fortemente sospetti con screening del paziente fonte, eventuale inizio di terapia, controlli ematochimici per l operatore accidentato a seconda del tipo di esposizione
SOGGETTI A RISCHIO PER HBV Operatori sanitari Tossicodipendenti attivi o pregressi Anamnesi per malattie sessualmente trasmesse Omosessuali maschi attivi Soggetti con partners sessuali multipli Partner sessuali e conviventi familiari di portatori Bambini adottati Gravide Immigrati da Africa, Medio ed Estremo Oriente, Est Europa Soggetti sottoposti a tatuaggi e piercing Pazienti in dialisi Soggetti con importante storia familiare di malattia epatica o epatocarcinoma Soggetti istituzionalizzati Trasfusi prima del 1973 Mediante l uso di modelli di Markov è stata dimostrata l utilità in termini costo/benefico dell identificazione e del trattamento dei soggetti appartenenti a categorie a rischio rispetto al trattamento delle sole complicanze correlate alla cirrosi scompensata e all epatocarcinoma Ruggeri et al. The cost-effectiveness of alternative strategies against HBV in Italy; Health Policy 2011 vol 111: 72-80
QUALI MARKERS UTILIZZARE PER LO SCREENING 1 LIVELLO HBsAg, Anti-HBs, Anti-HBc National Guideline Clearinghouse. 2002 National Guideline on the management of the viral Hepatides A, B and C
SANITARI HBV IN OPERATORI Nei nuovi assunti nati dopo il 1991 è sufficiente la ricerca degli anticorpi anti HBs; solo se negativa si procederà alla ricerca di HBsAg e di anticorpi anti HBc, nell intento di escudere un soggetto portatore cronico Il follow-up dei vaccinati anziani, per i quali è stato dimostrato in una o più occasioni un valore di anti HBs >10 mui/ml, non è utile
GRAVIDE HBsAg NELLE Le gravide devono avere un test HBsAg effettuato fra la 33 e la 37 settimana (DM 10/9/98) Se un risultato non è disponibile prima del parto HBsAg deve essere eseguito in urgenza entro le 24 ore dalla nascita, per procedere alla somministrazione di HBIg in caso di positività materna Il bambino verrà comunque vaccinato
SOGGETTI A RISCHIO PER HCV La ricerca di anticorpi è appropriata se esistono le seguenti condizioni che comportano una probabilità pre-test maggiore del 10%: Dialisi a lungo termine Uso di droghe endovena Somministrazione di fattori della coagulazione prodotti prima del 1987 Bambini di madri HCV positive (dopo il 12-18 mese di vita) Trasfusioni prima del luglio 1992 Conviventi con soggetti anti HCV positivi Detenuti Omosessuali Attività sessuale promiscua con storia di IST LO SCREENING PER INFEZIONE DA HCV NEGLI ADULTI IN ITALIA - Consensus Conference 2005 - documento 11 www.pnlg.it/lg/013/ CDC 2003 e 2008 (www.cdc.gov)
In Italia diversi studi, già a partire dagli anni 90, hanno dimostrato in Italia un effetto coorte nella popolazione generale non appartenente a categorie di rischio LO SCREENING PER INFEZIONE DA HCV NEGLI ADULTI IN ITALIA - Consensus Conference 2005 - documento 11 www.pnlg.it/lg/013/
PROPOSTA CDC 2012 La proposta nasce dalla limitata efficacia del testing basato sui fattori di rischio, dall aumento della morbilità e mortalità associata ad HCV, dai progressi nella cura e nel trattamento Il beneficio del test è di identificare un soggetto infetto più precocemente nel decorso della malattia facilitando quindi un accesso precoce al trattamento che può salvare anni di vita HCV Morbidity and Mortality week report MMWR 2012 61(RR04); 1-18 http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr6104a1.htm Studi di modelling hanno previsto in USA un incremento della morbidità e mortalità nei prossimi 40-50 anni, con un picco di prevalenza di cirrosi da HCV fra la metà del 2020 e del 2030 Dal 2011 sono disponibili nuovi antivirali che agiscono direttamente sul virus (DAAs) essendo inibitori delle proteasi (telaprevir e boceprevir) Rein et al Dig Liv Dis 2011; 43:66-72 - Rein et al Ann Int Med 2011; 155: 263-70 Jacobson et alt New Engl J Med 2011; 64:2405-16 Poordad et al New Engl J Med 2011; 364: 1195-206 Asselah and Marcellin Liver Int 2012 (suppl1): S88-102
Utilizzando la metodologia GRADE nell agosto 2012 i CDC definiscono come ulteriore popolazione target per il test anti HCV la coorte dei nati negli anni 1945-1965 Questa coorte corrisponde al 27% della popolazione, ai ¾ delle infezioni da HCV in USA ed al 73% della mortalità associata ad HCV (dati 2007: mediana 57 anni) Il soggetto anti HCV positivo va sottoposto ad un test NAT per HCV RNA
COSA COMPORTA LA NUOVA STRATEGIA Il test è costo-efficace, anche se prevede una spesa di 3 milioni di dollari e 45.600.000 test in più nei primi 3 anni Con questa strategia, rispetto alla precedente, verrebbero identificati più di 800.000 soggetti positivi per anticorpi, più di 400.000 pazienti verrebbero trattati, più di 250.000 pazienti risponderebbero alla terapia (SVR), 47.000 pazienti non svilupperebbero HCC, più di 15.000 trapianti di fegato sarebbero evitati Si spenderebbero 6 milioni di dollari per la terapia, rispetto a 1,5 milioni con la strategia di testing basata solo sul rischio
STANDARDIZZAZIONE DELL APPROCCIO DIAGNOSTICO PER HCV ( RR3 ) CDC MMWR 2003: 52 Esistono differenze significative fra i laboratori: alcuni riportano la positività del test di screening Vengono consigliati per la conferma dello screening test di significato ( RNA completamente differente (RIBA, HCV E necessario assicurare counselling pre-test e post-test (rischio di trasmissione, alcool, obesità, ecc) E necessario assicurare intervento medico appropriato in soggetti anti HCV positivi Il CDC ha quindi introdotto fin dal 2003 l uso del rapporto signal/cutoff (S/CO) per i risultati ottenuti dal test di screening allo scopo di ridurre al minimo i campioni che necessitano di test di conferma addizionali e per fornire un risultato che ha un alta probabilità di riflettere la vera situazione sierologica del soggetto
IL SIGNIFICATO DI S/CO Per ogni metodica commerciale sono stati individuati specifici valori di S/CO in grado di predire la positività del test di conferma in più del 95% dei casi (considerando però anche la prevalenza nella popolazione, l età e le caratteristiche cliniche del paziente) ( RR3 ) CDC MMWR 2003: 52
ALGORITMO DIAGNOSTICO CON S/CO gfdgsd REFERTO COMMENTATO S/CO >1 <2 esiste una probabilità inferiore al 2% che il risultato del test di conferma sia positivo. Non c'è quindi indicazione ad effettuarlo in presenza di funzionalità epatica nella norma. Può essere indicato solo in soggetti immunodepressi S/CO >2 <5 in soggetti di età inferiore a 59 anni la bassa positività al test di screening deve essere confermata mediante test RIBA ed eventualmente approfondita mediante HCV RNA o antigene HCV, in previsione di una terapia S/CO >2 <5 in soggetti di età superiore a 60 anni la bassa positività al test di screening, in presenza di funzionalità epatica nella norma, potrebbe indicare una infezione pregressa e ormai definitivamente risolta S/CO >5 esiste una probabilità maggiore del 98% che il risultato del test di conferma sia positivo. Nel caso di primo riscontro, per valutare lo stato di attività dell'infezione ed in previsione di una terapia, si consiglia l'esecuzione di HCV RNA o di antigene HCV
CORRELAZIONE FRA HCV ANTIGENE E HCV RNA
A COSA PUO SERVIRE AGGIUNGERE ALL ALGORITMO HCV Ag Valutazione rapida reflex di infezione attiva/inattiva in soggetti anti HCV positivi Diagnosi precoce di infezione acuta in soggetti anti HCV negativi (soggetti ad alto rischio ed infezioni occupazionali) Follow-up infezioni croniche, in tempi diversi ed in modo complementare ad HCV RNA rilevato con PCR (?)
HCV ALGORITMO POTENZIALE CON HCV ANTIGENE
FINDING CASE Epatite acuta (ALT > 5-10 volte la norma) con o senza sintomi clinici Soggetti con sintomi/segni di epatite cronica Riscontro di ALT elevate (>1.5 volte) in 2 determinazioni successive a distanza di 15 giorni Presenza di crioglobulinemia e malattia linfoproliferativa cronica
IL RUOLO DEL LABORATORIO NEL SOSPETTO DI EPATITE ACUTA O CRONICA 1. Definire i test più appropriati per la diagnosi delle epatiti virali acute e croniche, in accordo con Specialisti ospedalieri e MMG 2. Fornire ogni possibile informazione sul significato dei test nella gestione del paziente (valori predittivi, tempi di positivizzazione o negativizzaizone, ecc) 3. Accordarsi per evitare test multipli in prima richiesta ed eventuali richiami non necessari del paziente per ulteriori controlli (= CONSERVARE IL CAMPIONE) FARSI CARICO DEL TEST POSITIVO e/o DEL PROBLEMA CLINICO
I COMPORTAMENTI ATTUALI Purtroppo, nel caso di rilievo occasionale di ipertransaminesemia spesso la richiesta è markers epatite A, B, C IN ASSENZA DI DATI CLINICI/ANAMNESTICI QUESTA RICHIESTA NON E APPROPRIATA Al contrario dovrebbe essere stato definito, in accordo con i Clinici, un algoritmo che prevede informazioni su sintomi e anamnesi di esposizione
SINTOMI ASSOCIATI ALL IPERTRANSAMINASEMIA Anoressia Astenia Ittero Dolori addominali Sindromi sistemiche LA PROBABILITA PRE-TEST E MOLTO ALTA
SINTOMI ASSOCIATI ALL IPERTRANSAMINASEMIA Sindromi simil-influenzali Astenia, malessere generale, febbricola Nausea sporadica e inappetenza Dispepsia Dolori addominali vaghi e sporadici LA PROBABILITA PRE-TEST E MOLTO BASSA In questo caso il sospetto di HBV, HCV esiste solo in presenza di particolari situazioni di rischio (partner o familiari positivi, esposizione professionale, ecc). Altrimenti si deve andare in diagnosi differenziale con EBV, CMV, ecc
ANAMNESI SOSPETTA PER EPATITE A = CALCOLO DELLE PROBABILITA PRE-TEST Consumo di frutti di mare crudi Contatti in famiglia/ambiente scolastico con paziente affetto da epatite A Viaggi in aree endemiche di soggetti non vaccinati (o noti come negativi) Circostanze di difficile igiene (asili nido, ( ecc RSA,
ANAMNESI SOSPETTA PER EPATITE A Effettuare solo IgM HAV Tabella del poster Costo per richieste improprie A tariffa 7.678 Costo secondo algoritmo Risparmio ottenibile 3.839 7.678-3.839= 3.839 Unico caso in cui è appropriato testare sia IgG che IgM Familiari o contatti di soggetti sintomatici in corso di epidemie di luogo per valutare l utilità di una vaccinazione nei soggetti sieronegativi
ANAMNESI PER POSSIBILE ESPOSIZIONE PARENTERALE Partner positivo Esposizione occupazionale Uso di droghe iniettabili Rapporti sessuali omo ed etero non protetti Dialisi renale Piercing, tatuaggi, rasatura, cure odontoiatriche HBV HCV E molto raro riscontrare un epatite C in fase acuta (ma il protocollo per gli operatori sanitari prevede uno stretto follow-up per HCV RNA
ALGORITMO EPATITE ACUTA HBV e HCV HCV RNA compare generalmente entro 2 settimane dall esposizione Gli anticorpi non prima di 8-12 settimane La scomparsa di HCV RNA entro 4 settimane dalla comparsa dei sintomi è un fattore prognostico favorevole di clearance spontanea. Dovrebbero essere trattati i soggetti HCV RNA positivi a 12 settimane
APPROPRIATEZZA ED ALGORITMO PER SOSPETTA EPATITE ACUTA HAV (IgM) HBsAg ( IgM HBcAb (prima IgG poi Anti HCV (se neg HCV RNA) HDV
EPATITE VIRALE CRONICA Il sospetto di epatite virale cronica è in relazione a Persistenza di valori di ALT superiori al limite riferimento (1-3 volte il limite superiore) Positività per HBsAg per più di 6 mesi Positività per anti HCV e HCV RNA
IL RUOLO DEL LABORATORIO NELLA EPATITE CRONICA VALUTAZIONE DI : 1. Stato dell infezione e counselling 2. Severità della malattia epatica 3. Marcatori non invasivi di fibrosi 4. Follow-up virologico dei soggetti in terapia 5. Monitoraggio degli effetti collaterali della terapia 6. Follow-up di possibile infezione occulta in soggetti in terapia immunosoppressiva
ALGORITMO STATO DELL INFEZIONE NEL PORTATORE CRONICO HBV La valutazione quantitativa di HBV DNA mediante PCR real-time è essenziale per la decisone di trattare e per il successivo monitoraggio (A1). I valori di HBV DNA devono essere espressi in IU/ml (standard internazionale OMS - 2001) HBsAg Risultato Pos Ripetizione del test + Anti core Risultato Pos Anti E Neg Neg stop stop Anti core M Neg Risultato Antigene E Neg Risultato Risultato Pos Pos Anti core M Pos Portatore cronico in fase di attività oppure infezione recente da variante EAg minus Neg Risultato Pos Portatore cronico in fase di attività opp infezione recente stop
LE IgM ANTI HBc COME INDICATORE DELL ATTIVITA DELL INFEZIONE ED ESACERBAZIONE ACUTA
OPERATORI SANITARI HBsAg POSITIVI La gestione degli OPERATORI SANITARI positivi per HBsAg è variabile nel MONDO: in molti paesi chirurghi, ginecologi, odontoiatri con HBV DNA >2000 IU/ml dovrebbero essere trattati con NA (entecavir o tenofovir) per ridurre i livelli prima di essere di nuovo addetti ad interventi a rischio di trasmissione (B1) 2012
COUNSELLING DEL PORTATORE CRONICO HBV Testare anche per anti HCV, anti HIV (A1), HAV IgG (e vaccinazione se negativo), Treponema Studio dei familiari di 1 grado e dei partner sessuali (A1) e vaccinazione se negativi Immediato invio alla specialista se transaminasi elevate e/o attiva replica virale (HBV DNA >2000 UI/ml), positività anche per HCV o HIV, segni ecografici di epatopatia 2012
FOLLOW-UP PORTATORE CRONICO INATTIVO HBV HBsAg positivo da almeno 6 mesi, HBeAg negativo, HBV DNA< 2000 UI/ml, assenza di coinfezioni HDV, HCV, HIV, transaminasi persistentemente normali, ecografia normale Monitoraggio per AST/ALT e HBV DNA ogni 3 mesi per almeno 12 mesi per confermare l inattività dell infezione (B1) Invio allo specialista entro 1 anno dal rilievo per elastografia (allo scopo di evitare la biopsia epatica o al contrario selezionare i soggetti a rischio di evoluzione) Successivamente follow-up per transaminasi ogni 3 mesi e HBV DNA ogni 12 mesi per almeno 3 anni 2012 Soggetti con transaminasi border-line, età maggiore di 40 anni, IgM anti HBc positive vanno sottoposti a biopsia epatica
SEVERITA MALATTIA EPATICA DEL PORTATORE CRONICO HBV-HCV AST/ALT, gammagt, fosfatasi alcalina, bilirubina, albumina, protidogramma elettroforetico, attività protrombinica, emocromo (A1) ATTENZIONE PER HCV : La valutazione della severità deve essere fatta indipendentemente dalle transaminasi, perché la malattia può progredire anche in caso di normalità 2012 2011
MARKERS NON INVASIVI DI FIBROSI NEL PORTATORE CRONICO HBV-HCV C è un crescente interesse nell uso di metodi non invasivi per determinare il grado di fibrosi, che ha un ruolo importante per la valutazione della prognosi del singolo paziente e per la indicazione terapeutica (il test di riferimento è rappresentato da una biopsia epatica adeguata (almeno 11 spazi portali) Del tutto recentemente sono state proposte metodologie diverse, che prevedono un punteggio ottenuto dalla combinazione di parametri ematochimici corretti sulla base della forza della loro associazione statistica con lo stadio istologico ELASTOGRAFIA
FOLLOW-UP IN TERAPIA DEL PORTATORE CRONICO HBV Durante il trattamento è necessario il monitoraggio della risposta virologica mediante HBV DNA ogni 3 mesi Test biochimici: emocromo e transaminasi 1 volta al mese durante e poi a 1, 3, 6 mesi dopo la sospensione; TSH e autoanticorpi non organo specifici ogni 3 mesi durante e fino a 3 mesi dopo la sospensione del trattamento, con modifica del regime terapeutico in caso di risposta parziale o comparsa di farmaco-resistenza Aggiornamento 2011 delle raccomandazioni 2007 del Workshop italiano Carosi, Rizzetto et al. Dig Liv Dis 2011; 43:259-265
RISPOSTA ALLA TERAPIA NEL PORTATORE CRONICO HBV BIOCHIMICA Normalizzazione delle transaminasi: controllo ogni 3-6 mesi durante la terapia e per 1 anno dopo per dimostrare una sostenuta risposta biochimica (B1). In alcuni casi può osservarsi una transitoria elevazione delle transaminasi prima della remissione biochimica a lungo termine VIROLOGICA 2012 IFN/PEG-IFN = HBV DNA < 2000 IU/ml a 6 mesi e alla fine della terapia (idem dopo la fine). Non risposta = diminuzione confermata < 1log 10 rispetto al valore basale dopo 3 mesi NA = HBV DNA non rilevabile con PCR real-time <10-15 IU/ml (ogni 3-6 mesi durante la terapia). Risposta parziale = riduzione > 1log 10 ma ancora rilevabile dopo 6 mesi. Fallimento = aumento confermato > 1log 10 rispetto al valore più basso dovuto a scarsa aderenza o insorgenza di resistenze (A1)
FOLLOW-UP IN TERAPIA DEL PORTATORE CRONICO HCV Il genotipo (non il sottotipo) deve essere indagato prima dell inizio della terapia, perché influenza la dose di ribavirina e la durata del trattamento (A1). Il metodo di riferimento è il sequenziamento diretto della regione 5B non strutturale La ricerca di HCV RNA quantitativa deve essere effettuata con un metodo sensibile (LLD almeno 10-20 IU/ml), possibilmente mediante PCR realtime (B1), oltre che ovviamente al tempo zero, a 4-12-24 settimane e 24 settimane dopo la fine (A2) Devono essere valutate la risposta virologica alla fine del trattamento e la SVR a 24 settimane (A1) 2011
MONITORAGGIO DELLA SICUREZZA E DEGLI EFFETTI COLLATERALI DELLA TERAPIA Attenzione a valori panico di parametri da testare ad ogni visita di controllo che richiedono riduzione o sospensione della terapia (C2) RIDUZIONE Neutrofili < 750/mm3 Piastrine < 50.000/mm3 Hb < 10 g/dl SOSPENSIONE Neutrofili < 500/mm3 Piastrine < 25.000/mm3 Hb < 8,5 g/dl Aumento transaminasi Sepsi severa
INFEZIONE OCCULTA HBV Pazienti ematologici, oncologici, reumatologici, gastroenterologici, per i quali sia previsto un trattamento immunosoppressivo, chemioterapico o con farmaci biologici In questi soggetti viene effettuato screening per infezione occulta con HBsAg e antihbc se HBsAg e anti HBc positivo si applica l algoritmo portatore (HBeAg, Anti HBe, HBV DNA, HDV) e si tratta con antivirali se HBsAg negativo e anti HBc positivo follow-up ogni mese per transaminasi e ogni 3 mesi HBV DNA (stesura dell algoritmo in corso, in collaborazione con la Medicina, Oncologia, Clinica Reumatologica) Si considerano ad alto rischio di riattivazione i trattamenti con monoclonali anti TNF (=influximab, adalimubab, etanercept) rituximab ciclosporina tacrolimus steroidi ad alto dosaggio (>7,5 mg/die) per un periodo prolungato ciclofosfamide, metotraxato, leflunomide, calciineurin ant azatiorpina, micofenolato, mofetil anti CD 20 ed altri monoclonali Si considerano a basso rischio di riattivazione i trattamenti con steroidi a basso <7,5 mg/die sulfasalazina idrossiclorochina
COSA ABBIAMO FATTO 1. Condivisione degli algoritmi con Specialisti ospedalieri e MMG richiedenti 2. Presa in carico del test positivo 3. Studio completo del portatore HBV 4. Introduzione di S/CO per HCV dal 2010 5. Approfondimenti e follow-up HCV positivo 6. Referto commentato 7. Protocollo epatite acuta e incidente biologico in urgenza 8. Brochure informative per i giovani (RISCHIO)
IL REFERTO COMMENTATO Paziente anziano anti HCV positivo con bassa positività e transaminasi normali: Si tratta di una bassa positività che potrebbe indicare infezione remota oppure falsa positività: non sono indicati ulteriori accertamenti Paziente esterno HBsAg positivo (confermato con ripetizione del test e anti HBc positivo): Dati i risultati ottenuti si segnala la possibilità di una infezione da HBV acuta o pregressa: è indicata la ricerca di altri marcatori di epatite B. Il campione viene conservato per ulteriori accertamenti richiesti
Unità Operativa Patologia Clinica Ospedale di Jesi Infezioni sessualmente trasmesse ( IST ) L infezione da HBV è oggi un infezione trasmessa prevalentemente per via sessuale
SCORAGGIARE IN OGNI MODO LA RICHIESTA DI : Marker HBV completi, HBV DNA e anticorpi anti HDV in assenza di positività per HBsAg Accertamenti completi per HBV, HCV, HAV nel sospetto di epatite acuta ma in assenza di indicazioni cliniche Ripetizione della ricerca degli anticorpi anti HCV per monitorare l evoluzione di un epatite cronica già diagnosticata Test RIBA per confermare gli anticorpi anti HCV Misurazioni seriali di HCV RNA quantitativo in soggetti che non sono in trattamento
I professionisti del Laboratorio devono costruire un proprio nuovo ruolo, teso a presidiare e diffondere l appropriatezza della richiesta, alla luce della EBM IN PRATICA FARE DI TUTTO PER CAMBIARE LA VISIONE CHE HANNO DEL LABORATORI I DECISORI Da centro di costo a RISORSA PER SUPPORTARE IL CLINICO A PRENDERE DECISIONI GIUSTE
L USO DI ALCUNI ALGORITMI DIAGNOSTICI E LA PRESA IN CARICO DEL RISULTATO PATOLOGICO E. Tili, G. Forconi, C. Martini, S. Secondini, C. Tarsi Paolini e P. Pauri U.O. Patologia Clinica ASUR Marche Area Vasta 2- Ospedale di Jesi (AN)